專利名稱：塑性可變形的植入體的制作方法
技術領域：
本發明涉及權利要求1前序部分所述的塑性可變形植入體。
這類塑性可變形的植入體例如應用于眼科學中，尤其是作為玻璃體或晶狀體的代用品，以及在牙科醫學中應用于例如填充頜骨拔出孔。
此外，在整形外科領域中，可變形的植入體是已知的，但是，它們總是由一種軟墊狀的外殼和一種填充用的植入體材料構成，以實現相對于周圍組織的界定或生物相容性。
在眼科應用中，已知的是易于移動的液體和制劑形式的含氟化合物。這里，主要是利用了含氟化合物的典型特性，例如高密度和低的表面應力。但是，迄今投入應用的部分氟化的或全氟化的化合物是以單相的液體形式存在的。因此，僅有條件地在這樣的程度上利用不同的物質性能，這些性能通過每種情況下所使用化合物的結構和固有性能預先確定。因此，采用已知的含氟眼科治療劑不能通過使用單一的物質成分滿足常常是極不相同的和有時相反的治療劑的需求。
這樣，例如在進行玻璃體視網膜手術時和手術后，需要一種治療劑，這種治療劑具有突出的充填特性并且同時表現出交換水溶性物質的能力，這要是靠已知的眼科治療劑由于其與水的非混合性是不能同時實現的。另外，人們試圖避免在全氟化碳的眼科應用中觀察到的因機械作用對視網膜造成的損害，其中使用了較低密度的物質，例如在EP563446B1、DE19719280和DE19536504A1中公開的。當然，在這種情況下，同時極大地提高這些化合物的親脂性，使之具有滲透能力。由此出現了組織改變和因全氟化碳帶來的已知副作用。
由現有技術還已知一種由碳氟化合物-水-乳化液組成的含氟凝膠。例如US5573757、EP0340079以及WO97/03644公開了凝膠狀的這類乳化液和其在醫學、技術中的應用可行性。這類凝膠構成聚阿夫隆(polyaphron)結構，具有連續的少數相和不連續的多數相。少數相完全地包裹多數相并因此確定了整個制劑的重要特性。根據現有技術，為了制備該結構類型的制劑，應遵循一套完全確定的操作制度。此外，由現有技術已知這類凝膠例如在經受加熱或機械壓力時會不可逆轉地遭到破壞或分解，即遭一次破壞的凝膠不可能恢復到它們原來的凝膠結構。H.Hoffmann和G.Ebert在Artikeln Angew.Chem.106(1994)1146 vonM.P.Kraff和J.G.Riess和Angew.Chem 100(1988)933中公開了這些內容。
此外，現有技術公開的含氟凝膠具有對水以及體組織的親和性。這種對水和體組織的親和性使得凝膠在含水介質或體組織中長期使用時發生溶解和分解。這種親和性與上述遭到破壞時的不可逆性相結合阻礙了植入體在體組織中的長期應用。
因此，本發明的目的是提供一種植入人體或動物體的天生或人造軀體開口處的塑性可變形植入體，這種植入體可長期使用。
本發明的目的是通過權利要求1表征的特征實現的。本發明所述植入體的優選實施方案和用途由從屬權利要求可獲知。
基于其多方面的和可變的特性，上述的含氟凝膠適合于用作形成合適類型的植入體的基礎物質。但是，要進行長期使用，還必需確保該植入體不會不可逆地溶解在含水介質中。另外，還應具備持久的抗機械力和熱應力的穩定性。必需確保在加熱時植入體材料的穩定性，因為將其植入軀體開口處前需要滅菌(121℃)。本發明所基于的一個認識在于在某些含氟凝膠中，在大部分的凝膠遭到破壞后，凝膠結構完全可逆地恢復。根據有關含氟凝膠的公開的文獻，這一認識是令人驚奇的。
根據本發明，術語“含氟凝膠”是指凝膠狀的制劑，它包括至少一種碳氟化合物。在特別優選的實施方案中，含氟凝膠主要包括三種組分，即一種碳氟化合物、一種含氟表面活性劑以及水。在這種情況下，可向含碳氟化合物或含水的組分中添加各種添加劑。根據本發明，有一些由表面活性劑、碳氟化合物和水的組合物形成的凝膠在進行液化后，例如通過機械加壓或加熱液化后其凝膠結構能夠完全恢復原狀。本發明所述凝膠的這種特性使得能夠長期用作合適類型的植入體。如果在軀體的開放處植入的植入體成為液化的植入體材料時，例如通過短暫的加壓，那么根據上述的可逆性，在靜止狀態可重新產生凝膠結構。因此，本發明的植入體具有自身組織的痊愈機制。在聚阿夫隆凝膠的存在下，自身組織痊愈機制的能力歸因于形成凝膠的阿夫隆(Aphrone)的穩定性。如果其“構件”-阿夫隆-未完全被破壞的話，在將凝膠液化后，只靠本身即可恢復原狀，。如果在液化時，阿夫隆還保持足夠的完整，那么可恢復原狀，此時，Aphron結構直接轉移到環繞液體的均勻區域上，從而在整個液體中凝膠結構的構建是令人驚奇的。阿夫隆的穩定性取決于水、表面活性劑和全氟化碳間交換作用的強度，這又是靠表面特性和單個相鋪展能力相互確定的。另外，一個要點是包裹阿夫隆的膜內分子(水/表面活性劑；全氟化碳/表面活性劑)的相互作用的強度。只有在表面活性劑/水膜和表面活性劑/全氟化碳膜的表面特性分別和內部的Aphron相相互協調時，即表面活性劑的效力穩定了Aphron結構時，自身組織痊愈機制也才出現。這可通過使用下列通式的含氟表面活性劑實現RF-Rpol其中RF代表直鏈或支鏈的具有超過5個碳原子的全氟烷基，Rpol代表含有至少一個官能團的極性烴基，所述官能團選自CO-NH(R)、CO-N(R)2、COO-、COOR、SO3-；SO2N(R)2、CH2-O-R、PO2H、PO3H。摩爾質量優選＞400克/摩爾，水溶液的表面張力＜30mN/m并且優選＜20mN/m。在水溶液中對非極性組分的界面張力＜25mN/m，優選＜10mN/m，濃度＜0.3％，優選＜0.1％。在非氟化表面活性劑的情況下，這可通過強的粘附作用實現，具有的HLB值超過25(HLB＝親水-親脂平衡，根據Griffin在J.Soc.Cosmet.Chem 1(1949)311)。
本發明的植入體不僅能夠經受熱負荷，例如在滅菌時，而且能夠經受機械負荷，例如通過對軀體開口處加壓。此外，本發明植入體結構的可逆性阻止了植入體材料因在體腔內的擴散過程而造成的破壞。在本發明的植入體中，一般受到該擴散過程強烈損害的含氟凝膠的透明度仍然完全維持在動態平衡狀態。
使用高純的起始材料和使用極少量的表面活性劑(優選＜0.1％)可使本發明的植入體具有生物相容性。而且，所使用的表面活性劑與組織很好相容、牢固地結合在凝膠中并且均勻地分布在植入體的整個空間上。
本發明的植入體例如在眼科學中用作玻璃體代用品。對此，具有高比重并且同時對水溶性物質具有高親和性的含氟凝膠尤為適用。因此第一次提供了比重比水高的同時具備了吸收水溶性離子的能力的充填劑或植入體。在進行玻璃體摘除術和一般的視網膜外科手術后，要向玻璃體腔內注入可變形的植入體。通過吸收水，塑性可變形的植入體發生膨脹。
在此，因吸收水引起的體積增大促進了因高密度碳氟化合物引起的充填作用。同時，在植入體的內部產生壓力，該壓力阻止體積進一步地膨脹和水的進一步吸收。通過植入體材料的結構可逆性確保了由此調節的動態平衡，并且使得植入體可長期使用。
在本發明的植入體用作玻璃體代用品時的另一個優點是削弱了對視網膜區域的機械損傷。而這種損傷在采用純碳氟化合物作為玻璃體代用品材料時是眾所周知的，這僅僅是碳氟化合物的高密度導致的。正如剛剛闡述的，損傷的責任與靜態壓力無關。其實損傷是因重質流體碰在視網膜上造成的，例如在頭部快速移動，機械沖擊時。在使用含氟凝膠作為玻璃體代用品材料時，可通過使用某些凝膠抑制這種作用。所述的這種凝膠是具有高粘度/密度商的凝膠，所述的商值＞100mPas cm3/g，優選＞1000mPas cm3/g。根據本發明，這類凝膠可填塞在眼的下部，在猛的一動時不會出現因移動造成的壓力峰。這是由于提高的粘度(與純碳氟化合物對比)引起的，提高的粘度削弱了加速力并阻止了有害的重質流體對視網膜的碰撞。在此，已經證實特別有利地是與純碳氟化合物相比，在含氟凝膠中通過組合，材料的特性是在較寬的范圍內可變的。
由于采用了本發明的植入體作為玻璃體視網膜區域的眼科治療劑，因此與所有至今公開的氟化合物基的眼科治療劑相比，不只是首先實現了視網膜的再安置和快速充填。而且，除了充填作用外，還發揮了天生玻璃體的其他功能。因此，也存在治療玻璃體視網膜區域內病變的可能性或抑制可能導致對視網膜造成永久損傷，例如導致小室細胞(Muellerzell)損傷的過程的可能性。對此，可這樣地設計治療劑，按下列方式兼顧各種，甚至相反的特性，即在一個治療過程中發揮其的作用。通過凝膠中所含的碳氟化合物促進和拓寬了凝膠的應用可能性，該碳氟化合物具有眾所周知的獨特特性，例如消炎和氣溶特性。
本發明的植入體保持、甚至還增強了含氟化合物用作眼科助劑時所具備的有利的其他已知特性。例如，激光治療的可能性、充填特性、以及活性物質的溶解性。可按常規方法，例如根據玻璃體摘除術的方法，從軀體開口處取出本發明的植入體。
本發明的含氟植入體適合于用作眼球晶狀體。對于這種代用品目的而言，采用具有高透明度的凝膠，所述凝膠具有特別高的粘度-/密度商，這主要是通過使用低聚的、RFRH-化合物作為不連續相，例如EP-A545174中公開的，來實現的。此外，調節所用凝膠的折射率至1.33-1.34，優選至1.334-1.338，例如采用下面的化合物達到
o.B.＝未發現n.b.＝未測定σo＝表面張力σG＝對非極性組分的界面張力可以用本發明的植入體代替通常在內障摘除術中使用的由硅酮、PMMA或Akryl組成人造眼球晶狀體。在這種情況下，在打開膜囊和取出混濁的天生晶狀體后，按已知方法注入植入體材料，使植入體材料完全填充整個膜囊。該植入體承擔了天生晶狀體的全部功能，即盡管實行了內障摘除術，但是保持了晶狀體的調視機能。由于有永久的對植入體施加的力存在，因此在這種應用時機械的長期穩定性具有特別重要的意義。
本發明植入體的其他用途是應用于體腔的臨時密封和組織部分的臨時分離領域，例如利用植入體作為伸張器或刺激骨生長。在牙科醫學中，本發明的植入體尤其用于是臨時填充頜骨中的拔去孔和用作組織伸張器。另外，在矯形外科學中，用作關節和關節修復術的生物相容性滑動膜。在將植入體材料填入拔出孔后，通過縫合周圍的組織將其包裹起來。從而防止凝膠狀的植入體流出。
下面描述的實施例詳述了植入體材料的選擇及其制備方法。對此參見附圖。
圖2當本發明的植入體材料在一個密封的玻璃管中加速時壓力峰值的測量，全偏轉相當于70毫巴(52.5mmHg)。
實施例1用按已知方法(EP0626936 B1)制備的高純全氟菲，等滲氯化鈉溶液和Fluowet OTL(Clariant公司)經超聲波制備由99％碳氟化合物，0.9％等滲氯化鈉溶液和0.1％ OTL組成的混合物；向該溶液中緩慢加入按常規方法制備的聚阿夫隆凝膠，其體積濃度小于30％，至整個混合物凝固成一種凝膠。小心地脫氣或離心，使制劑完全透明。
通過用機械方式改變負荷，加熱至約130℃或通過添加水可使該植入體材料完全液化。通過供入微量的機械能或冷卻或通過吸水性材料(干燥的玻璃過濾器等)脫水，使凝膠變成原始狀態。可重復該過程多次，而不改變形狀發生變化的植入體材料的組成。
實施例2用雙倍量的水覆蓋根據實施例1制備的形狀發生改變的植入體材料。由此膨脹該凝膠狀相。體積例如由半滲透的底部限制，使材料的內部如此長時間地形成一個提高的壓力，直至由一側進氣沖擊的水溢出到另一側上并流出，而不破壞凝膠的結構。
實施例3
用3倍量的水覆蓋根據實施例1制備的代替OTL(Clariant公司)而包含T14的植入體材料。形成一稀的第三相，而不是原來的相界。通過特別地調節植入體臨界層的擴散速度和凝膠的體積深度，形成一個阻止凝膠進一步稀釋或分解的全氟菲阻擋層。由此達到極長期穩定性。
實施例4將根據實施例1制備的凝膠放入兩側密封的玻璃管內。在玻璃管的一側上安裝一個靈敏的壓力傳感器。然后搖動或放置玻璃管，使得一開口交替地向下。重復同樣的試驗，其中，用水或全氟菲代替形狀改變的植入體(

圖1)。由于粘度/密度商＞3000mPas cm3/g，所以可通過植入體材料產生相當于全氟化碳的充填作用，而未測出在跳躍式或搖動式移動時出現的壓力峰(在未完全填滿的情況下不高于50mmHg)，而該壓力峰在純全氟化碳時出現。在眼科應用中，該壓力峰不能超過容許的眼內壓力(20-短時的30mmHg)。因此，形狀發生改變的植入體具有對于眼科應用有利的特征，這對于作為玻璃體代用品長期使用是必需的并且可防止對視網膜造成的機械損害(圖2)。
實施例5根據實施例1描述的方法，例如可采用十二烷基硫酸鈉(SDS)HLB 40或Pluoronic F68(F68)HLB29作為制備本發明植入體的表面活性劑。在兩種情況下，作為碳氟化合物使用全氟菲。這些物質可在121℃下滅菌。
權利要求
1.用于植入人或動物軀體開口處的塑性可變形的植入體，其特征在于該植入體由一種未包封的、可直接植入天生或人造形成的軀體開口處的凝膠形成，該凝膠含有碳氟化合物。
2.根據權利要求1的植入體，其特征在于凝膠具有聚阿夫隆結構。
3.根據權利要求1或2任一項的植入體，其特征在于碳氟化合物是全氟化碳和/或部分氟化的烷烴。
4.根據上述任一項權利要求的植入體，其特征在于碳氟化合物是一種低聚物。
5.根據上述任一項權利要求的植入體，其特征在于凝膠除了碳氟化合物外還含有水和至少一種表面活性劑。
6.根據權利要求5的植入體，其特征在于表面活性劑是通式為RF-Rpol的含氟表面活性劑，其中RF代表直鏈或支鏈的具有5個碳原子以上的全氟烷基，Rpol代表含有至少一個官能團的極性烴基，所述官能團選自CO-NH(R)、CO-N(R)2、COO-、COOR、SO3-；SO2N(R)2、CH2-O-R、PO2H、PO3H(R＝烷基)，具有的摩爾質量＞400克/摩爾，水溶液的表面張力＜30mN/m，在水溶液中對非極性組分的界面張力＜25mN/m并且濃度＜0.3％。
7.根據權利要求6的植入體，其特征在于表面活性劑是非氟化的并且具有的HLB值超過25。
8.根據權利要求5-7任一項的植入體，其特征在于表面活性劑是溶于碳氟化合物的，含有直鏈或支鏈的具有高于5個碳原子的全氟烷基并且碳氟化合物/表面活性劑組分含有低于30％含氟表面活性劑。
9.根據上述任一項權利要求的植入體，其特征在于凝膠粘度與密度的商大于0.1Pas cm3/g并且小于3Pas cm3/g，優選小于1Pas cm3/g。
10.根據上述任一項權利要求的植入體，其特征在于在液化后，凝膠的結構完全可以可逆地恢復。
11.上述任一項權利要求的植入體的用途，用于眼科學中，尤其是用作玻璃體或晶狀體的代用品。
12.根據權利要求11的用途，其特征在于折射率為1.334-1.338，比重高于1.05g/cm3以及對水溶性和離子化合物具有滲透性。
13.權利要求1-10任一項的植入體的用途，用于牙科醫學中，特別是填充頜骨拔出孔。
14.權利要求1-10任一項的植入體的用途，用于包圍身體開口處的組織的氧治療。
15.權利要求1-10任一項的植入體的用途，用作組織伸張器。
全文摘要
本發明涉及一種植入人體或動物體的軀體開口處的塑性可變形植入體。這類植入體例如應用于眼科學中,尤其是用作玻璃體或晶狀體的代用品,以及用于牙科醫學中,例如填充頜骨拔出孔。但是,已知的植入體材料不適合于長期使用。本發明的目的是提供一種塑性可變形的植入體,該植入體可以長期使用,該植入體由未包封的可直接植入天生或人造形成的軀體開口處的凝膠形成。所述凝膠含有碳氟化合物。
文檔編號A61L27/16GK1377287SQ00811631
公開日2002年10月30日 申請日期2000年6月7日 優先權日1999年6月12日
發明者D-H·曼茲, J·德里斯普 申請人:藥物有限公司