專利名稱：用于肝素或其衍生物口服給藥的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及適于肝素或其衍生物口服給藥以治療炎性腸病的藥物組合物。
更具體來說，本發明涉及能夠在腸中選擇性地釋放活性成分的含有肝素(未級分的或低分子量肝素)的控釋口服藥物組合物。
慢性炎性腸病(IBD)例如潰瘍性結腸炎和局限性回腸炎涉及仍然沒有得到滿意解決的治療問題。迄今為止可以采用的藥物例如氨基水楊酸類藥物及其前藥、甾類藥物、免疫抑制劑的使用經常受到其所帶來的嚴重副作用以及有時不足的有效性的限制。
特別需要比目前采用的藥物更安全、更有效的藥物。
最近，已有人提出在IBD胃腸外治療中使用肝素實際上，雖然IBD病因學仍有待澄清，但是其發病機理在某種程度上是清楚的，并且可以解釋肝素在該疾病中的用途。
特別地，在潰瘍性結腸炎中經常觀察到的血栓形成狀態導致血管內區域凝血，存在粘膜下微血栓形成和腸系膜血管上的血管化現象證實了這一點；此外，總是存在嚴重的炎癥，這可能與免疫系統和Th1/Th2平衡的改變有關，該系統和平衡是由白細胞介素(IL-1)、TNF和多種其它前炎性細胞因子介導的。
所有這些考慮都提出，在潰瘍性結腸炎的發病機理中，存在的血管損害與免疫基礎的炎癥有關或者是免疫基礎炎癥的結果。
臨床實驗已經證實了通常經由皮下注射來胃腸外給藥的肝素在治療IBD中的治療活性(Aliment.Pharmacol.Ther.1997；111037-1040；Inflammatory Bowel Diseases，1997；3(2)87-94；Gastroenterology，1996；110A872；Gastroenterology，1996；110.A 900；Gastroenterology，1996；110.A908，Gut，1995；137(S2)F194；Am.J.Gastroenterol.1995；90220-223)。
在這些臨床實驗中，肝素總是靜脈內或皮下給藥，即通過對于肝素和通常不能口服吸收的其它葡糖胺基葡聚糖衍生物所選的常規給藥途徑來施用。已經進行了替代注射的給藥途徑，例如在抗血栓形成治療中顯然更適于進行自我給藥治療的口服給藥。然而，當口服給藥時，肝素及其低分子量衍生物被吸收的量不足以達到有效濃度，并且通常僅在腸道的第一道(the first tract of intestine)中吸收。
另一方面，考慮到IBD的慢性特征，口服給藥是更優選的，因為治療通常是長期的。
WO-A-01/34114和WO-A-00/48589中描述了用以提高肝素在胃腸道中吸收的制劑。
根據本發明，現已發現了含有肝素或其低分子量衍生物的控釋制劑，所述制劑可通過口服途徑給藥，并且特別適于治療IBD，這是因為它們提供了與發炎的腸粘膜一致的肝素在腸道中的逐漸釋放，和由此迅速、有效的治療反應。
本發明制劑還具有這樣的優點，在藥物到達必須施加其治療作用的腸道之前，在第一個經過通道中，防止或減緩了分子被消化液降解和解聚。
本發明控釋組合物由多基質結構組成，所述多基質結構包括a)由兩親性化合物和熔點低于90℃的親脂性化合物組成的基質，其中活性成分至少部分包在所述基質中；b)外層親水性基質，其中所述兩親性/親脂性基質分散在該親水性基質中；c)任選其它賦形劑。
在本文中，“肝素”是指不同來源的未級分的肝素，以及分子量通常為1,000-10,000Da的低分子量肝素，例如依諾肝素(enoxaparin)、速避凝(fraxiparin)、達肝素(dalteparin)、帕肝素(parneparin)、其鹽和/或衍生物等，和其它葡糖胺基葡聚糖例如硫酸類肝素、硫酸皮膚素和透明質酸。優選地，本發明組合物可任選包含成鹽的肝素(肝素鈉或肝素鈣)或低分子量肝素。
含有肝素或低分子量肝素或葡糖胺基葡聚糖的組合物可通過包括下列步驟的方法制得a)首先通過捏合或混合將肝素包埋在下述兩親性化合物內，或者用兩親性化合物將肝素包被。混合可不用溶劑或使用少量水-醇溶劑來進行。
b)將a)中獲得的基質加到低熔點親脂性賦形劑或賦形劑混合物中，加熱以軟化和/或熔化賦形劑，由此讓活性成分分散在賦形劑內。可將通過冷卻至室溫而獲得的惰性基質的尺寸減小，以獲得含有活性成分顆粒的惰性基質顆粒。
c)然后將惰性兩親基質顆粒與在水存在下溶脹、從而增加其體積的一種或多種親水性賦形劑混合，以形成其中溶解過程被減慢的水合高粘性層。然后將粉末與基質顆粒的混合物壓縮或壓緊，這樣當片劑與生物液體接觸時，會形成溶脹的高粘性層，這樣高粘性層協調溶劑分子，并起屏障作用以阻止含水液體滲透進入新結構內。所述屏障拮抗初始“爆發效應”，這樣的“爆發效應”是由于存在于惰性基質(其在親水性基質內)內的藥物溶解所致。
依據本發明使用的兩親性化合物包括I或II型極性脂質(卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺)、神經酰胺、乙二醇烷基醚例如二甘醇一甲醚(Transcutol)、聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨醇酯、磷酸乙酰膽堿、十二烷基硫酸鈉、脂肪酸蔗糖酯、聚乙二醇。
親脂性基質由選自下列的化合物組成不飽和和/或氫化脂肪酸及其鹽、酯或酰胺；脂肪酸甘油一酯、二酯或三酯，其聚氧乙基化衍生物，蠟，膽固醇衍生物，長鏈醇或其混合物，這些化合物的熔點為40-90℃。
如果需要的話，分散在用藻酸制備的親水性基質中的脂肪酸鈣鹽可包埋在親脂性基質內，以顯著提高親水性基質粘度，這是由于溶劑滲入直至與分散在其中的親脂性基質顆粒接觸為止。
根據本發明的一個實施方案，口服肝素給藥用藥物組合物是通過如下方法獲得的首先通過將肝素分散在兩親性化合物例如卵磷脂、其它II型極性脂質、表面活性劑或二甘醇一乙醚(diethylene glycolmonoethylene)中來制備具有高肝素含量、肝素含量通常為5-95％w/w的惰性兩親基質；然后將所得混合物與適于形成惰性基質的親脂性化合物混合或捏合，通常在熱條件下混合或捏合，所述親脂性化合物是例如飽和或不飽和脂肪酸，例如棕櫚酸、硬脂酸、肉豆蔻酸或油酸，鯨蠟醇、二十二碳烷酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯，或其與具有較短鏈的其它脂肪酸的混合物，或上述脂肪酸的鹽或衍生物，它們單獨使用或者與蠟、神經酰胺、膽固醇衍生物或其它非極性脂質以不同比例聯合使用，選擇它們使親脂性化合物混合物的熔點或軟化點為40-90℃。
然后通過如下方法將所得親脂性/兩親性基質制成顆粒擠出和/或制粒法，或保持原始混合物的大的均勻基質分散結構的其它已知方法。
隨后加入的親水性基質由水凝膠組成，水凝膠是這樣的物質，當從無水狀態轉化成水合狀態時，會經歷所謂的分子松弛，其特征是體積和重量顯著增加，這是由于水凝膠聚合鏈中存在的極性基團與大量水分子配位所致。
可依據本發明使用的水凝膠的實例是選自下列的化合物丙烯酸或異丁烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉和衍生物、天然或合成樹膠、藻酸。
也可以有利地使用具有生物粘著性質的親水性化合物。
將含有活性成分的親脂性/兩親性基質顆粒與上述親水性化合物以通常100∶0.5-100∶20(親脂性基質∶親水性基質)的重量比混合。可任選將部分肝素與親水性化合物混合，獲得其中活性成分既分散在親脂性基質中也分散在親水性基質中的組合物，所述組合物優選呈片劑、膠囊和/或小型基體(mini-matrices)的形式。
將由親脂性/兩親性基質、水凝膠形成化合物和沒有包埋在親脂性基質內的任選活性成分以及任何功能賦形劑組成的混合物壓縮，可在其體積內產生宏觀均勻結構，即含有親脂性和兩親性顆粒在親水性基質中的分散體的基質。
可任選用耐胃膜例如異丁烯酸聚合物(Eudragit)或纖維素衍生物例如纖維素乙酰鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素對依據本發明獲得的口服固體劑型例如片劑、膠囊、基質顆粒或小型基體進行常規包衣加工。
本發明組合物保證了肝素或肝素衍生物控制釋放到最后一部分小腸和結腸內，其中肝素對腸粘膜和粘膜下層的抗血栓形成、抗炎、免疫調節和內皮調節活性為活動期和復發的潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、乙狀結腸炎、直腸炎和非特異性腸炎性疾病提供了有效治療。
對于所涉及的治療應用，肝素的合適劑量可以為每單次給藥5-1000mg，每天給藥1-3次，日劑量優選為5-1000mg。
下列實施例更詳細地舉例說明本發明。
實施例1-7用于在結腸中控制釋放的肝素片劑每個片劑的定性-定量組成
實施例8-14用于在結腸中控制釋放的肝素片劑每個片劑的定性-定量組成
實施例15將2Kg帕肝素鈉(Sodium Parnaparin)與100g硬脂酸、150g十二烷基硫酸鈉和40g硬脂酸鎂混合，然通過壓縮將其壓實。將所得小丸經由裝配有篩網的制粒機加工，所述篩網適于將壓縮物制成最大粒徑為2mm的顆粒；然后加入500g羥丙基甲基纖維素、1000g微晶纖維素、1000g乳糖、130g膠態二氧化硅和80g硬脂酸鎂。充分混合后，使用雙凸裝置將粉末加工成單位重量為約500mg的片劑。然后將所得片劑核放置在包衣鍋中，用含有A和B型異丁烯酸共聚物、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯、氧化鐵和聚乙二醇的胃保護膜包衣。所得片劑表現出特征性緩慢溶解性能，在約8個小時內以線性和漸進方式釋放活性成分。
實施例16將1.2Kg帕肝素鈉與50g硬脂酸、100g膽酸鈉混合，用含有丙烯酸聚合物的溶液捏合。經由3mm篩網制粒，然后干燥，加入200g高粘度羥丙基甲基纖維素、50g羧基乙烯基聚合物、500g乳糖、500g微晶纖維素、80g膠態二氧化硅和70g硬脂酸鎂。充分混合后，使用旋轉制片機將粉末制成單位重量為約250mg的片劑。將所得片劑核用含有A和B型丙烯酸共聚物、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯、氧化鐵和聚乙二醇的胃保護膜包衣，所得片劑在模擬的腸液中表現出漸進式溶解曲線，其中在最初2個小時釋放了約30％的活性成分，在前8個小時釋放了至少80％的活性成分。
實施例17將600g帕肝素鈉與20g硬脂酸、10g蠟、25g大豆卵磷脂混合，用含有中等粘度纖維素衍生物的溶液捏合。經由2mm篩網制粒，然后干燥，加入200g羧甲基纖維素鈉、400g乳糖、550g微晶纖維素、50g膠態二氧化硅和30g硬脂酸鎂。充分混合后，使用旋轉制片機將粉末制成單位重量為約200mg的片劑。將所得片劑核用含有A和B型丙烯酸共聚物、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯、氧化鐵和聚乙二醇的胃保護膜包衣，所得片劑在模擬的腸液中表現出漸進式溶解曲線，其中在最初2個小時釋放了約40％的活性成分，在前8個小時釋放了至少80％的活性成分。
權利要求
1.用于肝素或其衍生物控制釋放的口服藥物組合物，其中包含a)由兩親性化合物和熔點低于90℃的親脂性化合物組成的基質，其中活性成分至少部分分散在所述基質中；b)外層親水性基質，其中所述親脂性/兩親性基質分散在該親水性基質中；c)任選的適于固體藥物形式的其它賦形劑。
2.權利要求1的組合物，其中所述兩親性化合物是I或II型極性脂質(卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺)、神經酰胺、乙二醇烷基醚例如二甘醇一甲醚(Transcutol)、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯、磷酸乙酰膽堿。
3.權利要求1或2的組合物，其中所述親脂性基質由選自下列的化合物組成不飽和和/或氫化脂肪酸、其鹽、酯或酰胺，脂肪酸甘油一酯、二酯或三酯，其聚氧乙基化衍生物，蠟，膽固醇衍生物，長鏈脂族醇。
4.權利要求1-3任一項的組合物，其中所述親水性基質由水凝膠形成化合物組成。
5.權利要求1的組合物，其中所述親水性基質由選自下列的化合物組成丙烯酸或異丁烯酸聚合物或共聚物、烷基乙烯基聚合物、羥基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、多糖、糊精、果膠、淀粉和衍生物、藻酸、天然或合成樹膠。
6.上述任一項權利要求的組合物，其中所述組合物呈具有耐胃包衣的固體形式。
7.權利要求6的組合物，其中所述耐胃包衣由異丁烯酸聚合物或纖維素衍生物組成。
8.權利要求1-7任一項的組合物，其中所述活性成分完全包含在惰性/兩親性基質中，并且給藥的藥物劑型是片劑、膠囊和小基體形式。
9.權利要求1-8任一項的組合物，其中所述活性成分既分散在親水性基質中也分散在親脂性/兩親性基質中，并且所述組合物呈片劑、膠囊和小基體形式。
10.上述任一項權利要求的組合物，其中形成親脂性基質的化合物具有生物粘著性質。
11.上述任一項權利要求的組合物，其中所述活性成分選自肝素、肝素鈉、肝素鈣、帕肝素鈉、分子量為1,000-10,000Da的肝素、硫酸類肝素、硫酸皮膚素和透明質酸。
12.權利要求11的組合物，其中所述活性成分是帕肝素鈉。
13.制備權利要求1-12任一項的組合物的方法，所述方法包括a)在沒有溶劑存在的情況下或者在水-醇溶劑中，將肝素與惰性并兩親性化合物捏合或混合；b)將得自步驟a)的顆粒與親水性賦形劑混合，然后壓縮和壓緊；c)任選將得自步驟b)的口服固體劑型進行胃保護膜包衣。
全文摘要
本發明公開了適于肝素或其衍生物口服給藥以治療炎性腸病和相關病癥的藥物組合物，特別是含有具有不同分子量的肝素的控釋口服藥物組合物。
文檔編號A61K47/26GK1599600SQ02824081
公開日2005年3月23日 申請日期2002年12月3日 優先權日2001年12月11日
發明者M·阿亞尼, L·莫羅, R·維拉 申請人:科斯默股份公司