專利名稱：萘普生前藥及其合成方法與應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物、合成方法及其應用。
經皮給藥系統是一種通過完整皮膚控制釋放藥物的新型藥物劑型，該劑型因有許多優點近年來受到醫藥界的極大關注并得到了廣泛的應用。但是，由于皮膚對外來物質的屏障作用，制約了藥物通過皮膚的滲透速度，成為研制經皮給藥系統和生產相關產品的重大障礙。克服皮膚屏障作用使藥物能在一定時間內經皮滲透達到治療量是許多藥物經皮給藥系統開發的關鍵之一。藥物的經皮滲透性，在很大程度上受到藥物的理化性質的影響，諸如分子量、熔點、油/水分配系數、熱力學活度以及油、水中的溶解度等。但對于很多藥物來說，由于其理化性質的因素，經皮滲透性依然達不到治療的有效范圍，在很大程度上限制了經皮給藥系統的應用。
萘普生(Naproxen)是目前常用的非甾體抗炎藥，有較好的消炎鎮痛作用，對關節炎等疾病有很要的療效。但萘普生極性偏大，其脂溶性較差，通過皮膚角質層的能力較差，經皮給藥時效果不理想。
本發明的目的是通過對萘普生的結構進行一定的化學修飾制備成萘普生前藥，使萘普生前藥能順利地通過角質層，這種前藥在滲透皮膚的過程中經皮膚中的酶代謝釋放出萘普生母體，從而最終達到提高萘普生的經皮給藥效果。
本發明的第二個目的是提供萘普生前藥的制備方法。
本發明的第三個目的是提供萘普生前藥的應用。
本發明的基本技術方案是，將萘普生前藥設計為天然醇的酯，即在萘普生的羧基上接上天然醇，生成萘普生天然醇酯。萘普生酯化后可以減少極性基團間的相互作用從而提高其脂溶性，使萘普生前藥順利地通過角質層。由于皮膚內存在許多非專屬性酶，這些酶可以對進入皮膚的萘普生前藥進行代謝，在皮膚內酶的降解下恢復其具有生理活性的萘普生原藥結構，經毛細血管吸收進入體循環。
萘普生的化學結構如
圖1所示。
本發明將萘普生前藥設計為天然醇的酯。天然醇可為具有6～10個碳鏈的環狀或直鏈天然醇。其化學結構通式如圖2所示。其中基團R分別為薄荷基、芳樟基、冰片基、異冰片基、縮丙酮甘油基等。這些基團的化學結構分別如圖3～圖7所示。
本發明的優點在于這些前藥相對萘普生的經皮滲透性均有不同程度的提高。它們的經皮滲透性及萘普生的經皮滲透性等各項性質比較如表1所列。
表1萘普生與萘普生前藥的性質萘普生或油水分配系經皮滲透系數經皮滲透酶代萘普生酯 數(logP) (mg·cm-2·h-1) 謝率(％)萘普生 0.98 0.2169萘普生薄荷酯 2.2190.3603 63.37萘普生芳樟酯 1.7350.4852 68.46萘普生冰片酯 1.5650.2413 50.14萘普生異冰片酯 1.6830.2952 51.24萘普生縮丙酮甘油酯 0.1780.3101 45.05本發明合成萘普生前藥的方法有如下幾種方法1 取萘普生溶解于干燥有機溶劑中，加入新蒸餾的1～2倍(摩爾比)酰化劑(酰化劑包括SOCl2、PCl3、PCl5等)溶于干燥的有機溶劑中。在隔絕濕汽、冰浴冷卻的條件下將酰化劑溶液逐滴加入萘普生溶液中，室溫下反應1～2h，微熱(50～70℃)、回流12～24h。水浴、減壓蒸餾將溶劑蒸干，再加入干燥的有機溶劑，重復蒸餾，除去殘余的酰化劑。
取1～3倍(摩爾比)天然醇于干燥的容器中，加入干燥的有機溶劑，溶解。將上述的萘普生酰氯溶于干燥的有機溶劑，逐滴加入，然后加熱回流8～15h，冷卻。分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥。將產物中的有機溶劑蒸干，用乙醚-石油醚重結晶，減壓抽濾，得到萘普生酯的粗產物，冷藏，待進一步分離、精制。
方法2 稱取萘普生加入苯中，使萘普生完全溶解。加入1～1.5倍(摩爾比)相應的醇。加入1％的催化劑，催化劑包括礦物酸，如鹽酸、硫酸和磷酸和有機酸對甲基苯磺酸，加入沸石，然后裝上分水器。加熱回流15～30h至分水器中不再有水分出。冷卻后，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥。將產物中的有機溶劑蒸干，得到萘普生酯的粗產物，冷藏，待進一步分離、精制。
方法3 稱取萘普生溶于有機溶劑，加入1～1.5倍(摩爾比)相應的醇。加入1％的催化劑，催化劑包括氯化鐵、硫酸鐵、氯化鋅、氯化錫、硫酸鋯，加入沸石，然后裝上分水器。加熱回流15～30h至分水器中不再有水分出。冷卻后，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥。將產物中的有機溶劑蒸干，得到萘普生酯的粗產物，冷藏，待進一步分離、精制。
應用萘普生前藥與各種藥物一起組方，制成相應的搽劑，將該劑涂搽在一定范圍的皮膚表面上。在促進劑的作用下藥物順利透過皮膚，進入皮下毛細血管繼而進入全身血液循環，達到治療效果。
應用萘普生前藥與各種藥物組方，制成相應的貼膜劑，將該劑貼在特定的皮膚上。
附圖中，圖1為萘普生的化學結構圖；圖2為本發明萘普生前藥的化學結構通式圖；圖3是R為薄荷基的化學結構圖；圖4是為R芳樟基的化學結構圖；圖5是R為冰片基的化學結構圖；圖6是R為異冰片基的化學結構圖；圖7是R為縮丙酮甘油基的化學結構圖。
下面給出實施例。
實施例1稱取萘普生2.3g(0.01mol)于100mL干燥的圓底燒瓶，加入30mL經金屬鈉干燥后的苯，微熱，使萘普生完全溶解。稱取新蒸餾的SOCl21.8g(約0.015moL)溶于20mL干燥的苯中。在隔絕濕汽、冰浴冷卻的條件下將SOCl2的苯溶液逐滴加入萘普生的苯溶液(約為1h)，室溫下反應2h，微熱(50-60℃)、回流12h。水浴、減壓蒸餾將溶劑蒸干，再加入20mL、10mL和10mL干燥的苯，重復蒸餾，除去殘余的SOCl2。
稱取圖3～圖7中相應的醇0.015mol，移取吡啶0.6mL于100mL干燥的圓底燒瓶，加入20mL干燥的苯，溶解。將上述的萘普生酰氯溶于30mL干燥的苯，經滴液漏斗逐滴加入燒瓶中，然后加熱回流12h，冷卻。轉移至分液漏斗，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCL洗滌三次，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥。將產物中的有機溶劑蒸干，用乙醚-石油醚重結晶，減壓抽濾，得到萘普生酯的粗產物，冷藏，待進一步分離、精制。
實施例2稱取萘普生2.3g(約0.01mol)于100mL圓底燒瓶，加入50mL苯，微熱，使萘普生完全溶解。稱取圖3～圖7中相應的醇0.012mol加入上述圓底燒瓶。加入1％的催化劑，催化劑包括礦物酸，如鹽酸、硫酸和磷酸和有機酸對甲基苯磺酸，加入沸石，然后裝上分水器、冷凝管。加熱回流24h至分水器中不再有水分出。反應物冷卻后，轉移至分液漏斗，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌三次，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥。將產物中的有機溶劑蒸干，得到萘普生酯的粗產物，冷藏，待進一步分離、精制。
實施例3稱取萘普生2.3g(約0.01moL)于100mL圓底燒瓶，加入50mL苯，微熱，使萘普生完全溶解。稱取圖3～圖7中相應的醇0.012mol加入上述圓底燒瓶。加入1％的催化劑，催化劑包括氯化鐵、硫酸鐵、氯化鋅、氯化錫、硫酸鋯，加入沸石，然后裝上分水器、冷凝管。加熱回流24h至分水器中不再有水分出。反應物冷卻后，轉移至分液漏斗，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌三次，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥。將產物中的有機溶劑蒸干，得到萘普生酯的粗產物，冷藏，待進一步分離、精制。
實施例4以砂芯漏斗為填充柱，硅膠為固定相。在抽濾的條件下，逐漸將硅膠填入砂芯漏斗，并用膠塞不斷敲打漏斗壁，使硅膠填充的均勻緊密防止空氣泡的產生。量取石油醚(30-60℃)5mL，加入萘普生酯的粗產物，微熱使之溶解取干燥后的硅膠10mg，加入上述的溶液，攪拌均勻，水浴，除去石油醚，研細，移入干燥器中干燥2h，同上法裝填在填充柱的上層，并盡量壓緊。在填充柱表面覆蓋一張濾紙。以防止洗脫時，填充柱表面受到沖擊，而影響分離。
按石油醚(90-120℃)-乙酸乙酯＝10∶1，石油醚(90-120℃)-乙酸乙酯＝5∶1，石油醚(90-120℃)-乙酸乙酯＝1∶1改變洗脫劑的梯度，洗脫液由接收瓶輪流在減壓抽濾的裝置中承接，每次收集15-20mL。用薄層分析的方法檢測每次收集的洗脫液，合并所需的洗脫液，蒸餾，除去溶劑，得到精制的萘普生酯實施例5將所制的化合物作為經皮滲透促進劑與各種藥物一起按表5組方，制成相應的搽劑，將該劑涂搽在一定范圍的皮膚表面上。在促進劑的作用下藥物順利透過皮膚，進入皮下毛細血管繼而進入全身血液循環，達到治療效果。
表5 搽劑組方
將小鼠皮角質層朝向供給室貼于供給室與接受室之間，接受室中加入pH7.2的磷酸鹽緩沖溶液，置于37±0.5℃的循環水浴中，接受室中用電磁攪拌。將表5組方中2ml油劑或2克乳劑加入供給室內(對照試驗組方中萘普生前藥改為萘普生)，在12小時內不同的時間間隔里從接受室取樣進行含量測試，計算搽劑的釋藥特性。
實施例6將所制的化合物作為經皮滲透促進劑與各種藥物一起按表6組方，制成相應的貼膜劑，將該劑貼在特定的皮膚上。在促進劑的作用下藥物順利透過皮膚，進入皮下毛細血管繼而進入全身血液循環，達到治療效果。
表6 貼膜劑組方
將表6組方制得的貼膜(對照試驗組方中萘普生前藥改為萘普生)裁成2cm×2cm規格的膜片，用不干膠將其與小鼠皮角質層粘緊。膜片朝向供給室夾在供給室與接受室之間，接受室中加入pH7.2的磷酸鹽緩沖溶液，置于37±0.5℃的循環水浴中，接受室中用電磁攪拌。，在24小時內不同的時間間隔里從接受室取樣進行含量測試，計算帖膜劑的釋藥特性。
權利要求
1.一種萘普生前藥，其特征在于該萘普生前藥為萘普生天然醇酯。
2.根據權利要求1所述的萘普生前藥，其特征在于萘普生天然醇酯中的天然醇為具有6～10個碳鏈的環狀或直鏈天然醇。
3.一種萘普生前藥的合成方法，其特征在于包括如下步驟取萘普生溶解于干燥有機溶劑中，加入新蒸餾的1～2倍(摩爾比)酰化劑(酰化劑包括SOCl2、PCl3、PCl5等)溶于干燥的有機溶劑中；在隔絕濕汽、冰浴冷卻的條件下將酰化劑溶液逐滴加入萘普生溶液中，室溫下反應1～2h，微熱(50～70℃)、回流12～24h；水浴、減壓蒸餾將溶劑蒸干，再加入干燥的有機溶劑，重復蒸餾，除去殘余的酰化劑；取1～3倍(摩爾比)天然醇于干燥的容器中，加入干燥的有機溶劑，溶解；將上述的萘普生酰氯溶于干燥的有機溶劑，逐滴加入，然后加熱回流8～15h，冷卻；分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥；將產物中的有機溶劑蒸干，用乙醚-石油醚重結晶，減壓抽濾，得到萘普生酯的粗產物。
4.一種萘普生前藥的合成方法，其特征在于包括如下步驟稱取萘普生加入苯中，使萘普生完全溶解；加入1～1.5倍(摩爾比)相應的醇。加入1％的催化劑，催化劑包括礦物酸，如鹽酸、硫酸和磷酸和有機酸對甲基苯磺酸，加入沸石，然后裝上分水器；加熱回流15～30h至分水器中不再有水分出；冷卻后，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥；將產物中的有機溶劑蒸干，得到萘普生酯的粗產物。
5.一種萘普生前藥的合成方法，其特征在于包括如下步驟稱取萘普生溶于有機溶劑，加入1～1.5倍(摩爾比)相應的醇；加入1％的催化劑，催化劑包括氯化鐵、硫酸鐵、氯化鋅、氯化錫、硫酸鋯，加入沸石，然后裝上分水器；加熱回流15～30h至分水器中不再有水分出；冷卻后，分別用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，棄去水相，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥；將產物中的有機溶劑蒸干，得到萘普生酯的粗產物。
6.一種萘普生前藥應用，其特征在于將萘普生前藥與各種藥物一起組方，制成相應的搽劑，將該劑涂搽在一定范圍的皮膚表面上。
7.一種萘普生前藥應用，其特征在于將萘普生前藥與各種藥物組方，制成相應的貼膜劑，將該劑貼在特定的皮膚上。
全文摘要
本發明涉及一種藥物、合成方法及其應用。本發明將萘普生前藥設計為天然醇的酯，其方法是萘普生的羧基上接上天然醇，生成萘普生天然醇酯。將萘普生前藥與各種藥物一起組方制成搽劑，或將萘普生前藥與各種藥物組方，制成相應的貼膜劑。具有本發明的優點在于萘普生前藥的經皮滲透性比萘普生的經皮滲透性提高。
文檔編號A61P17/00GK1410413SQ0213498
公開日2003年4月16日 申請日期2002年10月18日 優先權日2002年10月18日
發明者成志毅 申請人:中山大學