專利名稱：包括替勃龍和serm的對乳腺癌患者中經絕后疾病的治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及用選擇性雌激素受體調節劑(SERM′s)治療的女性癌癥患者。
背景用選擇性雌激素受體調節劑(SERM)抗癌藥物治療的女性乳腺癌患者或處于乳腺癌危險中的女性患者患有雌激素缺乏相關病。
SERM′s通過它們在雌激素受體的水平的作用引起雌激素缺乏相關病。然而SERM′s不主動抑制內源性雌激素合成。因此，用SERM′s治療的婦女仍具有某些循環雌激素(從腎上腺產生的前體形成的)，它的作用受到雌激素受體拮抗作用的競爭。這不同于其它抗癌藥，例如芳香酶抑制劑，17β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑和硫酸酯酶抑制劑，這些抑制劑作用于導致內源性雌激素的合成的代謝途徑，于是主動地抑制內源性雌激素的合成。
用于抗癌治療中的常規SERM′s是他莫昔芬(一種部分雌激素受體拮抗劑)和雷洛昔芬(一種選擇性雌激素受體調節劑)。
雌激素缺乏相關病，例如更年期病和骨損失，也是絕經(后)的婦女中熟知的癥狀。對于這些疾病和癥狀存在各種治療方法，例如雌二醇的補充，雌激素和結合孕激素的組合，以及其它藥物。
然而，對經絕后婦女的現有療法不適合患有、或者已經患有乳腺癌或者已知具有乳腺癌危險性的婦女。原因在于，用于雌激素補充的典型藥物將增大乳腺腫瘤的復發或者甚至引起乳腺腫瘤。其實，雌激素和類雌激素療法的已知效果之一是它們刺激乳房(乳腺)和子宮。
化合物替勃龍，(7α，17α)-17-羥基-7-甲基-19-去甲-17-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮被認為是可用在絕經(后)的婦女中激素替代療法(HRT)中的組織特異性的和有效的作用劑，用于治療絕經障礙和經絕后障礙，包括更年期病、血管舒縮癥狀、骨質疏松癥和陰道萎縮(US5,037,817，WO 98/47517)。
替勃龍，也稱為利維愛(Livial)，是一種合成化合物，它與雌激素、孕酮和雄激素受體相比表現出弱的雌激素、雄激素和結合孕激素的活性。以前的研究已經顯示了對骨、陰道、心血管系統、更年期癥狀、情緒和性欲具有有利的效果而對乳腺和子宮內膜沒有雌激素樣的有害刺激(Kloosterboer，2001；Kloosterboer等，2000；PainResearch and Nuffield Department of Anaesthetics，1999；Tang等，1993)。研究表明了，在六個月到三年的時間中，替勃龍相對于基準或安慰劑來說增大了骨礦物質密度(BMD)(Pain Research andNuffield Department of Anaesthetics，1999)。
至少在本發明以前，有關于不要將替勃龍用于癌癥危及的患者的警告。EP 613687描述了應用替勃龍預防或治療腫瘤。然而，EP 613687涉及與本發明不同的醫療指征。
現已意外地發現了，對患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的婦女給予與替勃龍結合的SERM(例如他莫昔芬)可減輕、預防和/或延遲更年期癥狀以及乳腺癌的復發。
這是一項意外的發現，不僅是由于在上述特別的群體中發現任何治療作用的固有的困難，而且由于替勃龍自身幾乎不具有任何雌激素活性，而且被代謝成比雌二醇的雌激素受體活性大約低50倍的化合物。該藥物在雌激素缺乏相關病的治療中有效這一發現是特別令人意外的。
現有技術沒有公開過替勃龍和SERM(例如他莫昔芬)在上述特別的群體中的組合應用，也不能從現有技術得知它有利而且安全的活性。
WO 01/54699(Endorecherche Inc.)描述了在經絕后婦女的雌激素補充療法中添加SERM以治療或減輕經絕后的病。但是WO 01/54699沒有公開或建議替勃龍(它不是雌激素)和SERM的組合在治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性患者這一特別群體中的具體應用。
雖然在WO 01/54699中作為雌激素列表中的部分提到過替勃龍，但它實際上不是上文詳述的雌激素，而且WO 01/54699沒有給出替勃龍與SERM在治療經絕后疾病方面的有益效果。此外，WO 01/54699根本不涉及患有乳腺癌的婦女這一特別群體。
發明概述本發明提供了藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM在生產一種藥物方面的共同應用，所述藥物在表現雌激素缺乏相關病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性中用于治療雌激素缺乏相關病以及用于預防乳腺癌的復發。
附1A通過日志卡測定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的平均數。


圖1B通過日志卡測定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的數。
圖2A通過日志卡測定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的嚴重度。
圖2B通過日志卡測定的服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的嚴重度。
圖3服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中熱潮紅的強烈性記分。
圖4服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中盜汗的強烈性記分。
圖5服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女的正常生活中熱潮紅/盜汗干擾的強烈性記分。
圖6服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中陰道干涸的強烈性記分。
圖7服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中無規律的陰道出血。
圖8服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中以mm表示的子宮內膜厚度。
圖9服用安慰劑+他莫昔芬的婦女與服用替勃龍+他莫昔芬的婦女中以偏離基準的％變化表示的子宮內膜厚度。
本發明的詳細描述本發明提供了藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM在生產一種藥物中的應用，所述藥物在表現雌激素缺乏相關病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性中用于治療雌激素缺乏相關病以及用于預防乳腺癌的復發。
本發明進一步提供了一種治療表現雌激素缺乏相關病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性患者中雌激素缺乏相關病的方法，其中，所述治療包括，給予所述患者藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM的組合，一起有效地治療所述病和預防乳腺癌的復發。
本發明還包括一種治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性患者中雌激素缺乏相關病的試劑盒，該試劑盒包含含有治療上有效量的替勃龍的第一個容器和含有治療上有效量的SERM的第二個容器。
用于本發明的SERM可以是本領域已知的任何SERM。更具體地說，該SERM可選自下組物質他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、雷洛昔芬、EM-800、EM-652·HCl、arzoxifene(LY 353 381)、LY 335 563、GW-5638、Lasofoxifene、bazedoxifene(TSE 424)及其前體藥物。在一個優選的實施方案中，所述SERM是他莫昔芬。在另一個實施方案中，所述SERM是雷洛昔芬。
在一個實施方案中，所述雌激素缺乏相關病包括更年期病。
更具體地說，所述更年期病包括熱潮紅、盜汗、陰道干涸和任何其它已知的更年期癥狀。
在另一個實施方案中，所述雌激素缺乏相關病包括骨損失。
可通過任何已知的給藥途徑給予替勃龍和選定的SERM。具體地說，可經腸、腸胃外或通過植入物給藥。
替勃龍的日劑量是0.003～3.0mg/kg體重，優選給予0.03～0.4mg/kg體重的日劑量。更優選地，本發明可通過提供0.2～5mg、優選0.3～2.5mg日劑量的而且更優選1.25或2.5mg固定劑量的替勃龍來實施。
SERM，例如他莫昔芬或雷洛昔芬的日劑量是10～100mg。在一個優選的實施方案中，劑量是60mg。在另一個優選的實施方案中，劑量是30mg。在又一個優選的實施方案中，日劑量是20mg。
與藥物上合適的輔劑混合，例如下列標準文獻中描述的輔劑，Gennaro等人的Remington′s Pharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其參見Part 8PharmaceuticalPreparations and Their Manufacture)，可將所述化合物壓制成固體劑量單元，例如丸劑、片劑，或者加工成膠囊或栓劑。通過藥物上可接受的液體，還可將所述化合物作為呈溶液、懸浮液、乳液形式的注射制劑使用，或者作為噴霧劑，例如鼻噴霧劑使用。為了制備劑量單元，例如片劑，預計應用常規添加劑，例如填料、著色劑、聚合物粘合劑等。通常，可應用不干擾所述活性化合物的功能的任何藥物上可接受的添加劑。
可與所述組合物一起施用的合適的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或其混合物，以適當量應用。
如本文應用的術語“容器”包括本領域已知的任何藥物包裝單元形式，例如泡罩、瓶、囊、盒等。還可考慮以泡罩包裝中的泡罩為容器。
一個替勃龍片劑的實例具有下列組成替勃龍 2.5mg淀粉 10mg棕櫚酸抗壞血酸酯 0.2mg硬脂酸鎂 0.5mg
乳糖 補充到100mg而且是由通過將乳糖與一部分淀粉混合制備的基本顆粒制作的。將余下的淀粉與水混合成漿料并加到上述混合物中。將整個物料制粒并干燥。將這些基本顆粒與棕櫚酸抗壞血酸酯和替勃龍混合，篩分，與硬脂酸鎂精細地混合，然后壓制成片。
實施例對早期乳腺癌手術后用他莫昔芬治療的64名經絕后婦女進行了雙盲的、隨機的、安慰劑對比的試驗研究。
年齡都低于65歲的這些婦女都是在診斷時經絕后至少3年了。她們的促卵泡激素(FSH)水平大于40IU/L而且她們的雌二醇(E2)水平都低于20pg/mL。她們都具有子宮，正常的涂片，BMI為18～29kg/m2，沒有其它惡性腫瘤或嚴重的疾病，并且抽煙每天少于10支。
將這些婦女分成各32名婦女的兩組I.每天2.5mg替勃龍(Livial)和每天20mg他莫昔芬(Nolvadex-D)達12個月II.安慰劑和20mg/天他莫昔芬(Nolvadex-D)達12個月結果表明(圖1～9)，與服用安慰劑和他莫昔芬的婦女相比，在服用替勃龍和他莫昔芬的婦女中檢測的所有更年期癥狀，即熱潮紅、盜汗和陰道干涸都改善了。替勃龍對無規律的出血具有最小的效果。
通過經陰道的超聲檢測法測定了子宮內膜厚度。在9和12個月后，替勃龍具有與安慰劑相似的對子宮內膜厚度的效果。所以，替勃龍可能預防和抵消與施用他莫昔芬相關的子宮內膜刺激作用。
在6和12個月后進行了子宮內膜活組織檢查。12個月后沒有觀察到臨床上顯著的對子宮內膜組織學的效果。該正結果令人意外，因為已知他莫昔芬對子宮內膜具有負影響。
此外，在檢測的任何婦女中都沒有復發乳腺癌。
權利要求
1.藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM在生產一種藥物中的應用，所述藥物在表現雌激素缺乏相關病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性中用于治療雌激素缺乏相關病以及用于預防乳腺癌的復發。
2.權利要求1的應用，其中，所述SERM是他莫昔芬。
3.權利要求1的應用，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
4.權利要求1的應用，其特征在于，所述雌激素缺乏相關病包括更年期病。
5.權利要求4的應用，其中，所述更年期病包括熱潮紅。
6.權利要求4的應用，其中，所述更年期病包括盜汗。
7.權利要求4的應用，其中，所述更年期病是陰道干涸。
8.權利要求1的應用，其特征在于，所述雌激素缺乏相關病包括骨損失。
9.前述權利要求任一項的應用，其特征在于，以0.3～2.5mg的日劑量給予替勃龍。
10.一種治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性患者中雌激素缺乏相關病的方法，其中，所述治療包括，給予藥物上有效量的替勃龍和藥物上有效量的SERM的組合，一起有效地治療所述病和預防乳腺癌的復發。
11.權利要求10的方法，其中，所述SERM是他莫昔芬。
12.權利要求10的方法，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
13.權利要求10的方法，其中，所述雌激素缺乏相關病包括更年期病。
14.權利要求13的方法，其中，所述更年期病包括熱潮紅。
15.權利要求13的方法，其中，所述更年期病包括盜汗。
16.權利要求13的方法，其中，所述更年期病是陰道干涸。
17.權利要求10的方法，其中，所述雌激素缺乏相關病包括骨損失。
18.權利要求10～17任一項的方法，其中，以0.3～2.5mg的日劑量給予替勃龍。
19.一種治療患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性患者中雌激素缺乏相關病的試劑盒，該試劑盒包含含有治療上有效量的替勃龍的第一個容器和含有治療上有效量的SERM的第二個容器。
20.權利要求19的試劑盒，其中，所述SERM是他莫昔芬。
21.權利要求19的試劑盒，其中，所述SERM是雷洛昔芬。
22.權利要求19的試劑盒，其特征在于，所述雌激素缺乏相關病包括更年期病。
23.權利要求22的試劑盒，其中，所述更年期病包括熱潮紅。
24.權利要求22的試劑盒，其中，所述更年期病包括盜汗。
25.權利要求22的試劑盒，其中，所述更年期病是陰道干涸。
26.權利要求19的試劑盒，其特征在于，所述雌激素缺乏相關病包括骨損失。
27.權利要求19～26的應用，其特征在于，以0.3～2.5mg的日劑量給予替勃龍。
全文摘要
本發明提供了替勃龍和SERM在生產藥物中的應用，所述藥物在表現雌激素缺乏相關病的患有乳腺癌或處于乳腺癌危險中的女性中用于治療雌激素缺乏相關病以及用于預防乳腺癌的復發。
文檔編號A61P15/02GK1655796SQ03811804
公開日2005年8月17日 申請日期2003年5月20日 優先權日2002年5月24日
發明者H·J·克羅斯特伯爾, A·E·P·阿當 申請人:阿克佐諾貝爾公司