專利名稱：一種胸腺肽α1的制劑的制作方法
技術領域：
本實用新型涉及一種藥物的預灌充制劑，尤其是通過化學固相合成的免疫調節藥 物胸腺肽a 1的無菌注射液的預灌充制劑。
背景技術：
預灌充注射器是直接將注射器作為水針藥品的內包裝，通過機械化工序完成藥液 的灌裝程序。使用時簡單方便，同時注射器本身具有很好的密封性，藥品可以長期儲存。通 過直接給藥，有效避免粉針劑使用時產生的二次污染，用藥更安全，用量更精確；雙斜面針 頭無痛感注射，方便慢性患者長期使用，可以使患者注射時不適感最低；組織損傷小，易于 愈合，提高患者依從性；目前預灌充注射器包裝在國際醫藥市場上已普遍使用。 現有技術對一些基因工程重組的藥物、抗腫瘤藥物、抗生素藥物應用了預充式注 射器包裝，但對于通過化學固相合成的免疫調節藥物胸腺肽a 1的無菌無熱原注射液尚未 見有應用。 通過化學固相合成的免疫調節藥物胸腺肽a 1，臨床上主要用于治療乙肝。目前它 在國內外上市銷售的制劑均為西林瓶包裝的無菌凍干粉，價格十分昂貴。在臨床上使用方 法為將胸腺肽a 1的凍干粉先溶解后再進行皮下注射，因而容易造成二次污染，同時如果 注射器選擇不當，會造成較大的藥液殘留，較粗的針頭會給患者帶來較大的疼痛感。

實用新型內容本實用新型要解決的技術問題是為廣大患者和醫務工作者提供一種胸腺肽a 1 制劑，是通過化學固相合成的免疫調節藥物胸腺肽a 1的無菌注射液的預灌充注射劑，能 夠克服臨床上使用胸腺肽a 1的粉針劑的不足。 本實用新型所述的制劑，采用預灌充注射器作為免疫調節劑制劑的內包裝，所述 預灌充注射器由帶有刻度的外套、活塞、芯桿和注射針組成，其外套是玻璃加工而成的中空 圓柱體，圓柱體前端的錐頭上插接注射針，針頭整體用丁基膠塞密封，丁基膠塞外整體加塑 料針護帽，丁基膠塞嵌入塑料針護帽，使之一體化，以便塑料針護帽在拔下時順利拔下丁基 膠塞，塑料針護帽和丁基膠塞套接在錐頭及注射針外，中空圓柱體外套后端開口 ，外套內設 有一個活塞，活塞作為外套中藥液的封堵蓋，活塞后端與芯桿連接，外套內壁填充少量硅油 作為潤滑劑，在無菌環境下充入注射液后整體用鋁箔封裝，再在鋁箔上貼上藥品標簽。 具體的說，本實用新型提供的胸腺肽a 1制劑，是一種預灌充注射器，由帶有刻度 的外套、活塞、芯桿和注射針組成，外套(1)是中空圓柱體，其前端的錐頭上套裝有塑料針 護帽(5)，其后端開口 ；中空圓柱體外套(1)內設有一個活塞(2)作為外套1中注射液(6) 的封堵蓋，可在外套(1)內滑動；活塞(2)與芯桿(3)相連接；芯桿(3)有一部分插入到外 套(1)中；針頭(4)套接在外套(1)的前端，其在塑料針護帽(5)內，針頭(4)用丁基膠塞 (7)密封，丁基膠塞(7)嵌入塑料針護帽。所述制劑整體用鋁箔(8)封裝，在鋁箔上貼上藥 品標簽(9)。[0008] 其中所述注射液為胸腺肽a 1注射液。 所說的外套材質為中性硼硅玻璃，容量體積為1ml或2ml ; 所說的注射針的直徑為0. 2mm，雙斜面角度針尖，可以使患者注射時不適感最低； 組織損傷小，易于愈合。 購買市售無菌預灌充注射器，經入廠檢測合格后，可用于胸腺肽a 1無菌無熱原 溶液的灌裝。 胸腺肽a 1 (Thymosin Alpha-1)臨床使用的劑型為注射用凍干粉針劑，規格為 1.6mg/支。臨床適應癥為慢性乙型肝炎和作為免疫損害病者的疫苗增強劑。其用法為治 療慢乙肝的推薦量是每針1.6mg皮下注射每周二次，兩次相隔3-4天。連續給藥6個月(共 52針)，其間不應間斷。作為免疫損害病者的疫苗免疫應答增強劑每次1. 6mg，每周2次， 兩次相隔3-4天，連續4周(共8針)，第一針應在給疫苗后立即皮下注射。 實施治療肝炎的療程為6個月，輕度肝炎患者不住院治療時，會選擇家庭注射。若 使用注射用胸腺肽a l，需要用一次性無菌注射器抽取注射用水后，再注入凍干粉針瓶中進 行溶解，然后再抽取該溶液進行皮下注射。整個過程復雜繁瑣，藥物有與外界接觸受污染的 可能，且藥液的殘留量較大(瓶和注射器)，造成不必要的浪費。若不慎使用了不潔的注射 用水或注射器，患者受感染的可能性極大，后果比較嚴重。 而且，在臨床上使用過程中，鑒于本品需要進行溶解后皮下注射，而且價格十分昂 貴，在臨床使用過程中，選擇何種型號的注射器注射藥物，以減少藥物浪費，減輕患者疼痛 是護理人員必須考慮的問題。尤其疼痛是一種復雜的感覺.它包括軀體的感覺和與之相伴 的情感因素以及心理因素，在進行任何操作時都是我們不容忽視的問題，胡艾麗等人(不 同型 注射器用于日達仙皮下注射的探討.現代藥理.2005. 11(8) :605)對不同型號注射 器用于注射用胸腺肽a l皮下注射進行了探討，認為實踐證明l毫升注射器針頭小，對局部 組織的損傷剌激性小，患者疼痛減輕；2毫升注射器針頭相對較粗、長，對局部組織的損傷 剌激性較大，患者疼痛增加；5毫升注射器針頭最粗、長，對局部剌激損傷最大.患者疼痛也 最大。結合兩種結果可知在臨床應用注射器進行胸腺肽a 1皮下注射時，推薦首選1毫升 注射器，以達到減少浪費.減輕患者痛苦的目的。以此推理，臨床上貴重藥物進行皮下注射 時，我們應選擇注射器型號小的注射器進行注射。但此操作需要患者自身購置注射器或在 醫護人員的操作下進行，帶來極大的不便。 而本新型實用發明所獲得的預灌封注射器裝入藥液后能直接用于注射，無需溶解 抽取，杜絕了因誤用不良注射器具及不良注射用水溶解粉針而受感染的可能，減少了藥液 受污染的機會，提高了效率，使用起來也更加方便放心，同時因預灌封注射器的藥液殘留量 極小，使用劑量更精確，尤其是預灌封注射器的針頭比普通的注射器的針頭可以更細而且 三斜面針頭無痛感注射，方便慢性患者長期使用，進而提高患者依從性。 同時，胸腺肽a 1 —般在溶液狀態下不穩定，因此，我們使用了 pH5. 5 7. 5的磷 酸鹽緩沖溶液作為胸腺肽a 1的溶液，并經過過濾除菌和無熱原處理，形成了穩定的可供 皮下注射的胸腺肽a 1注射液。 所述的穩定的可供皮下注射的pH5. 5 7. 5為胸腺肽a 1注射液可以通過下面的 處方制得 胸腺肽a 1 1.6g[0019] 20%甘露醇注射液 250ml (相當于甘露醇50. 0g)磷酸二氫鈉(NaH2P04 2H20) 0. 796g 〔相當于無水磷酸二氫鈉
(NaH2P04)0. 612g〕 磷酸氫二鈉(Na2HP04 12H20) 1. 755g 〔相當于無水磷酸氫二鈉
(Na2HP04)0. 696g〕 注射用水加至 1000ml 制成 1000支 由于抗乙肝藥物胸腺肽a 1的使用的特殊性，決定預充式胸腺肽a 1注射液有良 好的市場前景和臨床使用價值，因此，發明穩定的可供皮下注射的預灌封腺肽a l注射液 制劑是必要的。

圖1為本實用新型的預灌封注射器的結構示意圖。
圖1中1為帶刻度的外套；2為活塞；3為芯桿；4為針頭；5為塑料針護帽；6為注
射藥液；7為丁基膠塞，8為鋁箔；9為藥品標簽。
具體實施方式通過以下實施例對本實用新型作進一步說明，但不作為限制。 實例1預灌封注射器 圖1中1為帶刻度的外套；2為活塞；3為芯桿；4為針頭；5為塑料針護帽；6為
注射藥液；7為丁基膠塞，8為鋁箔；9為藥品標簽。外套(1)是中空圓柱體，其前端的錐頭 上套裝有塑料針護帽(5)，其后端開口 ；中空圓柱體外套(1)內設有一個活塞(2)作為外套 1中注射液(6)的封堵蓋，可在外套(1)內滑動；活塞(2)與芯桿(3)相連接；芯桿(3)有
一部分插入到外套(1)中；針頭(4)套接在外套(1)的前端，其在塑料針護帽(5)內，針頭 (4)用丁基膠塞(7)密封，丁基膠塞(7)嵌入塑料針護帽。所述制劑整體用鋁箔(8)封裝， 在鋁箔上貼上藥品標簽(9)。 實例2結合附圖說明本實用新型的抗乙肝藥物胸腺肽a 1注射液的預灌封制劑的 結構。 本實用新型的抗乙肝藥物胸腺肽a 1注射液預灌封制劑由預灌封注射器和無菌
無熱原的胸腺肽a 1注射液組成，無菌無熱原的胸腺肽a 1注射液在百級條件下充入市售
的無菌無熱原的預灌封注射器的中空圓柱體的外套中。 其生產工藝如下 (1)胸腺肽a 1注射液處方 胸腺肽a 1 1. 6g 20%甘露醇注射液 250ml (相當于甘露醇50. Og)磷酸二氫鈉(NaH2P04 2H20) 0. 796g 〔相當于無水磷酸二氫鈉
(腿2P04)0. 612g〕 磷酸氫二鈉(Na2HP04 12H20) 1. 755g 〔相當于無水磷酸氫二鈉
(Na2HP04)0. 696g〕[0038] 注射用水加至 1000ml 制成 1000支 先用70%處方量的注射用水將按處方量稱取的磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉完全溶 解，精密稱取處方量胸腺肽a 1溶于上述溶液中，全量加入處方量的20%甘露醇溶液，繼續 加入注射用水至總體積，測pH在6. 5 7. 5范圍。 (2)過濾除菌、半成品檢驗 將上述溶液經0. 45 ii m、0. 22 ii m微孔濾器過濾，過濾完畢取濾液進行半成品的pH 值、細菌內毒素、含量檢測。濾液檢驗合格后備用。 (3)內包材處理 預灌針管處理將預灌針管傳入臭氧消毒室消毒2小時，用消毒過的剪刀剪開預
灌針管的防塵塑料袋一側，再將預灌針管盒取出傳入灌裝間備用。 預灌針膠塞處理將膠塞傳入臭氧消毒室消毒2小時，傳入灌裝間備用。
預灌針推桿處理將預灌針推桿直接傳入旋桿泡罩間備用。
(4)灌裝、加塞 濾液經半成品檢驗合格后開始灌裝至已處理好的預灌針管中，每支灌裝量為 1.02±0. 05ml(lml預灌針管的殘留量為0. 02ml)，加塞。 (5)燈檢、成品檢驗 將灌裝加塞的藥品傳入燈檢間，進行燈檢，剔除各種不合格品，合格品抽樣送驗。 (6)包裝、入庫 將燈檢合格的藥品傳入旋桿泡罩間進行貼標、加推桿及紙塑包裝，然后進行裝盒、 裝箱、入庫。 將制備好的預灌封胸腺肽a 1注射液與西林瓶包裝的注射用胸腺肽a 1 (粉針劑) 放置在2 8°C ，放置1年，分別在0月、1月、3月、6月、12月按照注射用胸腺肽a 1的國家 標準(YBH26822005)進行性狀、pH值、含量測定和有關物質的等項目的測定，結果顯示預灌 封胸腺肽a 1注射液與注射用胸腺肽a 1結果無顯著性差異，且結果均符合規定。說明預 灌封胸腺肽a 1注射液完全可以替代西林瓶包裝的注射用胸腺肽a 1作為治療乙肝等疾病 的藥物新制劑。
權利要求一種胸腺肽α1的制劑，所述制劑是一種預灌充注射器，由帶有刻度的外套、活塞、芯桿和注射針組成，其特征在于，外套(1)是中空圓柱體，其前端的錐頭上套裝有塑料針護帽(5)，其后端開口；中空圓柱體外套(1)內設有一個活塞(2)作為外套(1)中注射液(6)的封堵蓋，可在外套(1)內滑動；活塞(2)與芯桿(3)相連接；芯桿(3)有一部分插入到外套(1)中；針頭(4)套接在外套(1)的前端，其在塑料針護帽(5)內，針頭(4)用丁基膠塞(7)密封，丁基膠塞(7)嵌入塑料針護帽。
2. 根據權利要求l所述的制劑，其特征在于，所述制劑整體用鋁箔(8)封裝，在鋁箔上 貼上藥品標簽(9)。
專利摘要本實用新型涉及一種藥物的預灌充制劑，尤其是通過化學固相合成的免疫調節藥物胸腺肽α1的無菌注射液的預灌充制劑。所述的預灌充注射器由帶有刻度的外套、活塞、芯桿和注射針組成。本實用新型使用時簡單方便，同時注射器本身具有很好的密封性，藥品可以長期儲存。通過直接給藥，有效避免粉針劑使用時產生的二次污染，用藥更安全，用量更精確；雙斜面針頭無痛感注射，方便慢性患者長期使用，可以使患者注射時不適感最低；組織損傷小，易于愈合，提高患者依從性。
文檔編號A61K9/08GK201537287SQ200920173438
公開日2010年8月4日 申請日期2009年8月27日 優先權日2009年8月27日
發明者周宗貞, 崔學云, 楊平, 馬中剛 申請人:海南中和藥業有限公司