專利名稱：用特定血漿濃度水平的阿樸嗎啡治療性功能障礙的方法
技術領域：
本發明涉及將阿樸嗎啡給予患者治療性功能障礙、同時減少不需要的副作用的方法。用這種方法，患者血漿阿樸嗎啡濃度高達10ng/ml。該濃度的治療患者僅有15％以下患者出現嘔吐。給藥方法為鼻內、吸入到肺或口服攝取給藥法。
人類男性和女性性反應產生于心理、激素、生理因素等復雜的相互作用。正在努力尋求提供有效的簡便療法，該簡便療法不需要恒定給藥方案甚或多劑給藥達到所需要的效果、是非侵襲性的并且可根據要求以及對正常性刺激反應產生快速的預期的性能力。
對于男性，已經提出包括各種治療陽萎的外用設備的治療方法，如壓脈器(tourniquet)(參閱美國專利第2,818,855號)。另外，一定時間以來應用陰莖插入物，如絞鏈式或固體棒以及可膨脹的彈簧驅動式或水壓式模型。
另外，藥物治療是已知的。例如美國專利第4,127,118號公開的方法，該方法通過局部注射血管擴張藥、特別是腎上腺素能阻斷劑或平滑肌松弛劑以影響和促進勃起，從而治療男性陽萎，以及美國專利第4,801,587號公開應用軟膏解除陽萎。該軟膏包含血管擴張劑罌粟堿、肼苯噠嗪、硝普鈉、苯氧芐胺或酚妥拉明和有助于主要藥劑通過皮膚吸收的載體。美國專利第5,256,652號公開了血管擴張劑的水性組合物的應用，如罌粟堿與羥丙基-β-環糊精的組合物。
阿樸嗎啡對陽萎或性功能障礙的作用已有廣泛的研究和報道。然而，已證實阿樸嗎啡口服生物利用度很差。參見例如Baldessarini等，載于gessa等編輯，阿樸嗎啡和其它多巴胺類似物，Basic Pharmacology，第1卷，Raven Press,N.Y.(1981)，第219-228頁。
因此，使用阿樸嗎啡治療性功能障礙的功效因為生物利用度低和不需要的副作用而降低。提高生物利用度導致藥物血漿濃度升高和不需要的副作用增加。因此，迄今已用阿樸嗎啡特定濃度參數和/或特定給藥方法限定性治療性功能障礙以克服該問題。
例如美國專利第5,945,117號公開阿樸嗎啡用于改善女性性功能障礙。美國專利第5,624,667、5,888,534、5,770,606、5,985,889和5,994,363號也已公開阿樸嗎啡用于改善男性勃起功能紊亂。美國專利第5,624,667號中，制劑中可以加入薄荷調味劑以削弱一些局部嘔吐受體。美國專利第5,888,534號公開緩釋舌下含片。據認為，上述緩釋片可減少不需要的阿樸嗎啡藥物副作用。通過逐漸適應阿樸嗎啡可減少阿樸嗎啡的副作用，如美國專利第5,994,363號所公開。WO 98/31368已公開，當患者首先用多潘立酮預治療時，以阿樸嗎啡快速釋放口服制劑治療陽萎。WO99/27905公開用某些阿樸嗎啡鼻制劑治療勃起功能紊亂。
美國專利第5,770,6065和5,985,889號公開阿樸嗎啡舌下用藥維持血漿濃度不高于5.5ng/ml，這樣可減少不需要的副作用。并且，‘889專利指出雖然在飛行員研究3號(Pilot Study 3)中評估了阿樸嗎啡水性鼻內噴霧劑，但是僅一例患者出現嚴重副反應導致終止進一步實驗，因此，認為仍需要可靠和相對安全的劑型制劑。
所以，需要給予阿樸嗎啡的替代用藥方法，以提供需要的生物利用度，同時將不需要的副作用減至最小。
我們現已發現其它給藥途經可提供比傳統舌下治療獲得的生物利用度高而且不會產生成比例增加的不需要的副作用，這與本領域技術人員了解的原理相反。
本發明涉及用阿樸嗎啡治療性功能障礙患者同時減少不需要的副作用的方法。用這種方法患者血漿的阿樸嗎啡濃度高達10ng/ml。更具體地講，本發明涉及一種治療性功能障礙患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的阿樸嗎啡或其藥學上可接受的鹽，給藥方法為鼻內、吸入到肺或口服攝取給藥；其中所述患者的阿樸嗎啡血漿濃度高達10ng/ml；其中所述濃度實現如此治療的患者出現嘔吐的小于15％。
本發明還涉及一種治療性功能障礙患者的方法，包括給予所述患者治療有效量的阿樸嗎啡或其藥學上可接受的鹽；其中所述患者血漿阿樸嗎啡濃度高達10ng/ml；其中所述濃度實現如此治療的患者出現嘔吐的小于15％；前提是給藥方法不是舌下給藥法。
通過鼻內、吸入到肺或口服攝取給予所述嗎啡。
鼻內給藥可以通過使用鼻噴霧劑、滴鼻劑、凝膠劑、懸浮劑、軟膏、乳膏或散劑來完成。
“經口攝取”或“口服攝取”在此用于說明藥物將主要經嘴吞服到胃；這樣嘴是進入部位但不是主要吸收部位。這樣，術語“經口攝取”或“口服攝取”在此用于區別嘴是進入部位而吸收主要發生在胃的口服吸收與嘴既是進入部位又是吸收部位的口粘膜用藥，或區別于嘴是進入部位但是嘴和粘膜是吸收部位的快速溶解片劑的口服用藥。阿樸嗎啡可以以溶液劑、懸浮劑、滴劑、凝膠劑、片劑、顆粒劑、噴霧劑(sprinkle)、丸劑、散劑或膠囊劑的形式經口攝取。
對于實踐本發明的任何方法，所述性功能障礙可是勃起功能紊亂。所達到的濃度無明顯副作用如嘔吐。具體地說，這種濃度的治療患者出現嘔吐的小于15％。這種治療性功能障礙的方法可用于男性和女性。對于實踐本發明的任何方法，阿樸嗎啡血漿濃度可優選為約從0.1ng/ml到約0.7ng/ml。目前最優選阿樸嗎啡血漿濃度為約從0.5ng/ml到約5ng/ml。
本發明還涉及一種治療性功能障礙患者的方法，包括鼻內給予所述患者治療有效量的阿樸嗎啡或其藥學上可接受的鹽；其中在所述患者達到的阿樸嗎啡血漿濃度高達10ng/ml。
對于鼻內給藥途經，阿樸嗎啡可以以鼻噴霧劑、滴鼻劑、凝膠劑、懸浮劑、軟膏劑、乳劑或散劑給藥。
本發明還涉及一種治療性功能障礙患者的方法，包括口服攝取給予所述患者治療有效劑量的阿樸嗎啡或其藥學上可接受的鹽；其中在所述患者達到的阿樸嗎啡血漿濃度高達10ng/ml。
對于口服攝取，阿樸嗎啡可以以溶液劑、懸浮劑、滴劑、凝膠劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、噴霧劑或膠囊劑的形式給藥。
本發明還涉及一種治療性功能障礙患者的方法，包括經吸入到所述患者肺部給予治療有效量的阿樸嗎啡或其藥學上可接收的鹽；其中在所述患者達到的阿樸嗎啡血漿濃度高達10ng/ml；所述吸入給藥的傳遞設備或方法可包括劑量測量吸入儀、干粉末吸入儀、溶液或懸浮液的霧化和/或取得同樣效果的其它任何系統。
男性性功能障礙的形式是勃起功能紊亂。正常勃起的出現是陰莖血管協調過程的結果。這通常通過是神經系統激發并包括陰莖血管舒張以及平滑肌松弛及其動脈血管充血。動脈血流導致海綿體膨大。海綿體膨大使靜脈血流出受阻，從而維持陰莖高血壓足以使陰莖堅硬。陰莖的肌肉也輔助產生和維持陰莖堅硬。勃起也可通過性的想象或幻想在神經系統中樞性誘發，并且通常通過反射機制局部再增強。勃起機制在本質上與女性陰蒂是相似的。
陽萎或男性勃起功能紊亂定義為不能達到和維持有效的性勃起完成性交。任何一例陽萎可產生于心理異常(精神性)、全身性生理異常(器質性)、神經性紊亂(神經性)、激素缺乏(內分泌性)或以上綜合因素。其它陽萎可是激素性、先天性、血管性或局部因素(partial ability)。
然而這些描述是不完全準確的。目前沒有診斷或治療陽萎的標準方法。本文所用的精神性陽萎定義為沒有明顯占主要地位的器質性基礎的的功能性陽萎。其特征為對一些刺激不能產生勃起反應(如手淫、自發遺精、自發性早晨勃起(spontaneous early morning)、色情視覺刺激等)，但另一些刺激(如配偶或配偶關心(spousal attention))能產生勃起反應。
女性也可能發生隨年齡而增加并與存在心血管疾病高危因素和絕經有關的性功能障礙。據認為引起男性陰莖勃起的某些血管和肌肉機制與女性生殖反應中的血管性因素相似。已知女性性喚起(arousal)伴隨使陰道充血和增加陰道潤滑作用的動脈血流入，而已知會陰肌肉有助于陰蒂勃起。
器質性或精神性因素或上述綜合因素引起女性性功能障礙。女性性功能障礙包括不能達到或維持性興奮的陰道潤滑-膨脹反應直到性活動結束。已知器質性女性性功能障礙與引起血流灌注不足、陰道充血不足和陰蒂勃起障礙的血管性異常部分相關。
阿樸嗎啡((R)-5,6,6a,7-四氫-6-甲基-4H-二苯并-[de,g]-喹啉-10,11-二酚)可用下式表示 ，并以游離堿形式或作為酸加成鹽存在。對于本發明目的來說，優選阿樸嗎啡鹽酸鹽，然而，也可以用其它藥學上可接受的部分形式的阿樸嗎啡。
可用與無機酸或有機酸產生的藥學上可接受鹽形式的阿樸嗎啡。術語“藥學上可接受的鹽”是指這樣的鹽在可靠的醫學判斷范圍內，適用于與人類和低等動物組織接觸而沒有不適當的毒性、刺激性、過敏反應等并具有相稱的合適利益/風險比的鹽。藥學上可接受鹽是本領域眾所周知的。例如S.M.Berge等，藥學上可接受鹽的詳細描述，載于J.Pharmaceutical Sciences,1997,66:1以及下列等。這類鹽在本發明化合物的最后的分離和提純過程中或使游離堿官能團與適合的有機酸反應分離，從而原位制備。典型的酸加成鹽包括但非僅限于乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽(digluconate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽(heptanoate)、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(異硫代硫酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙堿酸鹽(nicotinate)、2-奈磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽(palmitoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。此外，用以下物質季銨化堿性含氮基團低級烷基鹵的所述物質例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽；長鏈鹵如葵基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰氯、溴和碘；芳烷基鹵例如苯甲基和苯乙基溴和其它。因此獲得可溶于水或油或可分散的產品。可用于形成藥學上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及有機酸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
美國專利第5,756,483號已公開阿樸嗎啡鼻內制劑用于治療帕金森氏病。美國專利第5,939,094號已公開阿樸嗎啡經皮給藥；而美國專利第5,866,164號已公開膠囊型阿樸嗎啡。
阿樸嗎啡為多巴胺受體激動劑，當皮下給予約5mg劑量時明確用作催吐劑。對于本發明目的，阿樸嗎啡或類似作用的多巴胺受體激動劑以足以興奮患者中腦區細胞而僅具有最小副作用的劑量給予。據信，該細胞興奮作用可能是包括5-羥色胺、多巴胺和催產素的神經傳導的級聯刺激的部分。
按照本發明的阿樸嗎啡能以鼻噴霧劑、滴鼻劑、懸浮劑、凝膠劑、軟膏劑、乳劑或散劑給予。所述鼻組合物也可用鼻塞和鼻海綿給予。
散劑可用鼻吹入器給予。散劑也可以以將其置于膠囊中的形式使用。將所述膠囊放進吸入或吹入設備。用針頭穿過膠囊，在膠囊頂部和底部打孔，通入空氣吹出粉劑顆粒。散劑也可用惰性氣體噴射或懸浮在液體有機流體中。
本發明提供用含阿樸嗎啡及其藥學上可接受的鹽和生理耐受稀釋劑的藥用組合物治療性功能障礙的方法。本發明包括將阿樸嗎啡及其藥學上可接受的鹽與一種或多種無毒的生理可耐受或可接受稀釋劑、載體、輔助劑、媒介物(在本文統稱為稀釋劑)配制成組合物，供鼻內傳遞或以固體或液體形式口服給藥。
這些組合物也可含有輔助劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。可通過各種抗菌劑和抗真菌劑保證防止微生物的作用，例如對羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。此外最好包含等張劑如糖、氯化鈉等。
除所述活性化合物外，懸浮制劑可包含懸浮劑如乙氧基化異硬酰醇類、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質的混合物等。
有用的鼻內制劑包含穩定劑和表面活性劑。其中藥學上可接受的表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙烯-甘油-三聚蓖麻酸酯(也稱為聚氧乙烯35蓖麻油(CREMOPHOR EL)或聚氧乙烯40氫化蓖麻油(CREMOPHOR RH40)，它們均可得自BASF公司；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(TWEEN80)、聚氧乙烯單硬酯酸酯(TWEEN 60)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一棕櫚酸酯(TWEEN 40)或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇一月桂酸酯(TWEEN20)，所有均可得自Wilmington DE的ICI Surfactants；聚甘油酯，如聚甘油油酸酯；和聚氧乙基化橄欖油(LABRAFIL，可得自Gattefosse公司)。優選表面活性劑為藥用組合物重量的約0.01％到10％之間。
藥學上可用的穩定劑有抗氧化劑，例如亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛次硫酸鈉、二氧化硫、抗壞血酸、異抗壞血酸、硫代甘油、巰基乙酸、半胱氨酸鹽酸鹽、乙酰半胱氨酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、氫醌、沒食子酸丙酯、去甲二氫愈創木酸、丁基化羥甲苯、丁基化羥基苯甲醚、α-生育酚和卵磷脂。所述穩定劑優選為所述藥用組合物的約0.01％-5％(重量)。
其它物質中也可應用螯合劑如乙二胺四乙酸、其衍生物及其鹽、二羥乙基甘氨酸、檸檬酸和酒石酸。
保持合適的流動性，例如應用包衣物質如卵磷脂、在分散劑的情況下保持所要求的顆粒大小以及應用表面活性劑。
口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這樣的固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的、藥學上可接受的賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉鹽或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙稀吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑(humectant)如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)緩釋劑溶液如石蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g)濕潤劑如鯨蠟基醇和一硬脂酸甘油酯；h)吸收劑如高嶺土和膨潤粘土和i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇固體、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可含有緩沖劑。
相似類型的固體組合物也可用作用賦形劑如乳糖或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇等裝填的軟明膠膠囊和裝填的硬明膠膠囊的填充物。
固體劑型的片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可用包衣和殼如腸溶包衣和藥學制劑領域眾所周知的其它包衣制備。它們可以任選含有遮光劑，也可以為這樣的組合物使得它們任選以緩釋方式僅在或優選在胃腸道的某一部分釋放活性成份。可用的包埋成分(embedding composition)的實例包括聚合物和蠟。
所述活性化合物也可是微膠囊形式，若合適，可含有上述一種或多種賦形劑。
口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑和酏劑。除所述活性化合物外，液體劑型可包括本領域常用的稀釋劑如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1-3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油(germ oil)、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，所述口服組合物可包含輔助劑，如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和香料。
所述藥物也可以以脂質體的形式給藥。如本領域所知，脂質體通常產生自磷脂或其它脂質物質。脂質體由單層或多層水合液晶分散到含水介質中形成的。可用能夠形成脂質體的任何無毒的生理可接受的并可代謝的脂質。脂質體型的本發明組合物除了所述藥物外，還可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑等。優選的脂質是天然和合成磷脂和磷脂酰膽堿(蛋黃素)，單獨或一起使用。
形成脂質體的方法是本領域已知的。參見例如Prescott,Ed.,細胞生物學方法，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁，以及下列等。
根據給藥途徑或藥物制劑減少阿樸嗎啡不需要的副作用在下文實施例中詳細描述。提供這些實施例是為了描述本發明的實施方案和用途，而不是限制本發明，除非在所附權利要求書中對其另有說明。
可按表1所列的劑量和三種不同的制劑通過滴入鼻內給予藥物，每6只狗一組。每只狗的鼻內劑量為在0.2ml體積中的2mg。將狗輕度麻醉以免發生噴嚏反射。在每一指定時間檢查狗的嘔吐情況。表中列出在特定時間所述試驗組狗中出現嘔吐的狗的數量。例如表中的2/4表示在給定時間4只狗的一組中2只出現嘔吐。這些資料與以前研究獲得的資料相似，其中4只狗為一組，監測各種途徑給藥后在相同的時間間隔后出現嘔吐的情況。SL代表舌下給藥，SC代表皮下給藥。
表1阿樸嗎啡鼻內給藥后狗發生嘔吐的原始資料比較
a=資料來源于美國專利第5,994,363號的實施例3研究b=1％藥物(10mg/ml)、5％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物(PLURONIC F127)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑c=1％藥物(10mg/ml)、15％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物(PLURONIC F127)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑d=1％藥物(10mg/ml)、15％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物(PLURONICF127)、0.6％羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K100LV，生物粘合劑)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑e=0.04％藥物(0.4mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉的水溶液制劑。
上表1中提供的原始資料分析如下表2。相對于生物利用度為100％的皮下給藥，測量生物利用度。Cmax為最大血漿濃度；Tmax為從給藥到達到最大血清濃度的時間；平均副作用強度(AS)以一定時間內出現嘔吐總數除以所研究的狗數目計算，用百分數來表示。AS/Cmax測量相對于最大血藥濃度的副作用強度。AS/Cmax值高表示在所述受試體系相對于藥物量的副作用(在此以嘔吐測量)比更高。而且，AS/Cmax值低表示在所述受試體系相對于藥物量的副作用比更低。所以，希望AS/Cmax值低。還需注意的是，在狗的50％AS約等于在人的5％AS，由于狗比人的敏感性高得多。
表2顯示在同一劑量水平鼻內給藥較舌下給藥的Cmax和生物利用度明顯增高。然而，與傳統方式相反，副作用強度并不成比例地增加。表2最后一欄說明這一點。所以，鼻內給藥比舌下給藥產生意想不到的更有效的生物利用度而沒有產生相應高的副作用。
表2阿樸嗎啡鼻內給藥后狗發生嘔吐的原始資料比較分析
a=資料來源于美國專利第5,994,363號的實施例3研究b=1％藥物(10mg/ml)、5％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物(PLURONIC F127)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑c=1％藥物(10mg/ml)、15％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物(PLURONIC F127)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑d=1％藥物(10mg/ml)、15％聚氧丙烯/聚氧乙烯嵌段共聚物(PLURONICF127)、0.6％羥丙基甲基纖維素(METHOCEL K100LV，生物粘合劑)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑e=0.04％藥物(0.4mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉的水溶液制劑。
表3吸入給予阿樸嗎啡后狗發生嘔吐的原始資料比較
a=資料來源于美國專利第5,994,363號的實施例3研究b=0.05％藥物(0.5mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑；每只狗1mlc=0.1％藥物(1mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑；每只狗1mld=0.2％藥物(2mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑；每只狗1ml下表4顯示上表3提供的原始資料分析。在相同劑量水平以及在低劑量水平時將藥物給予到肺，其生物利用度較舌下給藥高。然而，與傳統方式相比，副作用強度并不隨之成比例增加。表4最后一欄說明這一點。因此，吸入給藥比舌下給藥產生更有效的生物利用度而不會產生相應增高的副作用。特別值得注意的是，該給藥方法能使Cmax相對于劑量成比例地增加，是一種意外現象，同時降低AS/Cmax，也是一種意外現象。
表4吸入給予阿樸嗎啡后狗發生嘔吐的原始資料比較分析
a=資料來源于美國專利第5,994,363號的實施例3研究b=0.05％藥物(0.5mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑；每只狗1mlc=0.1％藥物(1mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑；每只狗1mld=0.2％藥物(2mg/ml)和1％焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑；每只狗1ml
表5經口給予阿樸嗎啡后狗發生嘔吐的原始資料比較
a=資料來源于美國專利第5,994,363號的實施例3研究b=1％藥物(0.5)和1％(0.5g)焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑c=2％藥物(1g)和1％(0.5g)焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑d=10％藥物(10mg)和90％(90mg)Avicel 101(微晶纖維素)的制劑上表5中提供的原始資料分析如下表6。通過改變口服給藥的制劑可控制生物利用度與不需要的副作用強度的關系。口服制劑2產生的生物利用度高于口服制劑1，口服制劑2產生的與生物利用度相關的副作用較口服制劑1輕。表6最后一欄說明這一點。還需要注意的是，不同的口服制劑產生不同的Cmax值。口服制劑2產生的Cmax幾乎比舌下片劑高于4倍，而沒有相應的嘔吐加重。因此，根據制劑也可優化Cmax與副作用。
表6經口給予阿樸嗎啡后狗發生嘔吐的原始資料比較分析
a=資料來源于美國專利第5,994,363號的實施例3研究b=1％藥物(0.5g)和1％(0.5g)焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑c=2％藥物(1g)和1％(0.5g)焦亞硫酸鈉(穩定劑)的水溶液制劑d=10％藥物(10mg)和90％(90mg)Avicel 101(微晶纖維素)的制劑表7阿樸嗎啡在人體的藥代動力學參數參數 2mg SL 4mg SL 5mg SL6mg SL1mg SCtmax(h)均值 0.74 0.72 0.68 0.66 0.34標準差0.30 0.32 0.21 0.32 0.17Cmax(ng/ml)均值 0.70 1.25 1.70 1.91 3.22標準差0.37 0.80 1.32 1.22 1.67AUC(ng·h/ml)均值 1.23 2.37 2.92 3.60 3.39標準差0.48 1.06 1.50 1.73 1.092-4mg舌下阿樸嗎啡片在人類的臨床經驗證實惡心發生率約13％及嘔吐發生率約2％。能夠預測的是，使藥物水平達到0.25-5ng/ml范圍而諸如嘔吐的副作用小的任何制劑或給藥技術可改善患者順從性和這種化合物在治療性功能障礙中的有效性。已證實狗對嘔吐比人敏感得多，如前所述。因此，據認為，使狗的藥物水平能夠與舌下片可達到的藥物水平相似而沒有相應的嘔吐發生的任何制劑或給藥，在人類將具有優越的功效。本研究的鼻內、吸入至肺或口服制劑證實可實現該目的。
已證實在人類，相對于人體的皮下給藥對照，舌下阿樸嗎啡片的相對生物利用度約15％，在狗也同樣如此。這提示狗是代表阿樸嗎啡吸收的良好模型。已證實人類能很好耐受高達8mg的阿樸嗎啡片劑。假設一個60kg的人和一個10kg的狗，8mg人體劑量與約1.33mg阿樸嗎啡狗劑量非常相當。關于本研究，研究0.5-20mg/狗的劑量范圍在狗產生的血漿藥物水平與2mg舌下片在狗獲得的血漿藥物水平相當或更高而沒有相應的副作用。以上實施例所研究的鼻內、吸入至肺或口服給藥證實可達到該目的。
所引用的所有參考文獻通過引用結合到本文中。
本發明通過以上描述和實施例進行了說明。以上描述為非限制性的說明，因為對本發明進行的無數改變對本領域技術人員而言將是顯而易見的。因此其本意是本發明包括在所附權利要求書范圍及精神內的這樣的各種改變。
可對本文所述的本發明組合物、本發明方法的操作和方案進行各種改變而未偏離以下權利要求書所定義的本發明基本原理和范圍。
權利要求
1．治療性功能障礙患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的阿樸嗎啡或其藥學上可接收鹽；其中所述患者的阿樸嗎啡血漿濃度高達10ng/ml；其中低于15％的達到所述濃度的治療患者出現嘔吐；前提是不是舌下給藥。
2．權利要求1的方法，其中所述阿樸嗎啡通過鼻內給藥。
3．權利要求2的方法，其中所述阿樸嗎啡以鼻噴霧劑、滴鼻劑、凝膠劑、懸浮劑、軟膏、乳劑或散劑給藥。
4．權利要求1的方法，其中所述阿樸嗎啡通過口服攝取給藥。
5．權利要求4的方法，其中所述阿樸嗎啡以溶液劑、懸浮劑、滴劑、凝膠劑、片劑、顆粒劑、噴霧劑(sprinkle)、丸劑、散劑或膠囊劑給藥。
6．權利要求1的方法，其中所述阿樸嗎啡通過吸入到肺給藥。
7．權利要求6的方法，其中所述阿樸嗎啡通過劑量計量吸入儀、干粉末吸入儀、霧化溶液或霧化懸浮液給藥。
8．權利要求1的方法，其中所述性功能障礙是勃起功能障礙。
9．權利要求1的方法，其中所述患者是女性。
10．權利要求1的方法，其中所述阿樸嗎啡在所述患者的血漿濃度為約從0.1ng/ml到約7ng/ml。
11．權利要求1的方法，其中所述阿樸嗎啡在所述患者的血漿濃度為約從0.5ng/ml到約5ng/ml。
12．治療性功能障礙患者的方法，該方法包括給予所述患者治療有效量的阿樸嗎啡或其藥學上可接受的鹽，給藥方法為鼻內、吸入至肺或口服攝取給藥法；其中所述阿樸嗎啡在所述患者達到的血漿濃度高達10ng/ml；其中15％以下達到所述濃度的治療患者出現嘔吐。
13．權利要求12的方法，其中所述阿樸嗎啡以鼻噴霧劑、滴鼻劑、凝膠劑、懸浮劑、軟膏、乳劑或散劑通過鼻內給藥。
14．權利要求12的方法，其中所述阿樸嗎啡以溶液劑、懸浮劑、滴劑、凝膠劑、片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、噴霧劑或膠囊劑口服給藥。
15．權利要求12的方法，其中所述阿樸嗎啡通過劑量計量吸入儀、干粉末吸入儀、霧化溶液或霧化懸浮液吸入到肺給藥。
16．權利要求12的方法，其中所述性功能障礙是勃起功能障礙。
17．權利要求12的方法，其中所述患者是女性。
18．權利要求12的方法，其中在所述患者的所述阿樸嗎啡血漿濃度為約從0.1ng/ml到約7ng/ml。
19．權利要求12的方法，其中在所述患者的所述阿樸嗎啡血漿濃度為約從0.5ng/ml到約5ng/ml。
全文摘要
公開了給予患者阿樸嗎啡以治療性功能障礙同時減少不需要的副作用的方法。用這種方法,患者血漿阿樸嗎啡濃度可高達10ng/ml。該濃度可有利地實現僅有15%以下的如此治療患者出現嘔吐。給藥方法是經鼻、吸入到肺或口服攝取。
文檔編號A61K9/48GK1315177SQ00137440
公開日2001年10月3日 申請日期2000年12月20日 優先權日2000年3月20日
發明者J·Y·鄭, Y·陳, D·Y·李, T·L·雷蘭德 申請人:塔普控股公司