專利名稱：作為cb1受體反激動劑的2－酰氨基苯井噻唑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用作治療活性物質的苯并噻唑基衍生物，以及含有它們的藥物組合物。本發明的苯并噻唑基衍生物用于治療肥胖和其它疾病。
具體地，本發明涉及用作治療活性物質的式(I)的化合物或其藥用鹽 其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
已經分離兩種不同亞類的大麻素受體(CB1和CB2)，兩種都屬于G蛋白偶聯的受體超家族。也已經描述了CB1的可變剪接形式，CB1A，但是它在配體結合和受體活化方面沒有顯示與CB1不同的性質(D.Shire，C.Carrillon，M.Kaghad，B.Calandra，M.Rinaldi-Carmona，G.Le Fur，D.Caput，P.Ferrara，J.Biol.Chem.270(8)(1995)3726-31)。CB1受體主要位于腦內，而CB2受體優勢分布在外周且主要位于免疫系統的脾和細胞中(S.Munro，K.L.Thomas，M.Abu-Shaar，Nature 365(1993)61-61)。因此，為了避免副作用，CB1-選擇性的化合物是理想的。
Δ9-四氫大麻酚(Δ9-THC)是印第安大麻中主要的對精神起作用的化合物(Y.Gaoni，R.Mechoulam，J.Am.Chem.Soc.，86(1964)1646)，canabissavita(大麻)，其用于醫學上已經很多年。(R.Mechoulam(Ed.)in″Cannabinoids as therapeutic Agents″，1986，pp.1-20，CRC Press)。Δ9-THC是非選擇性的CB1/2受體激動劑，且在USA作為屈大麻酚(marinol)提供，用于緩解癌癥化療誘發的嘔吐(CIE)和通過刺激食欲來逆轉AIDS患者的體重減輕。在UK Nabolinone(LY-109514，Cesamet)，一種合成的Δ9-THC的類似物，用于CIE(R.G Pertwee，Pharmaceut.Sci.3(11)(1997)539-545，E.M.Williamson，F.J.Evans，Drugs 60(6)(2000)1303-1314)。
Anandamide(arachidonylethanolamide)被鑒定為CB1的內源性配體(激動劑)(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.，6(8)(1999)635-664；W.A.Devane，L.Hanus，A.Breuer，R.G.Pertwee，L.A.Stevenson，G.Griffin，D.Gibson，A.Mandelbaum，A.Etinger，R.Mechoulam，Science 258(1992)1946-9)。Anandamide和2-花生四烯酰甘油(2-AG)在突觸前的神經末梢負調節腺苷酸環化酶和電壓敏感的Ca2+通道，并激活向內調整的K+通道(V.Di Marzo，D.Melck，T.Bisogno，L.De Petrocellis，Trends in Neuroscience 21(12)(1998)521-8)，由此影響神經遞質釋放和/或作用，這降低了神經遞質的釋放(A.C.Porter，C.C.Felder，Pharmacol.Ther.，90(1)(2001)45-60)。
作為Δ9-THC的anandamide也通過CB1受體-調節的機制增加攝食。CB1選擇性拮抗劑阻止與施用anandamide相關的攝食增加(C.M.Williams，T.C.Kirkham，Psychopharmacology 143(3)(1999)315-317；C.C.Felder，E.M.Briley，J.Axelrod，J.T.Simpson，K.Mackie，W.A.Devane，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90(16)(1993)7656-60)并導致食欲抑制和體重減輕(G.Colombo，R.Agabio，G.Diaz，C.Lobina，R.Reali，G.L.Gessa，Life Sci.63(8)(1998)L113-PL117)。
瘦素是下丘腦感知營養狀態和調節攝食和能量平衡的主要信號。在暫時食物限制后，CB1受體剔除小鼠比它們的野生型同窩出生仔畜吃得少，CB1拮抗劑SR141716A減少野生型的攝食，但是對于剔除小鼠則不減少。另外，在肥胖db/db和ob/ob小鼠和Zucker大鼠中，缺陷的瘦素信號傳導與升高的下丘腦而不是小腦的內大麻素(endocannabinoid)水平有關。正常大鼠和ob/ob小鼠的急性瘦素治療減少了下丘腦中的anandamide和2-花生四烯酰甘油。這些發現顯示下丘腦中的內大麻素可以強烈激活CB1受體以保持攝食和形成受瘦素調節的神經網路的一部分(V.Di Marzo，S.K.Goparaju，L.Wang，J.Liu，S.Bitkai，Z.Jarai，F.Fezza，G.I.Miura，R.D.Palmiter，T.Sugiura，G.Kunos，Nature 410(6830)822-825)。
SR-141716A，一種CB1選擇性拮抗劑/反激動劑(inverse agonist)，當前正在進行治療肥胖癥的III期臨床試驗。在雙盲安慰劑-對照的研究中，在每日5，10和20mg的劑量下，與安慰劑相比，SR 141716顯著降低體重(F.Barth，M.Rinaldi-Carmona，M.Arnone，H.Heshmati，G.Le Fur，″Cannabinoid antagonistsFrom research tools to potential newdrugs.″Abstracts of Papers，222nd ACS National Meeting，Chicago，IL，UnitedStates，August 26-30，2001)。
已經分別提議為CB1受體拮抗劑(反激動劑)的其它化合物有氨基烷基吲哚(aminoalkylindols)(AAI；M.Pacheco，S.R.Childers，R.Arnold，F.Casiano，S.J.Ward，J.Pharmacol.Exp.Ther.257(1)(1991)170-183)，如6-溴-(WIN54661；F.M.Casiano，R.Arnold，D.Haycock，J.Kuster，S.J.Ward，NIDA Res.Monogr.105(1991)295-6)或6-碘普拉多林(AM630，K.Hosohata，R.M.Quock，R.M；Hosohata，T.H.Burkey，A.Makriyannis，P.Consroe，W.R.Roeske，H.I.Yamamura，Life Sci.61(1997)115-118；R.Pertwee，G.Griffin，S.Fernando，X.Li，A.Hill，A.Makriyannis，Life Sci.56(23-24)(1995)1949-55)。在WO9602248，US5596106中公開的芳基苯并[b]噻吩和苯并[b]呋喃(LY320135，C.C.Felder，K.E.Joyce，E.M.Briley，M.Glass，K.P.Mackie，K.J.Fahey，G.J.Cullinan，D.C.Hunden，D.W.Johnson，M.O.Chaney，G.A.Koppel，M.Brownstein，J.Pharmacol.Exp.Ther.284(1)(1998)291-7)，3-烷基-(5，5-二苯基)咪唑烷二酮(M.Kanyonyo，S.J.Govaerts，E.Hermans，J.H.Poupaert，D.M.Lambert，Bioorg.Med.Chem.Lett.9(15)(1999)2233-2236.)以及3-烷基-5-芳基咪唑烷二酮(F.Ooms，J.Wouters，O.Oscaro.T.Happaerts，G.Bouchard，P.-A.Carrupt，B.Testa，D.M.Lambert，J.Med.Chem.45(9)(2002)1748-1756)已知分別拮抗CB1受體，用作hCB1受體的反激動劑。WO0015609(FR2783246-A1)，WO0164634(FR2805817-A1)，WO0228346，WO0164632(FR2805818-A1)，WO0164633(FR2805810-A1)公開了取代的1-二(芳基)甲基-氮雜環丁烷衍生物為CB1的拮抗劑。在WO0170700中公開了作為CB1拮抗劑的4，5-二氫-1H-吡唑衍生物。在幾個專利中公開了作為CB1拮抗劑/反激動劑的橋連和非橋連的1，5-二苯基-3-吡唑氨甲酰衍生物(WO0132663，WO0046209，WO9719063，EP658546，EP656354，US5624941，EP576357，US3940418)。
本發明的一個目的是提供分別反轉激動劑的選擇性的、直接作用CB1受體的拮抗劑。這些拮抗劑/反拮抗劑可以用于醫學治療，特別是用于治療和/或預防與CB1受體調節有關的疾病。
除非另外指出，闡明下列定義以舉例說明和定義本文用于描述本發明的各術語的含義和范圍。
在本說明書中，術語“低級”用來指由1-8個、優選1-6個、更優選1-4個碳原子組成的基團。
術語“鹵素”是指氟，氯，溴和碘，優選氯和氟。
術語“烷基”，單獨或與其它基團結合，是指1-20個碳原子、優選1-16個碳原子、更優選1-10個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基。
術語“低級烷基”，單獨或與其它基團結合，是指1-8個碳原子、優選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基基團。該術語進一步例舉為如下基團甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等。
術語“烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是烷基。術語“低級烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是低級烷基。低級烷氧基的實例為例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基，特別優選甲氧基。
術語“二-低級烷基氨基”是指基團-N(R’)R”，其中R’和R”各自獨立是低級烷基殘基。
術語“鹵代低級烷基”是指其中低級烷基的至少1個氫被鹵素(如氟或氯，優選氟)替換的低級烷基。優選的鹵代低級烷基為三氟甲基，二氟甲基，氟甲基和氯甲基，特別優選三氟甲基。
術語“鹵代低級烷氧基”是指其中低級烷氧基的至少1個氫被鹵素(如氟或氯，優選氟)替換的低級烷氧基。優選的鹵代低級烷氧基為氟代低級烷氧基，如三氟甲氧基，二氟甲氧基和氟代甲氧基，特別優選三氟甲氧基。
術語“藥用鹽”包括式(I)的化合物與無機或有機酸的鹽，所述無機或有機酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，水楊酸，對甲苯磺酸等，其對活生物體是非毒性的。優選的與酸的鹽是甲酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽和甲磺酸鹽，特別優選鹽酸鹽。
在一個實施方案中，本發明涉及如上所定義的用作治療活性物質的式(I)的化合物，其中R1是苯基，或獨立地被下列基團一、二、或三取代的苯基鹵素如氯，低級烷氧基如甲氧基、乙氧基和異丙氧基，低級烷基如甲基，鹵代-低級烷氧基如三氟甲氧基，或二-低級烷基氨基如二甲基氨基和二乙基氨基。在一個優選實施方案中，R1是獨立地被鹵素如氯、或低級烷氧基如甲氧基一-或二-取代的苯基。最優選的R1為4-氯-苯基，4-氯-3-甲氧基-苯基和3，4-二甲氧基-苯基。
在另一個實施方案中，本發明涉及如上所定義的用作治療活性物質的式(I)的化合物，其中R2是苯基，或獨立地被下列基團一、二、或三取代的苯基鹵素如氯和氟，鹵代-低級烷基如三氟甲基，硝基，或氰基。在一個優選實施方案中，R2是被鹵素一取代的苯基。最優選的R2是鄰-氯-苯基或2，4-二氯苯基。
在另一個實施方案中，本發明涉及如上所定義的用作治療活性物質的式(I)的化合物，其中R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b。在一個優選實施方案中，R3是氫，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b。最優選的R3是氫。
取代基R3可以在苯并噻唑環的4，5，6或7位。優選地，取代基R3在苯并噻唑環的6-位。
在另一個實施方案中，本發明涉及如上所定義的用作治療活性物質的式(I)的化合物，其中R3a是低級烷基如甲基或n-丁基，二-低級烷基氨基如二甲基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基如甲基一、二、或三取代的苯基。
在另一個實施方案中，本發明涉及如上所定義的用作治療活性物質的式(I)的化合物，其中R3b是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基如甲基一、二、或三取代的苯基。在一個優選實施方案中，R3b是芐基，或被低級烷基如甲基一取代的苯基。
在另一個實施方案中，本發明涉及式(Ia)化合物或其藥用鹽 其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
條件是當R3是氫時，R1選自2-鹵代-苯基，4-低級烷氧基-苯基，3-低級烷基-苯基，4-鹵代-2-低級烷基-苯基，3-鹵代-2-低級烷基-苯基，4-鹵代-3-低級烷基-苯基，2-鹵代-4-低級烷基-苯基，3-鹵代-4-低級烷基-苯基，2-低級烷氧基-4-低級烷基-苯基，3-低級烷氧基-4-低級烷基-苯基，4-低級烷氧基-2-低級烷基-苯基，4-低級烷氧基-3-低級烷基-苯基，3-低級烷氧基-2-低級烷基-苯基，被鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基取代的苯基，被兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷氧基、鹵代烷氧基和二-低級烷基氨基的基團取代的苯基，
被低級烷基基團和一個或兩個選自鹵代烷氧基和二-低級烷基氨基的基團取代的苯基，和被兩個低級烷基基團和選自鹵素、低級烷氧基、鹵代烷氧基和二-低級烷基氨基的基團取代的苯基。
在一個優選實施方案中，本發明涉及式(Ia)化合物或其藥用鹽，其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是低級烷基，芐基，低級烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
下列式(Ia)化合物是其實例2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，
2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，或其藥用鹽。
在進一步優選的實施方案中，本發明涉及如上所定義的式(Ia)化合物，其中R3是氫，和R1選自3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基-苯基和4-氯-3-甲氧基苯基。
在另一個優選的實施方案中，本發明涉及如上所定義的式(Ia)化合物，其中R3是氫，和R1選自4-低級烷氧基-苯基、3，4-二-低級烷氧基-苯基，3，4，5-三-低級烷氧基-苯基和3-低級烷氧基-4-低級烷基-苯基。
在另一個優選的實施方案中，本發明涉及如上所定義的式(Ia)化合物，其中R3是氫，和R1是被鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基取代的苯基。
其中R3是氫的優選的式(Ia)化合物是下列化合物N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-異丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
優選的通式(I)的化合物為選自下組的化合物N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-異丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，
N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
最優選的通式(I)的化合物為選自下組的化合物N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
式(I)化合物可以應用下面描述的一般性方法制備。
本發明的式(I)或式(Ia)化合物(式IB、IC和ID化合物，分別如下述反應路線1所描述)的制備可以通過依次的或會聚的(convergent)合成路線進行。本發明化合物的合成在下列反應路線1中舉例說明。進行該反應和產物的純化所需的技能是本領域技術人員所已知的。除非有相反的指示，下列方法描述中使用的取代基和指數具有上述給出的含義。
反應路線1
式IB化合物(式I化合物，其中R3是氫，低級烷基，芐基，烷氧基，鹵素，硝基或氰基)可以按照如下的反應路線1制備a)N-芳基-1，3-苯并噻唑-2-胺衍生物IV或商業可獲得，或通過本領域已知的方法從商業可獲得的前體制備，優選地，在有或無酸存在下，通過將起始原料與或不與溶劑混合，從合適的1，3-苯并噻唑II，其或商業可獲得或通過例如EP 0 043 013中描述的一般性方法容易地合成(X＝合適的離去基，其在制備過程中不會引起不利的副反應；通常Cl或鹵素等)，和苯胺III(通常商業獲得)制備。對使用的溶劑的性質沒有特別的限定，條件是它對涉及的反應或試劑沒有不良影響，并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。合適的溶劑的實例包括乙醇，甲醇，二氧雜環己烷等。對該階段中使用的酸的性質沒有特別的限制，并且在該類反應中通常使用的任何的酸可以在這里平等地使用。這些酸的實例包括在溶劑中或不在溶劑存在下的HCl、HOAc等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，精確的反應溫度對本發明并不重要。我們發現它可以便利地在從環境溫度至回流的加熱下進行反應。反應所需的時間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應溫度和試劑的性質。但是，0.5小時至幾天的時間足以獲得各種的N-芳基-1，3-苯并噻唑-2-胺衍生物IV。這里描述的轉化可以通過文獻中描述的方法制備(參見例如WO97/49704或Sawhney，S.N.；Akora，S.K.；Singh，J.V.；Bansal，O.P.；Singh，S.P.，Indian J.Chem.1978，16，605-609)。
b)各N-芳基-1，3-苯并噻唑-2-胺衍生物IV至獲得相應的1，3-苯并噻唑-2-基-N-芳基-苯甲酰胺衍生物IB的轉化可以按照本領域已知的方法從合適的起始原料進行。例如，式IV化合物的苯胺-部分的轉化可以通過IV與酰基氯V在溶劑存在或不存在下和堿存在或不存在下反應進行，獲得各酰胺IB。對使用的溶劑的性質沒有特別的限定，條件是它對涉及的反應或試劑沒有不良影響，并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。合適的溶劑的實例包括二氯甲烷，THF，二氧雜環己烷等。對該階段中使用的堿的性質沒有特別的限制，并且在該類反應中通常使用的任何的堿可以在這里平等地使用。這些堿的實例包括三乙胺，二異丙基乙基胺，叔丁醇鉀(KOtBu)等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，精確的反應溫度對本發明并不重要。我們發現它可以便利地在從環境溫度至回流的加熱下進行反應。反應所需的時間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應溫度和試劑的性質。但是，0.5小時至幾天的時間足以獲得所需的1，3-苯并噻唑-2-基-N-芳基-苯甲酰胺衍生物IA。這里描述的轉化可以通過文獻中描述的方法制備(參見例如Comprehensive Organic TransformationsA Guide to FunctionalGroup Preparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，NewYork，NY.1999)。最終的式IB化合物(式I化合物，其中R3是氫，低級烷基，芐基，烷氧基，鹵素，硝基或氰基)是本發明的化合物，并可能是所需的產物，備選地它們可以進行連續的反應。
式IC化合物(式I化合物，其中R3是氨基)可以按照如下的反應路線1制備c)通過文獻中廣泛描述且本領域技術人員已知的還原方法，可以將其中R3是硝基式IB化合物轉化成它們各自的胺-衍生物IC。例如，通過IB(R3＝硝基；優選在6位)與還原劑在溶劑存在或不存在下和酸存在或不存在下反應，可以進行式IB化合物(R3＝硝基；優選在6位)的硝基-官能團的還原。對該階段中使用的還原劑的性質沒有特別的限制，并且在該類反應中通常使用的任何的還原劑可以在這里平等地使用。這些還原劑的實例包括氯化錫、氫等。對該階段中使用的酸的性質沒有特別的限制，并且在該類反應中通常使用的任何的酸可以在這里平等地使用。這些酸的實例包括在溶劑中或不在溶劑存在下的HCl、HOAc等。對使用的溶劑的性質沒有特別的限定，條件是它對涉及的反應或試劑沒有不良影響，并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。合適的溶劑的實例包括二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，二氧雜環己烷等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，精確的反應溫度對本發明并不重要。我們發現它可以便利地在從環境溫度至回流的加熱下進行反應。反應所需的時間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應溫度和試劑的性質。但是，0.5小時至幾天的時間足以獲得所需的產物ID。最終的式ID化合物是本發明的化合物，并可能是所需的產物，備選地它們可以進行連續的反應。
式ID化合物(式I化合物，其中R3是-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b)可以按照如下的反應路線1制備式ID化合物可以按照本領域已知的方法從合適的起始原料制備。IC中氨基-部分至獲得磺酰胺或酰胺ID(R3＝-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；優選在6位)的轉化可以通過文獻中描述的方法進行。例如，胺衍生物IC或它們各自的鹽至獲得式ID化合物的轉化是通過IC分別與合適的酰基氯VI或磺酰基氯VII(已知化合物或通過已知方法制備的化合物)在溶劑存在或不存在下和堿存在或不存在下反應進行。對使用的溶劑的性質沒有特別的限定，條件是它對涉及的反應或試劑沒有不良影響，并且它可以至少在一定程度上溶解試劑。合適的溶劑的實例包括二氯甲烷(DCM)，二氧雜環己烷，四氫呋喃(THF)等。對該階段中使用的堿的性質沒有特別的限制，并且在該類反應中通常使用的任何的堿可以在這里平等地使用。這些堿的實例包括三乙胺，二異丙基乙基胺等。該反應可以在寬范圍的溫度下進行，精確的反應溫度對本發明并不重要。我們發現它可以便利地在從環境溫度至回流的加熱下進行反應。反應所需的時間也是很寬，依賴于許多因素，顯著的有反應溫度和試劑的性質。但是，0.5小時至幾天的時間足以獲得酰胺或磺酰胺衍生物ID(R3＝-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；優選在6位)。文獻中描述的進行這些反應的反應條件參見例如ComprehensiveOrganic TransformationsA Guide to Functional Group Preparations，2ndEdition，Richard C.Larock.John Wiley&Sons，New York，NY.1999。
應當理解的是，在本發明中通式(I)的化合物可以在官能團處衍生化以提供能夠在體內反轉化為母體化合物的衍生物。
如上所述，式(I)的化合物或其藥用鹽可以用作治療活性物質，尤其是用作治療和/或預防與CB1受體的調節有關的疾病的治療活性物質。因此，在一個實施方案中，本發明涉及用作治療活性物質的，尤其是用作治療和/或預防與CB1受體的調節有關的疾病的治療活性物質的如上所定義的化合物。
本發明還涉及藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥用鹽和藥用載體和/或輔劑 其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
在另一個實施方案中，本發明涉及一種治療和/或預防與CB1受體的調節有關的疾病的方法，該方法包含對人或動物給藥式(I)的化合物或其藥用鹽。
其中
R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
本發明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預防與CB1受體的調節有關的疾病中的用途。
另外，本發明涉及式(I)的化合物 其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；或其藥用鹽在制備用于治療和/或預防與CB1受體的調節有關的疾病的藥物中的用途。該藥物包含如上定義的化合物。
在本文中，表述“與CB1受體的調節有關的疾病”是指可以通過調節CB1受體來治療和/或預防的疾病。這些疾病包括但不限于，精神疾病，特別是焦慮，精神病，精神分裂癥，抑郁，藥物濫用疾病(包括影響精神物質(psychotrope)的濫用，包括酒精依賴和尼古丁依賴)，神經病，偏頭痛，緊張，癲癇，運動障礙，帕金森氏病，健忘癥，認知障礙，老年性癡呆，阿爾茨海默氏病，攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，胃腸疾病，嘔吐，腹瀉，泌尿疾病，心血管疾病，不育病癥，炎癥，感染，癌癥，與脫髓鞘相關的疾病(demyelinisation related disorder)，神經炎癥，特別是在動脈粥樣硬化，或急性感染性多神經炎，病毒性腦炎，大腦血管事件和顱創傷。
在一個優選的方面，表述“與CB1受體的調節有關的疾病”涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，神經炎癥，腹瀉，藥物的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴。在一個更優選的方面，所述術語涉及攝食障礙，肥胖癥，II型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDD)，藥物的濫用和/或依賴，包括酒精依賴和尼古丁依賴，特別優選肥胖癥。
另一個優選目的是提供治療或預防人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的方法，該方法包含給藥治療有效量的按照式(I)的化合物，并組合或聯合治療有效量的脂酶抑制劑，特別是，其中所述脂酶抑制劑是奧利司他。本發明還有另一個目的是如上所述的方法，用于同時、分開或順序給藥按照式(I)的化合物和脂酶抑制劑，特別是奧利司他(tetrahydrolipstatin)。
另一個優選目的是提供治療或預防肥胖癥和肥胖癥相關的病癥的方法，該方法包含給藥治療有效量的按照式(I)的化合物，并組合或聯合治療有效量的其它用于治療肥胖癥或攝食障礙的藥物，以使它們一起提供有效緩解。適當的其它藥物包括但不限于食欲抑制劑，脂酶抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。上述藥劑的組合或聯合可以包括分開、順序或同時給藥。
優選的脂酶抑制劑是奧利司他(tetrahydrolipstatin)。
與本發明化合物組合使用的適當的食欲抑制劑包括但不限于阿米雷司，安非氯醛，苯丙胺，芐非他明，對氯苯丁胺，氯芐雷司，氯福雷司，氯氨雷司，氯特胺，環己異丙甲胺，右芬氟拉明，右苯丙胺，安非拉酮，苯芐哌乙醇(diphemethoxidine)，N-乙基苯異丙胺，芬布酯，芬氟拉明，非尼雷司，芬普雷司，氟多雷司，氟氨雷司，糠基甲基苯異丙胺，左苯丙胺，左法哌酯，馬吲哚，美芬雷司，甲胺苯丙酮，去氧麻黃堿，去甲偽麻黃堿，噴托雷司，苯甲曲秦，芬美曲秦，芬特明，苯丙醇胺，匹西雷司和西布曲明，和它們的藥用鹽。
最優選的食欲抑制劑是西布曲明和芬特明。
與本發明化合物組合使用的適當的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑包括氟西汀，氟伏沙明，帕羅西汀和舍曲林，和它們的藥用鹽。
進行下列測試以便測定式(I)的化合物的活性。
使用人胚腎(HEK)細胞的膜制劑來測定本發明的化合物對大麻素CB1受體的親合力，其中人大麻CB1受體使用Semliki森林病毒(Semliki ForestVirus)系統結合[3H]-CP-55,940作為放射性配體瞬時轉染。在加入或不加入本發明的化合物下將新鮮制備的細胞膜制劑和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進行結合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計數來測量。
使用人胚腎(HEK)細胞的膜制劑來測定本發明的化合物對大麻素CB2受體的親合力，其中人大麻CB2受體使用Semliki森林病毒系統結合[3H]-CP-55,940作為放射性配體瞬時轉染。在加入或不加入本發明的化合物下將新鮮制備的細胞膜制劑和[3H]-配體溫育后，通過在玻璃纖維濾器上過濾來進行結合的和游離的配體的分離。濾器上的放射性通過液體閃爍計數來測量。
通過使用CHO細胞的功能研究來測定本發明化合物的大麻素CB1拮抗劑活性，在所述CHO細胞中穩定地表達人大麻素CB1受體(參見M.Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.278(1996)871)。細胞系統中人大麻素受體的穩定表達最初分別在Nature 1990，346，561-564(CB1)和Nature 1993，365，61-65(CB2)中描述。使用弗司扣林刺激腺苷酸環化酶并通過將累積的環AMP的量定量來測量。CB1受體被CB1受體激動劑(例如CP-55,940或(R)-WIN-55212-2)的伴隨激活可以以濃度依賴性的方式減少弗司扣林誘導的cAMP的累積。這種CB1受體調節的反應可以被CB1受體拮抗劑如本發明的化合物所拮抗。
式(I)的化合物顯示對CB1受體的極好的親合力，這在Devane等Mol.Pharmacol.34(1988)605-613中描述的實驗條件下測定。本發明的化合物或其藥用鹽或溶劑合物是拮抗劑和對于CB1受體是選擇性的，親合力低于IC50＝5μM，優選低于IC50＝2μM。它們顯示對CB2受體的至少10倍的選擇性。
式(I)的化合物和/或其藥用鹽可以用作藥物，例如用于腸內、腸胃外或局部給藥的藥物制劑的形式。它們例如可以例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式經口給藥，例如以栓劑形式直腸給藥，例如以注射液或輸注液的形式腸胃外給藥，或例如以軟膏劑、乳膏劑或油劑的形式局部給藥。優選口服給藥。
藥物制劑的生產可以以任何本領域技術人員熟悉的方式進行，將所述式(I)的化合物和/或它們的藥用鹽，任選地組合其它治療上有價值的物質，與適當的非毒性惰性的治療上相容的固體或液體載體物質和常規藥用輔劑(如果需要)一起形成蓋侖給藥形式。
適當的載體物質不僅有無機載體物質，而且有有機載體物質。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其鹽可以用作片劑、包衣劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體物質。對于軟明膠膠囊的適當的載體物質，有例如植物油，蠟，脂肪和半固體和液體多元醇(取決于活性成分的性質，然而，在軟明膠膠囊的情形中可以不需要載體)。用于生產溶液劑和糖漿的適當的載體物質有例如水，多元醇，蔗糖，轉化糖等。注射液的適當載體物質有例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓劑的適當載體物質有例如天然或硬化油，蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。對于局部制劑的適當的載體物質有甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氫化油，液體蠟，液體石蠟，液體脂肪醇，甾醇類，聚乙二醇和纖維素衍生物。
常規的穩定劑，防腐劑，潤濕劑和乳化劑，稠度改善劑，風味改善劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑物質，增溶劑，著色劑和掩蔽劑和抗氧化劑被考慮作為藥物輔劑。
式(I)的化合物的劑量可以在廣泛范圍內變化，這取決于控制的疾病，患者的年齡和個體條件，和給藥方式，當然在每個具體的情形中將適合個體需要。對于成人患者，考慮約1-1000mg，特別是約1-100mg的日劑量。取決于疾病的嚴重程度和精確的藥代動力學曲線，化合物可以以1個或幾個日劑量單位、例如1-3個劑量單位給藥。
藥物制劑便利地含有約1-500mg，優選1-100mg的式(I)的化合物。
下列實施例用來更詳細地闡明本發明。然而，它們不是意欲以任何方式限制本發明的范圍。
實施例MS＝質譜法；ISP＝離子噴霧(陽離子)，對應于ESI(電霧化，陽離子)；mp＝熔點；aq＝水性的，THF＝四氫呋喃，DMSO＝二甲亞砜，DMF＝二甲基甲酰胺，DCM＝二氯甲烷，KOtBu＝叔丁醇鉀，NMR＝核磁共振光譜。
實施例1(起始原料)a)苯并噻唑-2-基-(4-氯-苯基)-胺將1.7g(10mmol)2-氯-1，3-苯并噻唑和2.6g(10mmol)4-氯苯胺在20ml乙酸中的混合物加熱至110℃3h。將反應混合物用200ml水稀釋，并將得到的混合物用3×150ml乙酸乙酯萃取。合并的有機相用2×100ml水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并蒸發至干燥。將殘渣從己烷/乙酸乙酯的混合物重結晶，得到1.4g(54％)題述化合物。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝10.6(s，br，1H，NH)，7.82(m，3H，(Ar-H-3/H-5)/H-7)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H，H-4)，7.42(d，J＝6.8Hz，2H，Ar-H-2/H-6)，7.35(t，J＝8.1Hz，1H，H-6)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H，H-5).MS(m/e)261.2(MH+，100％).
b)苯并噻唑-2-基-(3，5-二氯-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和3，5-二氯苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝7.68(d，J＝7.9Hz，1H，H-7)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H，H-4)，7.37(m，3H，H-5，(Ar-H-2/H-6)/H-6)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H，H-5)，7.18(d，J＝1.7Hz，1H，Ar-H-4).MS(m/e)295.2(MH+，100％).
c)苯并噻唑-2-基-(3，4-二氯-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和3，4-二氯苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.81(s，br，1H，NH)，8.24(d，J＝2.3Hz，1H，Ar-H-2)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.63(m，3H，(Ar-H-5/H-6)/H-4)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H，H-6)，7.21(t，J＝7.7Hz，1H，H-5).MS(m/e)295.2(MH+，100％).
d)苯并噻唑-2-基-(4-甲氧基-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和4-甲氧基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝11.75(s，br，1H，NH)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H，H-7)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H，(Ar-H-2/Ar-H-6))，7.55(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)，7.29(t，J＝7.7Hz，1H，H-6)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H，H-5)，6.96(d，J＝8.9Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，3.75(s，3H，OCH3).MS(m/e)257.1(MH+，100％).
e)苯并噻唑-2-基-(4-氯-2-甲基-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和4-氯-2-甲基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝9.68(s，br，1H，NH)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H，H-7)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H-5)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H，H-4)，7.31(m，3H，(Ar-H-2/Ar-H-6)/H-5)，7.15(t，J＝8.5Hz，1H，H-6)，2.29(s，3H，CH3).MS(m/e)275.2(MH+，100％).
f)苯并噻唑-2-基-(4-乙氧基-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和4-乙氧基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.26(s，br，1H，NH)，7.76(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，7.68(d，J＝6.9Hz，2H，(Ar-H-2/Ar-H-6))，7.55(d，J＝7.9Hz，1H，H-4)，7.29(t，J＝7.5Hz，1H，H-6)，7.09(t，J＝7.9Hz，1H，H-5)，6.96(d，J＝6.9Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，4.01(q，J＝7.0Hz，2H，OCH2)，1.32(t，J＝7.0Hz，3H，CH3).MS(m/e)271.1(MH+，100％).
g)苯并噻唑-2-基-(3，4-二甲氧基-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和3，4-二甲氧基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.26(s，br，1H，NH)，7.77(d，J＝7.1Hz，1H，H-7)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H，H-4)，7，40(s，1H，Ar-H-2)，7.30(m，2H，(Ar-H-6)/H-5)，7.15(t，J＝7.1Hz，1H，H-6)，6.97(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H-5)，3.78(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3).MS(m/e)287.0(MH+，100％).
h)N-苯并噻唑-2-基-N′，N′-二甲基-苯-1，4-二胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和N，N-二甲基-p-苯二胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.08(s，br，1H，NH)，7.71(d，J＝7.1Hz，1H，H-7)，7.50(m，3H，(Ar-H-2/Ar-H-6)/H4)，7.27(t，J＝7.1Hz，1H，H-6)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H，H-5)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，2.86(s，6H，N(CH3)2).MS(m/e)270.2(MH+，100％).
i)N-苯并噻唑-2-基-N′，N′-二乙基-苯-1，4-二胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和N，N-二乙基-p-苯二胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。MS(m/e)298.2(MH+，100％).
j)苯并噻唑-2-基-(3-甲氧基-苯基)-胺該題述化合物或者商業可獲得，或者可以從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和3-甲氧基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。MS(m/e)257.0(MH+，100％).
k)苯并噻唑-2-基-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和4-氯-3-甲氧基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。MS(m/z)291.3(MH+，100％).
l)苯并噻唑-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺該題述化合物從2-氯-苯并噻唑(商業可獲得)和4-三氟甲氧基苯胺(商業可獲得)按照實施例A描述的方法合成。MS(m/z)310.0(MH+，100％).
m)(4-乙氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺該題述化合物從2-氯-6-硝基-苯并噻唑(商業可獲得)和4-乙氧基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。
1-H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝10.8(s，br，1H，NH)，8.80(d，J＝2.4Hz，1H，H-7)8.16(dd，J1＝8.9Hz，J2＝2.4Hz，1H，H-5)，7.65(m，3H，(Ar-H-2/Ar-H-6)/H4)6.97(d，J＝6.8Hz，2H，(Ar-H-3/Ar-H-5))，4.02(q，J＝6.9Hz，2H，OCH2)，1.28(t，J＝6.9Hz，3H，CH3).MS(m/e)316.2(MH+，100％).
n)(3，4-二甲氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺該題述化合物從2-氯-6-硝基-苯并噻唑(商業可獲得)和3，4-二甲氧基苯胺(商業可獲得)按照上述實施例1a)描述的方法合成。MS(m/e)332.2(MH+，100％).
實施例2N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺 將在0.5ml THF中的39.1mg(0.15mmol)苯并噻唑-2-基-(4-氯-苯基)-胺、在0.18ml THF中的45.2mg(0.18mmol)2-氯苯甲酰基氯和0.17mlKOtBu在THF中的1M溶液加熱至50℃16h。加入0.5ml甲酸后，將混合物進行應用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC分離。蒸發產物級分得到40.1mg(67％)題述化合物。MS(m/e)399.3(MH+，100％).
按照實施例2描述的方法，從苯并噻唑-2-基-芳基-胺衍生物和酰基氯合成了N-苯并噻唑-2-基-N-芳基-苯甲酰胺衍生物。結果如下表1所示，包括實施例3至實施例34。
表1



實施例35N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺 將0.339g(2mmol)2-氯苯并噻唑(商業可獲得)和0.275g(2mmol)3-甲氧基-4-甲基苯胺(商業可獲得)在4ml乙酸中的混合物加熱至115℃4h。冷卻至室溫后，將混合物進行應用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC分離。將苯并噻唑-2-基-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-胺的產物級分蒸發至干燥，按照實施例2描述的方法與2-氯苯甲酰基氯反應，得到題述化合物。MS(m/e)409.3(MH+，100％).
按照實施例35描述的方法，通過2-氯苯并噻唑分別與各苯胺(商業可獲得)反應，并隨后分別與各酰基氯反應，進一步合成了N-苯并噻唑-2-基-N-(芳基)-苯甲酰胺衍生物。結果如下表2所示，包括實施例36至實施例43。
表2
實施例442，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 該題述化合物從(3，4-二甲氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺和2，4-二氯苯甲酰基氯(商業可獲得)按照上述實施例2描述的方法合成。
MS(m/e)504.1(MH+，100％).
實施例45N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 將2g(3.97mmol)2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺在25ml DMF和4ml 1N HCl中的混合物用2.24g氯化錫(II)二水合物處理，并加熱至80℃4h。冷卻至室溫后，加入50ml飽和NaHCO3，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用decalit處理有機相，并過濾。用飽和NaCl洗滌濾液的有機相，通過MgSO4干燥，過濾并蒸發至干燥。將殘渣通過應用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC純化，得到536mg(29％)題述化合物，其為淡黃色的無定形固體。MS(m/e)474.0(MH+，100％).
實施例462，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 將在0.7ml DCM中的33.2mg(0.07mmol)N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺、18.2mg(0.18mmol)NEt3和在0.2ml DCM中的10.3mg(0.091mmol)甲磺酰基氯的混合物在室溫下反應16小時。在蒸發所有揮發物質后，將殘渣置于DMF/乙腈中，進行應用乙腈/水梯度洗脫的反相制備HPLC分離，得到9.6mg(25％)題述化合物。MS(m/e)552.1(MH+，100％).
按照實施例46合成中描述的方法，從N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺和磺酰基氯或酰基氯(商業可獲得)合成了2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-亞磺酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺衍生物。結果如下表3所示，包括實施例47至實施例52。
表3

實施例532-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺 該題述化合物從(3，4-二甲氧基-苯基)-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-胺和2-氯苯甲酰基氯(商業可獲得)按照上述實施例2描述的方法合成。MS(m/e)469.7(MH+，100％).
實施例54N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 該題述化合物從2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺按照上述實施例45描述的方法合成。MS(m/e)440.1(MH+，100％).
按照實施例46合成中描述的方法，從N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺和磺酰基氯或酰基氯(商業可獲得)合成了2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺或2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-6-亞磺酰氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺衍生物。結果如下表4所示，包括實施例55至實施例61。
表4
實施例62N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺 向溶解在四氫呋喃(5mL)中的0.2g(0.6mmol)苯并噻唑-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺中，加入叔-丁酸鉀(0.11g，1.0mmol)和2-氯苯甲酰基氯(0.13g，0.7mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時。加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取該混合物。合并有機相，用MgSO4干燥，蒸發和色譜層析(硅膠；n-己烷/乙酸乙酯)后得到題述化合物(0.26g；89％)。MS(m/z)449.4(MH+，100％).
按照實施例61合成中描述的方法，從苯并噻唑-2-基-苯基胺衍生物和酰基氯合成了苯并噻唑-2-基-苯甲酰胺衍生物。結果如下表5所示，包括實施例63至實施例67。
表5
蓋侖制劑實施例實施例A可以以常規的方式制備含有下列成分的薄膜包衣片劑成分每片核式(I)的化合物 10.0mg 200.0mg微晶纖維素 23.5mg 43.5mg含水乳糖60.0mg 70.0mgPovidone K3012.5mg 15.0mg羥基乙酸淀粉鈉 12.5mg 17.0mg硬脂酸鎂1.5mg 4.5mg(核重量)120.0mg350.0mg薄膜包衣羥丙基甲基纖維素3.5mg 7.0mg聚乙二醇60000.8mg 1.6mg滑石1.3mg 2.6mg氧化鐵(黃色)0.8mg 1.6mg二氧化鈦0.8mg 1.6mg篩分活性成分，并且與微晶纖維素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，并且壓制，得到分別為120或350mg的核。將該核用上面所述的薄膜包衣的水溶液/懸浮液噴涂。
實施例B可以以常規的方式制備含有下列成分的膠囊成分每個膠囊式(I)的化合物 25.0mg乳糖150.0mg
玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分組分并且混合，填充入尺寸為2的膠囊中。
實施例C注射液可以具有下面的組成式(I)的化合物 3.0mg聚乙二醇400 150.0mg乙酸 適量添加至pH 5.0注射液用水 加至1.0ml將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物，通過加入乙酸調節pH至5.0。通過加入剩余量的水，將體積調節至1.0ml。過濾溶液，并且使用適宜過量填充入小瓶中，且滅菌。
權利要求
1.用作治療活性物質的式(I)的化合物或其藥用鹽 其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
2.根據權利要求1的用作治療活性物質的化合物，其中R1是獨立地被鹵素或低級烷氧基一-或二-取代的苯基。
3.根據權利要求1的用作治療活性物質的化合物，其中R1是4-氯-苯基，4-氯-3-甲氧基-苯基，或3，4-二甲氧基-苯基。
4.根據權利要求1-3中任何一項的用作治療活性物質的化合物，其中R2是被鹵素一-取代的苯基。
5.根據權利要求1-3中任何一項的用作治療活性物質的化合物，其中R2是2-氯-苯基或2，4-二氯苯基。
6.根據權利要求1-5中任何一項的用作治療活性物質的化合物，其中R3是氫，硝基，氨基，-NHSO2-R3a，或-NHCO-R3b。
7.根據權利要求1-5中任何一項的用作治療活性物質的化合物，其中R3是氫。
8.根據權利要求1-7中任何一項的用作治療活性物質的化合物，其中取代基R3在苯并噻唑環的6-位。
9.根據權利要求1-8中任何一項的用作治療活性物質的化合物，其中R3a是甲基，正-丁基，二甲基氨基，芐基，苯基，或被甲基一、二、或三取代的苯基。
10.根據權利要求1-9中任何一項的用作治療活性物質的化合物，其中R3b是芐基，或被低級烷基一取代的苯基。
11.式(Ia)化合物或其藥用鹽 其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。條件是當R3是氫時，R1選自2-鹵代-苯基，4-低級烷氧基-苯基，3-低級烷基-苯基，4-鹵代-2-低級烷基-苯基，3-鹵代-2-低級烷基-苯基，4-鹵代-3-低級烷基-苯基，2-鹵代-4-低級烷基-苯基，3-鹵代-4-低級烷基-苯基，2-低級烷氧基-4-低級烷基-苯基，3-低級烷氧基-4-低級烷基-苯基，4-低級烷氧基-2-低級烷基-苯基，4-低級烷氧基-3-低級烷基-苯基，3-低級烷氧基-2-低級烷基-苯基，被鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基取代的苯基，被兩個或三個獨立地選自鹵素、低級烷氧基、鹵代烷氧基和二-低級烷基氨基的基團取代的苯基，被低級烷基基團和一個或兩個選自鹵代烷氧基和二-低級烷基氨基的基團取代的苯基，和被兩個低級烷基基團和選自鹵素、低級烷氧基、鹵代烷氧基和二-低級烷基氨基的基團取代的苯基。
12.根據權利要求11的式(Ia)化合物或其藥用鹽，其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是低級烷基，芐基，低級烷氧基，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
13.根據權利要求12的式(Ia)化合物，其選自下組2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，或其藥用鹽。
14.根據權利要求11的式(Ia)化合物，其中R3是氫，和R1選自3，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯-2-甲基-苯基和4-氯-3-甲氧基苯基。
15.根據權利要求11的式(Ia)化合物，其中R3是氫，和R1選自4-低級烷氧基-苯基、3，4-二-低級烷氧基-苯基，3，4，5-三-低級烷氧基-苯基和3-低級烷氧基-4-低級烷基-苯基。
16.根據權利要求1的式(Ia)化合物，其中R3是氫，和R1是被鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基取代的苯基。
17.根據權利要求11的式(Ia)化合物，其選自下組N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-異丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，或其藥用鹽。
18.根據權利要求1的式(I)化合物，其選自下組N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，5-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二氯-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(4-乙氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-4-氰基-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-2，4-二-三氟甲基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二甲基氨基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-4-硝基-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-二乙基氨基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-4-氟-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(4-乙氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(3，4-二乙氧基-苯基)-4-氟-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-異丙氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，2，4-二氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基乙酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-硝基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-(6-氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，N-[6-(丁烷-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-[6-(二甲基氨基-1-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-(6-苯磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-(6-苯基甲磺酰基氨基-苯并噻唑-2-基)-苯甲酰胺，2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[6-(甲苯-2-磺酰基氨基)-苯并噻唑-2-基]-苯甲酰胺，N-(6-(2-甲基苯甲酰基氨基)-苯并噻唑-2-基)-2-氯-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2，4-二氯-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，N-苯并噻唑-2-基-2-氯-4-氟-N-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，及其藥用鹽。
19.藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥用鹽以及藥用載體和/或輔劑 其中R1是苯基，或獨立地被鹵素、低級烷氧基、低級烷基、鹵代-低級烷氧基或二-低級烷基氨基一、二、或三取代的苯基；R2是苯基，或獨立地被鹵素、鹵代-低級烷基、硝基或氰基一、二、或三取代的苯基；R3是氫，低級烷基，芐基，低級烷氧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，-NHSO2-R3a或-NHCO-R3b；R3a是低級烷基，二-低級烷基氨基，芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基；R3b是芐基，苯基，或獨立地被低級烷基一、二、或三取代的苯基。
20.根據權利要求1至18任何一項的式(I)或式(Ia)化合物，其用作用于治療和/或預防與CB1受體調節有關的疾病的治療活性物質。
21.一種治療和/或預防與CB1受體調節有關的疾病的方法，該方法包含對人或動物給藥根據權利要求1至18任何一項的式(I)或式(Ia)化合物。
22.根據權利要求1至18任何一項的式(I)或式(Ia)化合物在治療和/或預防與CB1受體調節有關的疾病中的用途。
23.根據權利要求1至18任何一項的式(I)或式(Ia)化合物在制備用于治療和/或預防與CB1受體調節有關的疾病的藥物中的用途。
24.根據權利要求23的用途，其用于制備用于治療肥胖的藥物。
25.實質上如上所述的新用途、工藝和方法。
全文摘要
本發明涉及用作治療活性物質的式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R
文檔編號A61P3/04GK1805745SQ200480016731
公開日2006年7月19日 申請日期2004年6月11日 優先權日2003年6月20日
發明者M·H·內特科文, S·勒韋爾 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司