專利名稱：治療痤瘡及瘢痕的天然藥物復方的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種治療痤瘡及瘢痕的天然藥物復方，特別是含有丹參酮提取物和積 雪草總苷的天然藥物組合物。
背景技術：
痤瘡患者極易在患處留下瘢痕，瘢痕發生率為31.9%。中重度痤瘡患者常見的 瘢痕多為增生性瘢痕，增生性瘢痕表現為突出表面，外形不規則，高低不平，潮紅充血，質實 韌，有灼痛及瘙癢感。增生性瘢痕往往延續數月或幾年以后，才漸漸發生退行性變化。目前市場上的痤瘡治療藥物主要有維甲酸類、抗生素類、中成藥類等多種產品，其 共同的缺陷是，治療痤瘡時不能同時有效的減少或預防痤瘡后病理性瘢痕、色素沉著的產 生。痤瘡集中于面部發作，嚴重影響了人們的面部美觀。因此，開發既能治療痤瘡又能 對瘢痕或色素沉著等病理癥狀起防治作用的安全、有效的藥物成為必然需求。其它原因造成的皮膚瘢痕，如外傷，手術創傷、燒燙傷、疤痕疙瘩及硬皮病，也需要 有效和安全、低毒的藥物進行治療修復。

發明內容
本發明的目的是為治療痤瘡及瘢痕提供一種高效、安全、低毒的天然藥物。本發明研制了一種丹參酮提取物與積雪草總苷組方的復方，達到了上述發明目 的。發明技術方案如下一種治療痤瘡及瘢痕的藥物組合物，含有隱丹參酮和積雪草總苷，其中口服藥物中隱丹參酮和積雪草總苷用量比(重量份)是隱丹參酮積雪草總苷 =5 60 1 20。優選用量比(重量份)是隱丹參酮積雪草總苷=10 40 1 10。本發明所述的積雪草總苷(JixuecaoZonggan EXTRACTUM HERBA CENTELLAE)為 傘形科植物積雪草Centella asiatica(L. )Urb.的全草經加工制成的總苷，為市售品。按 積雪草總苷干燥品計算，含總苷以羥基積雪草苷(C48H78O2tl)和積雪草苷(C48H78O19)的總量為 55. 0%。參照國家藥品標準WS3-B-2596-97-2002的表述方式，所述口服和外用制劑中所述 積雪草總苷用量均為提取物的用量，不用折成純品。所述隱丹參酮是丹參酮提取物(DanshentongTiquwu ALCOHOL EXTRACTUMSALCIAE MILTIORRHIZAE SICCUS)中的有效成分，所述丹參酮提取物是用乙醇提取得到的丹參脂溶 性提取物。片劑、膠囊、顆粒劑等口服制劑中，每個單位制劑如中(如每粒、每片、或每袋)含 隱丹參酮5mg 60mg，積雪草總苷1 20mg。優選口服制劑中含隱丹參酮IOmg 40mg，積 雪草總苷1 IOmg0片劑或膠囊制劑常規用量每人每天服用1 12粒。其它口服劑型如口服液、糖漿
3劑、顆粒劑、丸劑、散劑等的藥物含量，本領域技術人員可根據上述片劑或膠囊的含量推算。外用制劑含隱丹參酮0. 005% 0. 05% (W/W)，積雪草總苷0. 5 5% (W/W)。優 選外用制劑中含隱丹參酮0.01% 0.03% (W/W)，積雪草總苷1^-2.5% (W/W)；該組合物外用制劑通常每日局部使用1 4次，其用量根據不同病情、以及痤瘡及 瘢痕的嚴重程度由臨床醫生確定。上述口服和外用制劑中所述含量為隱丹參酮純品和積雪草總苷提取物的用量。發明中所述丹參酮提取物(DanshentongTiquwu ALCOHOL EXTRACTUM SALCIAEMILTIORRHIZAE SICXUQ是用乙醇提取得到的丹參脂溶性提取物。可用以下兩種方 法提取1、滲漉法取丹參，粗碎，加乙醇滲漉，將滲漉液減壓回收乙醇并濃縮至濃縮液體積(ml) 藥材重量(g)<l 1，水洗，離心得沉淀，減壓真空干燥，粉碎成細粉，即得。2、回流法取丹參，粗碎，加乙醇加熱回流，提取兩到三次，濾過，合并濾液，減壓回收乙醇并 并濃縮至至濃縮液體積(ml)藥材重量(g)<l 1，水洗，離心得沉淀，減壓真空干燥，粉 碎成細粉，即得。在配制本發明藥物時，所用的丹參酮提取物中隱丹參酮含量應不低于2. 1%，丹參 酮IIA的含量應不低于9. 8% ；優選的丹參酮提取物中隱丹參酮含量為5 20%。配方藥理分析丹參酮具有顯著的廣譜抗菌、抗炎、雌激素樣作用，還可抑制皮脂分泌、改善血循 環、抑制瘢痕形成的作用。臨床用于治療痤瘡、感染性疾病，也有用于治療燒傷和瘢痕疙瘩 的報道。積雪草苷具有抗菌、抗炎、抗潰瘍、抗黑色素沉著、抑制成纖維細胞增殖和膠原合 成等作用，臨床用于治療皮膚潰瘍、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，也有聯合治療黃褐斑、結節性 痤瘡和防治瘢痕的報道，特別是可用于治療外傷、手術創傷、燒傷、疤痕疙瘩及硬皮病。因此，兩者的功效有交叉重合的地方，也有可相互補充的地方，可以起到協同增效 和互補的目的。將丹參酮和積雪草苷組方，針對痤瘡的病理過程①皮脂分泌過多②粉刺③ 丘疹、膿胞④結節、囊腫⑤瘢痕，可以起到協同增效的作用。在治療痤瘡的同時對瘢痕、色素 沉著等起到防治作用，并且丹參酮與積雪草苷的安全性很高，副作用輕微，與其他治療痤瘡 的常規藥物相比有顯著優勢。本發明提供的藥物可以口服或外用。可根據需要，按照本領域公知的制藥方法制 成多種劑型，包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏 劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑等。根據藥物的不同劑型和要求，本發明的藥物組合物中可加入他藥物可接受的輔 料，如賦形劑、防腐劑以及外用藥常用的輔料等。本發明的復方既可用于治療痤瘡，又能用于治療因痤瘡和其它原因引起的瘢痕， 如用于外傷、手術創傷、硬皮病或燒燙傷造成的皮膚瘢痕的治療修復。本發明提供的是一種復方制劑，本發明進行了藥效學對比試驗，將丹參酮提取物、 積雪草總苷、該兩種藥物聯合用藥，與本發明的三種藥物組合物進行了對比，并且對比了膠囊和乳膏兩種劑型。多種試驗結果證明，本發明藥物組合物分別優于兩種單方制劑和兩種藥物聯合用 藥，對痤瘡及瘢痕有顯著療效。(詳見實施例13、14)。經安全性試驗，結果表明，本發明藥物安全性好(詳見實施例14)。
具體實施例方式下面借助實施例對本發明進行詳細闡述，但應理解的是，這些實施例并不對本發 明加以限制。以下實施例中采用的積雪草總苷購自廣州漢方現代中藥研究開發有限公司，積雪 草總苷的標示含量為(W/W)；丹參酮提取物采用以下提取方法得到，所得提取物中隱丹參酮含量為10% (W/ W)。丹參酮提取物的提取取丹參藥材10kg，加8倍量95%乙醇滲漉，滲漉液60°C減壓回收乙醇并濃縮至約 10L,加水洗3次，第一次用水30L，第二次用水10L，第三次用水5L，每次攪拌約5分鐘，離 心，所得沉淀于60°C減壓真空干燥，再粉碎成細粉，即得。采用高效液相法測定提取物的隱 丹參酮含量為10%。表1實施例1 12制劑中兩種活性成分含量一覽表
實施例劑型丹參酮提取物*積雪草總苷**用量(g)含隱丹參酮(g)(g)1膠囊2202272膠囊1901963膠囊150153口服劑4片劑2002031000 粒5膠囊25025156膠囊4004067片劑15015108顆粒***6061.29膠囊200205外用制10乳膏1.50.1525劑11乳膏2.50.2510IOOOg12凝膠20.215
*丹參酮提取物的隱丹參酮含量為10%**積雪草總苷的含量為55% (W/W)顆粒劑總重量為IOOOg實施例1丹參酮積雪苷膠囊丹參酮提取物220g，積雪草總苷7g，淀粉40g，羧甲基淀粉鈉10g，糊精13g，70 %乙 醇適量，制成1000粒(每粒含隱丹參酮22mg，積雪草總苷7mg)。實施例2丹參酮積雪苷膠囊丹參酮提取物190g，積雪草總苷6g，淀粉50g，羧甲基淀粉鈉18g，糊精25g，70 %乙 醇適量，制成1000粒(每粒含隱丹參酮19mg，積雪草總苷6mg)。實施例3丹參酮積雪苷膠囊丹參酮提取物150g，積雪草總苷3g，淀粉70g，羧甲基淀粉鈉^g，糊精41g，70 %乙 醇適量，制成1000粒(每粒含隱丹參酮15mg，積雪草總苷:3mg)。實施例4丹參酮積雪苷片丹參酮提取物200g，積雪草總苷3g，乳糖40g，可壓性淀粉30g，羥丙纖維素20g，硬 脂酸鎂5g，70%乙醇適量，制成1000片(每片含隱丹參酮20mg，積雪草總苷;3mg)。 實施例5丹參酮積雪苷膠囊丹參酮提取物250g，積雪草總苷15g，淀粉10g，羧甲基淀粉鈉5g，糊精8g，70%乙 醇適量，制成1000粒(每粒含隱丹參酮25mg，積雪草總苷15mg)。實施例6丹參酮積雪苷膠囊丹參酮提取物400g，積雪草總苷6g，淀粉45g，羧甲基淀粉鈉^g，糊精25g，70 %乙 醇適量，制成1000粒(每粒含隱丹參酮40mg，積雪草總苷6mg)。實施例7丹參酮積雪苷片丹參酮提取物150g，積雪草總苷10g，乳糖50g，可壓性淀粉15g，羥丙纖維素llg， 硬脂酸鎂3g，70%乙醇適量，制成1000片(每片含隱丹參酮15mg，積雪草總苷6mg)。實施例8丹參酮積雪苷顆粒劑丹參酮提取物60g，積雪草總苷1. 2g，乳糖粉800g，硬脂酸鎂138g，70 %乙醇適量， 制成IOOOg顆粒(每g顆粒制中含隱丹參酮6mg，積雪草總苷1. 2mg)。實施例9丹參酮積雪苷軟膠囊丹參酮提取物200g，積雪草總苷5g，大豆油100g，明膠50g，甘油20g，蒸餾水50g， 制成1000粒(每粒含隱丹參酮20mg，積雪草總苷5mg)。實施例10丹參酮積雪苷乳膏丹參酮提取物1. 5g，積雪草總苷25g，硬脂酸100g，十六醇20g，單硬脂酸甘油酯 IOg,液體石臘IOg,羥苯甲酯0. Sg,羥苯丁酯0. 2g，甘油140g,氫氧化鉀5g，乙醇IOg,蒸餾 水加至1000g。實施例11丹參酮積雪苷乳膏丹參酮提取物2. 5g，積雪草總苷10g，液體石蠟200g，硬脂酸150g，羊毛脂100g，三 乙醇胺50g，甘油90g，蒸餾水適量至1000g。實施例12丹參酮積雪苷凝膠丹參酮提取物2g，積雪草總苷15g，PEG400450g，己二醇80g，吐溫8020g，卡波姆30g，乙醇胺6ml，苯甲醇10g，蒸餾水加至IOOOg0實施例13本發明復方(膠囊劑)與兩種單一藥物藥效學對比試驗一、實驗藥物1.實施例1藥物(每粒含隱丹參酮22mg，積雪草總苷7mg，每粒裝約0. 3g)2.實施例2藥物(每粒含隱丹參酮19mg，積雪草總苷6mg，，每粒裝約0. 3g)3.實施例3藥物(每粒含隱丹參酮15mg，積雪草總苷:3mg，每粒裝約0. 3g)4.丹參酮膠囊(河北興隆希力藥業有限公司，每粒含隱丹參酮19mg，每粒裝約 0. 25g)5.積雪苷片(上海秀龍中藥有限公司，每片含積雪草總苷6mg，每片重0. Ig)二、試驗方法及考察內容1、各藥物對痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌的的抑菌作用比較稱取以上各實驗藥物各100粒/片，碾碎，用糊精稀釋到50g，充分混勻，再用蒸餾 水溶解，50ml容量瓶定容，倒入輸液瓶，蓋薄膜，壓膠塞和鋁蓋，高壓滅菌。試驗時取混懸液 Iml 用肉湯作等倍稀釋(1 1,1 2,1 4,1 8,1 16，1 32，1 64，1 128)使濃 度分別為:500, 250，125，62. 5，31. 25，15. 625，7. 82，3. 91mg/ml。制備細菌懸液，測定濃度為 5X106CFU·mL-l，取0. ImL菌懸液分別接種到含不同濃度受試液的營養肉湯的試管中，作 為試驗組樣本；同樣方法接種不含受試液的營養肉湯的試管中，作為陽性對照樣本，只含營 養肉湯的試管作為陰性對照；37°C培養表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌48h，37°C厭氧培養 痤瘡丙酸桿菌7 (嚴格厭氧環境下培養并有指示劑確認)，觀察有無細菌生長，確定細菌 不生長的最低抑菌濃度MIC。2.抗炎作用——各試驗藥物對小鼠耳廓腫脹的抑制作用比較建立二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型，將昆明種雄性小鼠70只隨機分為空白對照組 (同容量生理鹽水)、實施例1的藥物組合物組(0. 864g/kg)、實施例2的藥物組合物組 (0. 864g/kg)、實施例3的藥物組合物組(0. 864g/kg)、丹參酮膠囊組(0. 72g/kg)、積雪苷片 組(0. 144g/kg)和聯用組(聯用丹參酮膠囊與積雪苷片，前者0. 72g/kg，后者0. 144g/kg) 采用灌胃給藥，每天一次，連續三天，末次給藥45m in，n，以二甲苯棉球(0. 05ml/只)涂擦 小鼠右耳5S，15min后處死小鼠，用6mm直徑擴孔器對小鼠雙耳同部位切下，稱重，計算耳廓 腫脹度均值和抑制率，觀察實驗藥物組合物的抗炎作用，各給藥組與對照組比較，并進行t 檢驗。3.各試驗藥物對兔耳廓痤瘡模型的病理組織學分級比較建立油酸/痤瘡丙酸桿菌致兔耳痤瘡模型新西蘭兔64只，適應性飼養1周后， 按體重隨機分為造模組56只、空白對照組8只。對造模組56只新西蘭兔造模在新西蘭 兔右耳內側面耳管開口處備皮2cmX2cm范圍，每日涂抹油酸1次，0. 5mL/次，連續2周，并 在涂抹油酸的第12天，在耳廓皮內注射痤瘡丙酸桿菌備用液200 μ L，注射后第3天取2只 新西蘭兔造模處皮膚活檢、病理切片觀察，確定模型形成。將56只新西蘭兔模型隨機分為 模型對照組、實施例1組、實施例2組、實施例3組、丹參酮膠囊組、積雪草苷片組和聯用組。 空白對照組和模型對照組分別給予等體積蒸餾水，實施例1組、實施例2組、實施例3組用 藥劑量分別為對照的藥物組合物每天0. ^8g/kg，丹參酮膠囊組每天劑量為0. Mg/kg，積 雪苷片每天劑量為0. 048g/kg，聯用組每天同時使用丹參酮膠囊和積雪苷片，劑量為單用之和。灌胃1次/d，連續4周，觀察并記錄新西蘭兔一般情況。4周后于兔右耳涂油酸處及對 照組兔耳同一部位取皮膚組織活檢，以4%中性甲醛固定，石蠟包埋，切片，HE染色，在光鏡 下觀察組織學改變。根據毛囊擴張程度、角化物質多少及其病理變化分為4級0級，皮膚表層、皮脂腺、毛囊、真皮均未見明顯病理改變；+級，皮膚表層復層鱗狀上皮增厚、血管擴張、炎細胞浸潤；++級，皮膚表層復層鱗狀上皮明顯增厚，真皮層有膿腫形成，膿腫周圍管擴張、充 血、膠原纖維增生，有大量的炎細胞浸潤；+++級，皮膚表層復層鱗狀上皮明顯增厚，真皮層有膿腫形成，在皮膚表面破潰，膿 腫周圍管擴張、充血、膠原纖維增生，有大量的炎細胞浸潤。采用DAS統計軟件，對病理組織 學檢查的比較采用等級資料Ridit分析。4.瘢痕抑制作用比較——各試驗藥物對兔耳瘢痕的發生率及瘢痕增生指數的作 用建立兔耳增生性瘢痕模型，用30g/L戊巴比妥鈉(30mg/kg)作耳緣靜脈麻醉，嚴格 無菌操作技術下，在兔耳腹側沿長軸避開可見血管，作IcmX Icm大小創面，創面間隔Icm以 上，去掉兔耳全層皮膚及軟骨膜，創緣用烙鐵燒灼，每只兔耳作6個相同創面。術后創面暴 露，待創面自行愈合。在兔耳術后第6天，待創面較干燥后，將兔隨機分成模型對照組、實施 例1組、實施例2組、實施例3組、丹參酮膠囊組、積雪苷片組、聯用組(聯用丹參酮膠囊與 積雪苷片)，每組4只兔，每個兔耳6個創面。模型對照組每日灌胃生理鹽水，實施例1組、 實施例2組、實施例3組用藥劑量分別為對照的藥物組合物每天0. ^8g/kg，丹參酮膠囊組 每天劑量為O.Mg/kg，積雪苷片每天劑量為0.048g/kg。每日1次，共4周，第觀天統計兔 耳瘢痕的發生率，并在麻醉情況下，處死兔子，切取瘢痕組織標本，測定瘢痕增生指數(瘢 痕高度與正常皮膚高度之比)。三、實驗結果1.抑菌作用表2各藥物對痤瘡丙酸桿菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌的MIC(mg/ml)
組別痤瘡丙酸桿菌金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌實施例17. 827. 823. 91實施例215. 637. 827. 82實施例331. 2515. 6315. 63丹參酮膠囊31. 2515. 6315. 63積雪苷片31. 2531. 2515. 63 從上表看，實施例1、2、3及兩個陽性對照藥物對三個致病菌都有抑菌作用，實施 例1、2中丹參酮提取物與積雪草總苷含量較高，抑菌作用也最好，含量低的實施例3抑菌作用與丹參酮膠囊、積雪苷片相似。實施例2的組合物中的丹參酮與積雪草總苷含量與單用 的丹參酮膠囊、積雪苷片含量相同，但抑菌作用優于兩個單用藥物，說明組合物對抑菌有協 同增效作用。2.抗炎作用表3各試驗藥物對小鼠耳廓腫脹的影響
權利要求
1.一種治療痤瘡及瘢痕的口服藥物，含有隱丹參酮和積雪草總苷，其用量比(重量份) 是隱丹參酮積雪草總苷=5 60 1 20。
2.權利要求1所述的口服藥物，隱丹參酮和積雪草總苷用量比(重量份)是隱丹參 酮積雪草總苷=10 40 1 10。
3.權利要求1或2所述的口服藥物，包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、滴丸劑、顆粒劑。
4.權利要求1或2所述的口服藥物，是片劑、膠囊劑或顆粒劑，每個單位制劑含隱丹參 酮5mg 60mg，積雪草總苷1 20mg。
5.權利要求4所述的口服藥物，每個單位制劑含隱丹參酮IOmg 40mg，積雪草總苷 1 IOmg0
6.一種治療痤瘡及瘢痕的外用藥物，含有隱丹參酮0.005% 0.05% (W/W)和積雪草 總苷 0. 5 5% (W/W)。
7.權利要求6所述的外用藥物，含有隱丹參酮0.01% 0.03%(W/W)，積雪草總苷 2. 5% (W/W)。
8.權利要求6或7所述的外用藥物，包括散劑、軟膏劑、凝膠劑、乳膏劑、噴霧劑、貼齊U、 緩釋制劑、控釋制劑。
全文摘要
一種治療痤瘡及瘢痕的藥物組合物，含有隱丹參酮和積雪草總苷，其劑型是口服制劑或外用制劑。本發明進行了藥效學對比試驗，將丹參酮提取物、積雪草總苷、該兩種藥物聯合用藥，與本發明的三種藥物組合物進行了對比，并且對比了膠囊和乳膏兩種劑型。多種試驗結果證明，本發明藥物組合物分別優于兩種單方制劑和兩種藥物聯合用藥，對痤瘡及瘢痕有顯著療效。
文檔編號A61P17/10GK102106882SQ20091024405
公開日2011年6月29日 申請日期2009年12月28日 優先權日2009年12月28日
發明者蘭潔, 呂潔 申請人:重慶華邦制藥股份有限公司