專利名稱:多孔人工移植骨及其制造方法
技術領域:
本發明涉及用磷酸鈣或其它陶瓷粉末構造以多孔塊形式的人工骨的方法。更具體地說,本發明涉及一種新的制造方法,用來形成具有可控多孔結構的良好的人工移植骨。它可以用來更換用于整形外科手術包括椎骨恢復、肌與骨骼的重建、骨折修復、髖部和膝蓋重建、骨強化程序和/或口腔/上頜面的手術的自體移植物和同種異體移植物。
當前歐洲移植骨市場主要有自體移植物(取自身體一部分并且轉移到同一人的另一部分的骨骼)和同種異體移植物(取自一個人并且轉移到不同人的骨骼)兩種。在自體移植過程中,通常從病人身體的骨盆中提取移植骨。必須同時進行兩個手術。病人受益于在缺陷區域中起作用的相容活細胞。但是,缺點是相當多的。這些缺點是長期經常感到虛衰的痛苦,該痛苦是由于采集操作、失血、感染的危險以及長時間住院和恢復時間而導致的。第二手術也增加了相當大的費用。
同種異體移植手術通常使用來自尸體的骨骼。雖然這不需要第二手術程序,但是移植的骨骼可能與自身骨骼不相容并且最終受到排斥。同種異體移植還具有將多種病毒傳給病人的可能性較小但麻煩的危險,這些病毒包括引起AIDS或肝炎的病毒。因此,必須花費很大努力來研制出生物兼容的人工移植骨。
這些人工移植骨通常具有一種直徑通常為100-500μm的互連大孔結構,該結構為自身骨骼再生提供一種構架同時減少了恢復時間。多孔結構的孔尺寸對于骨骼傳導性而言是重要的。根據活體外和活體內試驗,骨骼組織向內生長的適當孔隙直徑為200-300μm,如果孔隙直徑小于100μm,則骨組織會積累在該表面上而不會出現骨骼向內生長。在植入之后,移植骨應該緩慢地降解并且由生長的骨骼所代替。它應該導致通過受者的自身生骨活動在有缺陷的骨骼位置處進行骨骼更新。但是,降解需要骨替代材料是微孔的,其孔隙直徑為1-5μm。“可降解”移植骨的溶解過程以兩個步驟進行燒結顆粒中的頸部的細胞外溶解和這樣分離的顆粒的細胞內吞噬作用。第一步驟在退火的生物陶瓷塊中是不可能的并且在那些具有厚連接壁的多孔人工移植骨中非常困難,因為沒有任何小頸部可以讓這些細胞侵襲。
市購的人工移植骨通常具有隨機分布的孔隙直徑并且沒有任何互連的多孔結構的可觀察到的優選取向。該結構有可能在活體內一段時間之后防止血管發育,并且移植骨的中間通常保持沒有骨骼。雖然大多數市售移植骨具有與活體骨骼的礦物質相相似的化學組分,但是該移植骨不適用于大型用途或者作為永久的替代物,因為營養成分不能在手術之后流動穿過該人工多孔移植骨。
根據本發明,提供一種用于制備人工骨的方法,該方法包括(i)在惰性液體中制備出細分的生物相容陶瓷粉末、有機粘合劑和造孔劑的混合物以形成主體,并且使得造孔劑中的至少一些沿著共同軸線排列;(ii)任意地使所得到的主體成型;(iii)使得造孔劑在主體中形成多孔結構;(iv)將成型的主體加熱到足以使多孔結構定型的溫度;并且(v)進一步加熱所述主體以消除殘余的有機粘合劑和造孔劑并且使它熔化。本發明的詳細說明在已經對本發明進行了簡要說明之后,現在將參照附圖
對本發明進行說明,該附圖顯示出本發明的典型方法的流程圖。
該方法的主要成分是生物相容陶瓷粉末、有機粘合劑和造孔劑。陶瓷粉末可以是任何生物相容的陶瓷材料。例如,它可以是機械陶瓷,從而所得到的人工移植骨具有足夠的強度。可以使用的材料包括氧化鋯和氧化鋁。但是,優選使用一種磷酸鈣陶瓷材料。雖然可以為此使用包括α-磷酸三鈣(TCP)、β-TCP和羥基磷灰石(HA)Ca10(PO4)6(OH)2在內的所有醫用級磷酸三鈣,對于大型工件而言優選使用HA,因為它更穩定。可以使用生物相容材料的混合物,例如磷酸鈣陶瓷和氧化鋁或氧化鋯的混合物。另外,可以在粉末中加入少量例如5%重量百分比的硅石和有機鋅化合物以提高其骨傳導性。
優選的是,陶瓷粉末均勻地分散。顆粒越小,則表面積以及顆粒被液體潤濕的可能性越大;這也有利于最終燒結。一般來說,粉末不會超過大約為100微米的平均直徑。因此,優選的粉末將具有1nm-50微米的平均粒徑,例如為0.1-10微米。
有機粘合劑必須將陶瓷粉末粘結在一起以形成一種密實的結構,并且在每個陶瓷顆粒與保持有惰性液體的間格處的間隙之間具有許多接觸點。有機粘合劑的精確特性不是嚴格的,只要它不會在燒制時留下殘余物;它通常為固體。已經發現,碳水化合物粉末尤其有用,特別是玉米粉或小麥粉,但是也可以使用其它有機材料例如自然提取的淀粉。本領域普通技術人員將知道可以使用什么樣的可選材料。粘合劑應該以粉末的形式結合進漿液中。
造孔劑用來在由陶瓷粉末和粘合劑形成的主體中形成孔。這通常是通過從造孔劑中散發出氣體來實現的。合適的造孔劑包括微生物例如真菌如酵母細胞,以及源于磷和碳的酸的無機鹽尤其是堿金屬鹽例如磷酸和碳酸的鈉鹽。具體的實施例包括二磷酸二鈉(disodiumdiphosphate)和碳酸氫鈉。
漿液在惰性液體中形成,即該液體必須在室溫下既不會與造孔劑反應也不會與陶瓷粘合劑反應。通常,惰性液體為水,尤其是去離子水,但是也可以使用有機液體例如乙醇。
在步驟(i)的優選實施方案中,首先制備出陶瓷粉末的漿液,然后將有機粘合劑和造孔劑加入其中(在圖中的步驟1和2)。但是,也可以將陶瓷粉末、有機粘合劑和造孔劑混合在一起,然后加入液體溶劑。在優選的實施方案中,首先通過將磷酸鈣與水或其它惰性液體混合來制備出磷酸鈣陶瓷漿液。為了有助于分散,優選加入分散劑以確保陶瓷粉末在整個漿液中均勻地分散。為此可以使用的典型分散劑包括酸/堿溶液和聚合物例如磷酸鹽和丙烯酸酯聚合物。優選的分散劑包括氨水、磷酸例如正磷酸、或丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯聚合物的銨鹽例如聚丙烯酸銨和聚甲基丙烯酸銨。
然后優選任意選用磨料例如氧化鋁、不銹鋼或碳化鎢小球或圓柱來研磨該漿液。這些磨料在研磨之后當然要被除去。
在優選的實施方案中,在通常帶有橡膠壁的圓筒碾磨機中進行研磨。通常密封的滾筒碾磨機能夠以低速轉動幾個小時以形成高密度并且分散良好的陶瓷漿液。通常優選的是,研磨操作花費至少1個小時至50個小時以便使粉末的尺寸優化。要理解的是,在漿液中的粉末尺寸可以決定孔隙的尺寸,因為該多孔結構實際上是一系列密實的不規則陶瓷顆粒,在該方法的最后步驟期間這些顆粒熔合到它們相鄰的顆粒上。
之后通常將碳水化合物粉末和造孔劑逐漸加入到漿液中以形成所述的高粘性彈性材料。優選的是,在密封的氧腔室中進行混合以便確保所混合的材料是富含氧以供造孔劑反應使用。可以理解的是,盡管造孔劑的量控制了最終產品的整體孔隙度,但是粘合劑的數量決定了混合物的的彈性性能。
可以理解的是,在步驟(iii)中使用的精確條件將取決于造孔劑的特性。因此,如果使用了酵母,則通常需要有營養物例如少量糖來刺激新陳代謝從而產生二氧化碳。一般來說,升高主體溫度將使得造孔劑反應,從而導致氣體散發。造孔步驟可以通過提高溫度和/或壓力來加速,但是要理解的是,應該注意要確保將該溫度保持在會殺死酵母的溫度以下。一般來說,28-30℃的溫度將使得酵母形成孔。但是,已經發現如果使用更大量的酵母的話,則可以容忍更高的溫度例如40℃-一些酵母保持活著。孔隙直徑在很大程度上由溫度和所使用的造孔劑量決定。使用密封的氧氣腔室有助于該方法的再現性,但是當然也可以只在空氣中進行混合。
所使用的陶瓷粉末數量通常應該盡可能地高。通常,采用80wt%的陶瓷粉末、19wt%的碳水化合物和大約1wt%的酵母。因此一般來說,使用50-90wt%的陶瓷、5-50wt%的粘合劑以及0.5-5wt%優選為0.5-3wt%的造孔劑。顯然,所使用的造孔劑的精確量取決于該試劑的特性。
還要理解的是,假如還有足夠的造孔劑,則孔隙直徑隨著時間將增加。理想的是,孔隙直徑應該大約為200-300微米。如果孔隙直徑比這個數值小得多的話,則就不夠造骨細胞向內生長。另外,如果要求以任意方式填滿孔隙的話,則如下所述它們應該稍微比理想尺寸更大,因為否則這些孔就不能保持這些分子。
要理解的是,主體在這個階段處采取一種面團狀外形,即它保持著其形狀。
優選的是,在任意成型步驟(ii)之前,將該產品轉移到擠出機或其它裝置以為成型步驟提供必要的形狀和尺寸(在圖中的步驟3)。擠出步驟的目的在于在最終的多孔結構中形成所要求的多孔狀和取向。通過使用不同的擠出力和不同形狀的前模,該材料可以成形為具有所要求排列的任意幾何形狀,例如在垂直或水平平面中的線性中空管、交聯矩陣或螺旋形式的孔。要理解的是,造孔劑將沿著擠出方向延伸并且最終形成所要求的孔取向,即沿著共同軸線排列。顯然,主體必須具有足夠的粘性如在一種面團狀主體中的一樣以便可以進行這種排列。有時這可以只通過拉伸來實現。要理解的是,可以形成在使用良好連接孔的微生物方面的特定優點。相反,化學試劑通常提高沒有良好連接的孔隙。
雖然擠出步驟對于形成模仿的松質骨或骨密質結構而言不是必要的,但是如果人工移植骨要用在承受負載的用途中的話,則它通常是必要的。這是因為,天然承重骨例如股骨和髖關節的礦物組份具有一種管狀結構而不是簡單的松質骨結構。該管狀多孔結構的取向將產生負載應力分布,這導致承重骨比肋骨更堅固。
然后使該混合物任意成型(在圖中的步驟4)。優選的是,在一個優選密封的模具中使它成型。模具的三維尺寸形狀可以采用計算機輔助醫學成像分析技術來設計,從而該形狀可以復制病人的失去的骨結構。一旦已經將主體密封在模具中,則可以升高模具的溫度以便使得造孔劑能夠反應并且形成孔隙。要理解的是,由造孔劑的膨脹所產生的力擠壓著陶瓷粉末的質量。造孔劑的量與處理時間和處理溫度一起決定了最終產品的孔密度和機械強度。在優化的處理溫度下完成該反應所需要的總時間根據主體的尺寸通常為30-90分鐘,優選為40-60分鐘,尤其優選大約為45分鐘。
在步驟(iv)之前,如果使用水作為惰性液體的話,則優選將主體的溫度降低到水的冰點以下(在圖中的步驟5)。優選的是,將密封模具的溫度降低到大約-5℃至液氮溫度。冷凍步驟可以防止造孔劑進一步反應。由水形成冰而導致的膨脹進一步提高了主體的多孔結構。然后可以從該模具中除去該冷凍的試樣。
然后,一般來說必須從主體中通常通過蒸發除去部分液體。這可以在真空腔室中實現,期間水或其它液體從表面蒸發出來并且穿過該密實體的水靜壓梯度形成用于使液體移動的驅動力。該液體從主體的內部通過多孔通道流向表面,從而產生更均勻的壓力。實際上,處理溫度、溫度上升的速度、真空壓力和升華過程的持續時間取決于主體的尺寸和形狀以及所采用的液體的特性。這些可以由常規試驗來確定。
步驟(iv)的目的在于使工件穩定(圖中的步驟6)。為此,通常要求預先加熱其中安放有工件的氛圍(它可以干燥或潤濕),通常為優選受到濕度控制的爐子。例如100、130或150至230℃的溫度對于穩定化而言通常是適合的。一般來說,可以在1個小時內通常為5-50分鐘例如15-45分鐘實現穩定化。已經發現,使用蒸汽是有利的,因為它通常會引起有機粘合劑的聚合而不會在試樣的表面上形成微小裂紋,這種微裂紋可以由直接加熱方法所引起。這些裂紋在進一步退火處理期間會保留或加深并且因此大大地減低了生產率。
一旦主體已經穩定,需要的話對它進行機加工以消除任何不均勻的毛邊和/或調節工件的最終幾何形狀,從而使它與人工移植骨的所要求形狀相一致。
在步驟(v)中,對工件進行加熱或烘焙,從而除去粘合劑以及任何殘留的造孔劑。一般來說,為此需要400-1000℃的溫度。但是,這確實在一定程度上取決于所使用的粘合劑量以及所施加的加熱速度。由于這個加熱步驟通常導致產生含碳氣體,因此要理解的是,加熱應該緩慢地進行以使得這些氣體能夠通過相互連通的多孔通道從人工骨中分散出。如果這沒有完成,則聚集的氣體會形成足以對密實多孔結構造成內部損壞的壓力。一般來說,加熱速度應該不超過10℃/分鐘,通常不大于5℃/分鐘,并且為了得到大試樣可以盡可能低到1或2℃/分鐘。
除去粘合劑的步驟通常在不再看到有含碳氣體從該工件中出來時完成。
優選的是,在這個加熱步驟之后,然后在高溫下通常為大約1200—約1450℃下對試樣進行退火或燒結,以便實現必要的生物機械強度和生物相容性(在圖中的步驟7)。同樣,加熱的溫度和持續時間取決于試樣的尺寸和最初的陶瓷濃度。應該注意不要采用太高的溫度,因為這會引起這些小的相互連通的孔隙熔合,因此大孔開始隔離。
在一些情況中,該產品雖然對于一些用途而言強度足夠但是對于其它用途而言則強度不夠。已經發現,可以通過將產品浸入在由陶瓷粉末形成的陶瓷漿液通常為磷灰石中來提高它的強度,但是它不必與最初所使用的一樣。該漿液還應該包含與最初所使用的相同或不同形式的分散劑。理想的是,該漿液在使用之前應該進行碾磨以便減小顆粒尺寸,例如平均尺寸從5μm降至1μm。可以使該漿液靜置例如一個半小時以便使得大顆粒能夠沉淀。從所形成的懸浮液中倒出例如平均尺寸小于0.2μm的適當顆粒。
浸入通常應該持續至少0.5個小時,同時持續地對該漿液進行攪拌。之后,最好使該漿液沸騰直到不再有任何氣泡從該試樣中逸出。根據試樣的尺寸,這通常需要10分鐘-1個小時。該過程確保試樣的微孔被磷灰石顆粒填滿。可以采用通過相互連通的大孔結構進行的離心分離處理(例如速度為2500rpm-15000rpm)來除去任何多余的漿液和磷灰石顆粒。這個進入步驟在必要時可以重復進行。之后,使該試樣再次進行退火步驟。
改善多孔結構的機械強度的另一種方法在于用聚合物優選為可生物降解的聚合物例如聚己內酯(PCL)來將它加強;該聚合物作為填充劑。為此,使該聚合物溶解在溶劑中以形成10-50wt%通常為20-40wt%的濃度,然后將該主體浸入在它中5分鐘至1個小時例如20分鐘。然后取出該主體并且進行離心分離以除去多余的溶液。然后最好對這些試樣進行加熱以使得任何阻塞這些孔的聚合物熔化。該過程在必要時可以反復進行。
在本發明的一個優選實施方案中,該人工骨的一些或所有孔可以用作具有受控釋放機構的藥物輸送系統。這通常可以通過將人工骨浸入在具有所要求的細胞生長因子或藥物的溶液中來實現。
目前,還沒有任何有效的藥物輸送機構來將工程高分子量蛋白質或酶輸送進骨骼中。這可以通過本發明來實現,因為移植骨的尺寸可以進行調節以適應該分子。因此,這樣結合的高分子量工程蛋白質或酶從移植骨中釋放出以刺激骨骼向內生長,并且多孔矩陣可以引導造骨細胞進行增殖和分化。因此,可以將包括轉化生長因子(TGF-β1)、骨骼形態形成蛋白質(BMP-2)和生骨蛋白質(OP-1)在內的用于骨骼向內生長的生長因子以這樣的方式結合進本發明的人工骨中。
可以結合的其它材料包括維生素例如維生素D和微量礦物質例如可以以鹽的形式結合的鋅。
在一個優選實施方案中,這些分子可以與可生物降解聚合物一起結合進這些孔中。該可生物降解聚合物有助于將活性分子固定在這些孔中同時改善該人工骨的強度。
為此可以使用的適當的可生物降解聚合物包括淀粉通常為玉米淀粉,或其他天然聚合物,或這些聚合物與例如聚乙烯或聚(乳酸)或聚(乙醇酸)的混合物。一般來說,非天然形成的組分含量應該較低以避免出現任何可能的負面生物效果。但是可以使用淀粉和50wt%的低密度聚乙烯的混合物。
通過浸入從這些材料的溶液中提供活性化合物以及可生物降解的聚合物(如果使用的話)。給人工移植骨施加輕微的真空是有用的,因為它增加溶液的吸收。
如果進行這個浸入步驟幾次的話,則可以相當顯著地提高人工骨的強度。通常可以通過離心分離來除去過多的可生物降解聚合物。
因此,要理解的是,本發明的人工移植骨可以用作用于生物體外組織工程自體移植的3-D構架。
該方法的制造成本通常比現有的方法低得多,并且制造時間通常比其他方法更快。在正常的情況中,甚至可以在24小時以內生產出形狀不規則的大型試樣。因此,可以使它有序。例如,在上頜面手術之前,可以根據病人的三維骨架掃描圖像來形成移植骨的所要求形狀。因此,可以為每個病人單獨形成移植骨。
以下實施例是本發明的示例說明。
然后將70克細小的篩選小麥粉和7克酵母細胞逐漸加入到該漿液中并且在混合器中打爛以形成可使用的塑料混合物。
A.沒有進行擠出的試樣然后在沒有擠出成型的情況下將該混合物等分,并且將它們放在四個涂有特氟隆的沒有密封的有蓋培養皿中。然后將這些有蓋培養皿轉移到處于28-30℃下的溫度受控的恒溫箱中。在恒溫箱中的時間從15分鐘到1個小時分四次,并且每次具有15分鐘的增量。在每個階段的最后,將其中一個有蓋培養皿逐漸減低到液態氮的溫度以使生物反應停止并且準備下一步處理。
隨后在溫度為20℃并且壓力為10-1至10-3mmHg的冷凍干燥室中用2個小時從試樣中除去多余的水分。然后在溫度為200℃的爐子中使被干燥的試樣穩定30分鐘。然后以每分鐘5℃的速度將這些被格式化的試樣在爐子中逐漸加熱并且保持在1000℃下以除去有機添加劑。隨后,在1250℃下對這些試樣進行退火并且以每分鐘5℃的速度逐漸冷卻到室溫。
對每個燒結試樣的多孔結構所進行的光學顯微鏡檢測表明它們所有都具有幾乎與人松質骨等同的多孔結構。如在表1中所示一樣,孔和相互連通的孔隙直徑隨著保溫時間而逐漸增加。
B.通過擠出在混合過程之后,通過擠出單元使混合物前進以形成圓柱形試樣。擠出單元的前模是兩個相連的圓筒,其直徑對于第一階段和第二階段而言分別為5cm和3cm。將孔眼為3mm的鋼網安裝在第二階段圓筒的兩個端部上。然后將該被擠出的混合物放在涂有特氟隆的沒有密封的板上。然后將該板與其混合物一起轉移到溫度為28-30℃的溫度受控的恒溫箱中30分鐘。然后,將該混合物轉移到溫度為-5℃的制冷器中2個小時,隨后在溫度為20℃并且壓力為10-1至10-3mmHg的冷凍干燥室中用兩個小時從試樣中升華多余的水分。格式化、燒制和退火處理與在部分A中所述的一樣。該試樣顯示出一種均勻的管狀多孔結構,其孔隙直徑為長800-1000μm并且平均直徑大約為200μm。平均直徑大約為200μm的互連孔在這些管狀大孔的端部處連接。該結構對于骨骼向內生長和血管發育的引導而言是理想的。
C.通過密封的模制擠出方法與在部分B中所述的一樣。但是,在擠出過程中除去鋼網。將擠出的圓柱形試樣轉移到密封的圓筒形模具中。保溫過程和升華過程與在部分B中所述的那些一樣,并且格式化、燒制和退火過程與在部分A中所述的那些一樣。該試樣的橫斷面呈現出一種與人長骨相似的結構。一種密實結構形成這些試樣的外殼;它包括一種由以同心層布置的Ca/P陶瓷制成的硬質、實際上為實心的物質。在這些試樣的中間發現與在松質骨/海綿骨中所發現的類似的多孔結構;該孔隙直徑逐漸減小并且最終與密實結構連接。
使用裝配有2.5KN的測力計和計算機遙控裝置的Lloyd桌上型測試機對這些試樣進行機械測試。通過0.1mm每分鐘的十字頭速度將負載施加到這些試樣(平均試樣接觸面積為0.8cm2)上直到出現脆斷。在圖2中顯示出所得到的結果。可以看出,多孔HA試樣的壓縮強度隨著浸入時間的增加而增加。
通過放在60℃的爐子中使6克PCL在150cc玻璃燒杯中熔融。在固態PCL已經熔融成清澈的粘性流體之后,加入20ml丙酮以溶解PC1并且形成液態溶液。該溶液的粘度為0.8835±0.025pas。然后將實施例1B的多孔試樣浸在溶液中并且通過將其安放在處于57℃的恒溫下的熱板上而保持沸騰。
在20分鐘之后,取出這些試樣并且進行離心分離過程(速度為2500-15000rpm)以從互連大孔結構中除去任何多余的溶液。然后將這些試樣放在60℃的爐子中以使在大孔結構中任何阻塞的PCL熔融,并且重復進行離心分離過程。
進行實施例2的機械測試。所得到的結果如在圖3中所示一樣。可以看出,PCL加強的HA試樣具有顯著增強的壓縮強度。
在浸入過程之前根據ASTMC134標準測量出的測試試樣的孔特性如下
權利要求
1.一種用于制備人工骨的方法,該方法包括(i)在惰性液體中制備出細分的生物相容陶瓷粉末、有機粘合劑和造孔劑的混合物以形成主體,并且使得造孔劑中的至少一些沿著共同軸線排列;(ii)任意地使所得到的主體成型;(iii)使得造孔劑在主體中形成多孔結構;(iv)將成型的主體加熱到足以使多孔結構定型的溫度上;并且(v)進一步加熱所述主體以消除殘余的有機粘合劑和造孔劑并且使它熔化。
2.如權利要求1所述的方法,其中所述陶瓷粉末為磷酸鈣。
3.如權利要求2所述的方法,其中所述陶瓷粉末為α或β磷酸三鈣。
4.如權利要求2所述的方法,其中所述磷酸鈣為羥基磷灰石。
5.如權利要求1-4中任一項所述的方法,其中所述粉末的平均顆粒尺寸不超過100微米。
6.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中所述有機粘合劑為碳水化合物粉末。
7.如權利要求6所述的方法,其中所述有機粘合劑為玉米粉或小麥粉。
8.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中所述造孔劑為酵母、二磷酸二鈉或碳酸氫鈉。
9.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中所述惰性液體為水。
10.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中首先獲得一種陶瓷粉末的漿液,并且在其中加入有機粘合劑和造孔劑。
11.如權利要求10所述的方法,其中通過碾磨、任選利用碾磨劑來獲得所述陶瓷粉末漿液。
12.如權利要求10或11所述的方法,其中將一種分散劑與所述陶瓷粉末結合在一起。
13.如權利要求12所述的方法,其中所述分散劑是一種氨溶液、一種正磷酸、或丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物。
14.如權利要求10-12中任一項所述的方法,其中在密封裝有氧氣的腔室中將所述有機粘合劑和造孔劑均勻地分散在漿液中。
15.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中通過擠出主體在步驟(i)中排列造孔劑。
16.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中使用模具使所述主體成型。
17.如權利要求16所述的方法,其中所述惰性液體是水,并且使所述密封模具冷卻到冰點以下,由此來增強主體的多孔結構。
18.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中在步驟(ii)之后從主體中除去惰性液體。
19.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中在100-230℃的溫度下進行步驟(iv)。
20.如權利要求1-18中任一項所述的方法,其中步驟(iv)包括使工件經受蒸汽處理。
21.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中通過以不超過10℃每分鐘的速度加熱到400-1000℃來進行步驟(v)。
22.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中在步驟(v)之后在大約為1450℃的溫度下對所述主體進行退火。
23.如前面權利要求中任一項所述的方法,其中將步驟(v)的產品浸泡在陶瓷漿液中,然后使該漿液沸騰,并且通過離心分離取出所得到的主體。
24.如在實施例中任一個所述的根據權利要求1的方法。
25.通過如前面權利要求中任一項所述的方法制備出的人工骨。
26.如權利要求25所述的人工骨,它包括一種或多種蛋白質、維生素或微量元素或礦物質。
27.如權利要求26所述的人工骨,它還包括一種可生物降解的聚合物。
全文摘要
一種用于制造人工骨的方法,該方法包括(i)在惰性液體中制備出細分的生物相容陶瓷粉末、有機粘合劑和造孔劑的混合物以形成主體,并且使得造孔劑中的至少一些沿著共同軸線排列;(ii)任意地使所得到的主體成型;(iii)使得造孔劑在主體中形成多孔結構;(iv)將成型的主體加熱到足以使多孔結構定型的溫度上;并且(v)進一步加熱所述主體以消除殘余的有機粘合劑和造孔劑并且使它熔化。
文檔編號A61F2/28GK1446109SQ0181386
公開日2003年10月1日 申請日期2001年7月27日 優先權日2000年8月4日
發明者羅偉仁 申請人:歐健有限公司