專利名稱：取代的(二氫)苯并噁嗪和(二氫)苯并噻嗪化合物,其制法和藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的取代的(二氫)苯并噁嗪和(二氫)苯并噻嗪化合物，其制備方法和含有它們的藥物組合物。
在文獻中可以找到許多既可用于合成(Tetrahedron，53(26)，1997，pp.8853-8870；Heterocycl.Commun.，2(3)，1996，pp.273-274；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(10)，1991，pp.2525-2529；Chem.Pharm.Bull.，34(1)，1986，pp.130-139；Indian J.Pharm.，35(2)，1973，pp.58-59)又可作為鉀通道調節劑(Eur.J.Med.Chem.，33(12)，1998，pp.957-967；Chem.Pharm.Bull.，44(1)，1996，pp.103-114)，或者作為抗癌劑(Heterocycl.Commun.，3(3)，1997，pp.279-284；Heterocycl.Commun.，2(6)，1996，pp.587-592；Anti-Cancer Drugs，6(5)，1995，pp.693-696)的取代的苯并噁嗪和苯并噻嗪結構。
本發明化合物是新的，并且在褪黑激素能(melatoninergic)受體方面顯示出非常有價值的藥理性質。
在最近十年，許多研究已經證實，褪黑激素(N-乙酰基-5-甲氧基色胺)在許多生理現象和晝夜節律的控制上有重要作用。但是，由于其迅速代謝，其半衰期相當短。因此，能夠給臨床醫生提供在代謝上更穩定，并且在其治療作用比該激素本身所預期的作用優越的基礎上具有激動或拮抗性質的褪黑激素類似物是非常有用的。
除了其對晝夜節律失調(J.Neurosurg.1985，63，pp 321-341)和睡眠失調(Psychopharmacology，1990，100，pp 222-226)的有利作用外，褪黑激素能系的配體在中樞神經系統具有有價值的藥理性質，尤其是抗焦慮和精神抑制性質(Neuropharmacology of Pineal Secretions，1990，8，(3-4)，pp 264-272)和止痛性質(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp 222-223)，也用于治療帕金森氏病(J.Neurosurg.1985，63，pp 321-341)和早老性癡呆病(Brain Research，1990，528，pp 170-174)。這些化合物也對某些癌癥(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，pp 164-165)，排卵(Science 1987，227，pp 714-720)，糖尿病(ClinicalEndocrinology，1986，24，pp 359-364)顯示了活性，并且在肥胖癥的治療(International Journal of Eating Disorders，1996，20(4)，pp 443-446)中顯示了活性。
這些不同的作用通過特異性的褪黑激素受體的中介而發生。分子生物研究已經顯示有大量能夠結合激素的受體亞型存在(Trends Pharmacol.Sci.，1995，16，p 50；WO 9704094)。已經在多種物種，包括哺乳動物中發現并表征了某些受體。為了更好地了解這些受體的生理功能，能夠獲得特異性配體是非常重要的。而且，通過這些受體之間的選擇性相互作用，這類化合物可以成為臨床醫生治療與褪黑激素能系相關的疾病的出色藥物，其中一些已經在上面提到過。
除了本發明化合物是新的這一事實之外，它們還顯示出對褪黑激素受體非常強的親和性和/或對一個或其它褪黑激素能結合位點的選擇性。
更具體地，本發明涉及式(I)化合物，其對映體和非對映體，和與藥用酸或堿的加成鹽 其中◆R1表示鹵原子或基團R，OR，SR，SO2NRR′，-NRR′， (其中Z表示硫原子或氧原子，R，R’和R”相同或不同地表示氫原子或未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)環烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，其中(R和R’)或(R’和R”)可以與和它們相連的氮原子一起形成嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，◆G表示當A表示基團-C(＝Z)NRR’時含有2至4個碳原子，而在所有其他情況下都表示含有1至4個碳原子的亞烷基鏈，G非必需地被基團R，OR，COR或COOR(其中R如前定義)取代，◆A表示基團 (其中R，R’，R”和Z如前定義)，◆R2表示鹵原子或基團R，OR，COR，COOR或OCOR(其中R如前定義)，◆X表示氧原子或硫原子，◆符號指對于原子的價鍵可以是單鍵或雙鍵，其中-在“烷基”，“烯基”，“炔基”或“環烷基”中所用的術語“取代的”是指該基團被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，多鹵烷基，氨基(未取代或被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和鹵原子的基團取代，-在“環烷基烷基”中所用的術語“取代的”是指該基團的環狀部分被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，多鹵烷基，氨基(未取代或被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和鹵原子的基團取代，-“芳基”意指苯基，萘基或聯苯基，這些基團是未取代的或被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多鹵烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和鹵原子的基團取代，-“雜芳基”意指含有1至3個選自氧，硫和氮的雜原子的任何一-或二-環芳香基團，這些基團是未取代的或被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多鹵烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和鹵原子的基團取代。
在藥用酸中，可以沒有任何限制地舉出鹽酸，氫溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，甲磺酸，樟腦酸，草酸，等等。
在藥用堿中，可以沒有任何限制地舉出氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁基胺，等等。
優選的本發明化合物是其中X表示氧原子的式(I)化合物。
本發明特別地涉及苯并噁嗪化合物，更優選地涉及二氫苯并噁嗪化合物。
優選的取代基R1是基團烷基，烷氧基和羥基。
優選的取代基R2是氫原子和基團芳基，雜芳基，芳烷基和雜芳烷基，更具體地是未取代或取代的苯基。
優選地，本發明涉及其中G表示(CH2)n鏈的式(I)化合物，其中n是2或3。
優選的取代基A是基團NHCOR和CONHR。本發明更具體地涉及如下的式(I)化合物N-[2-(6-羥基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-3-丁烯酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環丙烷甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-羥基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環丙烷甲酰胺。
本發明優選化合物的對映體和非對映體，以及其與藥用酸或堿的加成鹽形成了本發明的整體部分。
本發明也涉及制備式(I)化合物的方法，該方法特征在于，用式(II)的化合物作原料 其中R1，R2，X和符號如式(I)中定義，將其在堿性介質中與式(III)化合物反應Br-G-CN(III)其中G如式(I)中定義，得到式(IV)化合物 其中R1，R2，X，G和符號如前定義，將其在酸或堿性條件下水解，得到式(V)化合物 其中R1，R2，X，G和符號具有如前定義相同的意義，使其在偶合劑存在下，或者在轉化為相應的酰氯之后，通過與其中R和R’如式(I)中定義的胺HNRR’作用，得到式(I/a)的化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，X，G，R，R’和符號如前定義，當R和R’同時表示氫原子時，使式(I/a)的化合物與NaOBr作用，水解后得到式(VI)化合物 其中R1，R2，X，G和符號如前定義，使式(VI)化合物(還可以通過還原式(IV)化合物而得到)與-式(VII)的酰氯 其中R如前定義，或相應的(混合或對稱的)酸酐反應，產生式(I/b)的化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，R1，X，G和符號具有如前定義相同的意義，-或者與式(VIII)化合物作用
O＝C＝N-R(VIII)其中R如前定義，產生式(I/c)化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，R1，X，G和符號如前定義，其中式(I/b)和(I/c)的化合物可以與式(IX)化合物作用Ra-J(IX)其中Ra可以具有除氫原子之外R的任何意義，而J表示離去基，如鹵原子或甲苯磺酰基，獲得式(I/d)化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，X，G，Ra和符號具有如前定義相同的意義，而W表示基團R或-NRR’，其中R和R’如前定義，和/或將式(I/a)，(I/b)，(I/c)和(I/d)化合物與硫化劑反應，如Lawesson’s試劑，產生式(I/e)的化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，X，G和符號具有如前定義相同的意義，而Y表示基團-C(＝S)-NRR’或-NR-C(＝S)-W，其中R，R’和W如前定義，化合物(I/a)至(I/e)構成了式(I)化合物的整體，其中這些化合物可以根據常規分離技術純化，如果需要，轉化為其與藥用酸或堿的加成鹽，并且非必需地根據常規分離技術分離為其異構體。
化合物(II)既可以是購買的，也可以通過常規化學反應由本專業技術人員獲得。
特別是，式(II)化合物可以從式(X)化合物獲得 其中R1和X如前定義，將其催化氫化，得到式(XI)化合物 其中R1和X如前定義，將其乙酰化，給出式(XII)化合物 其中R1和X如前定義，將其與式(XIII)化合物作用 其中Hal表示鹵原子，R2如前定義，給出式(XIV)化合物 其中R1，R2和X如前定義，使其在堿性介質中水解，得到式(XV)化合物，屬于式(II)化合物的特例 其中R1，R2和X如前定義，也可以如下從式(X)化合物得到式(XV)的化合物，將式(X)與式(XVI)化合物作用 其中Hal表示鹵原子，而R2如前定義，得到式(XVII)化合物 其中R1，X和R2如前定義，將其催化氫化，得到式(XV)化合物，屬于式(II)化合物的特例，也可以從式(XI)化合物開始得到其中R2在X鄰位的式(XV)化合物，使式(XI)化合物與式(XVIII)化合物在堿性介質中作用 其中R2如前定義，然后與碳酸鉀作用，得到式(XIX)化合物 其中R1，R2和X如前定義，使其與還原劑，如LiAlH4作用，例如，得到式(XV’)化合物，屬于式(XV)化合物的特例 其中R1，R2和X如前定義，其中式(XV)化合物可以在氧化條件下產生式(XX)化合物，屬于式(II)化合物的特例 其中R1，R2和X如前定義。
本發明化合物和含有它們的藥物組合物可用于在治療褪黑激素能系統失調的治療。
本發明化合物的藥理研究已經明確地顯示它們是無毒的，對于褪黑激素受體具有高選擇性親和力，并且對于中樞神經系統具有重要活性，特別是已經發現了與睡眠失調有關的治療性質，抗焦慮，抗精神病和止痛性質，并發現了與微循環有關的特性，確定了本發明化合物可以用于治療緊張，睡眠失調，焦慮，季節性情感失調，心血管病，消化系統疾病，失眠和由飛行時差反應引起的疲勞，精神分裂癥，恐慌發作，憂郁癥，食欲不佳，肥胖，失眠，精神病，癲癇，糖尿病，帕金森氏病，老年性癡呆，各種與正常或病理性老化有關的疾病，偏頭痛，記憶喪失，早老性癡呆病，以及腦循環失調。在治療活性的另一領域，本發明化合物似乎可以用于性機能障隘，它們具有排卵抑制性和免疫調節性質，并可以用于治療癌癥。
本發明化合物優選地被用于治療季節性情感失調，睡眠失調，心血管疾病，失眠和飛行時差反應引起的疲勞，食欲不佳和肥胖。
例如，本發明化合物可以用于治療季節性情感失調和睡眠失調。
本發明也涉及含有至少一種單獨或與一種或多種藥用賦形劑結合的式(I)化合物的藥物組合物。
在本發明的藥物組合物中，可以更具體地舉出適合于口服，腸胃外，鼻內，經皮，透皮，直腸，經舌，眼或呼吸道給藥，尤其是片劑，丸劑，舌下片劑，藥囊，藥袋，明膠囊，舌片(glossettes)，錠劑，栓劑，軟膏，乳劑，皮膚凝膠和可飲用或可注射的安瓿。
劑量根據患者的性別，年齡和體重，給藥途徑，適應癥的性質而變化，或者與治療有關，在每24小時0.01mg至1g的范圍內，以1次或多次給藥。
下列實施例舉例說明本發明，但不在任何意義上限制本發明。下列制備例產生可用于制備本發明化合物的合成中間體。實施例1N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺步驟A1-氨基-4-甲氧基苯酚將4-甲氧基-2-硝基苯酚(5g；29.56mmol)溶于甲醇。然后加入Pd/C(5％重量250mg)。將混合物在帕爾(Parr)裝置中在40 psi氫氣壓力下攪拌1小時。隨后將溶液濾過硅藻土，然后減壓除去溶劑，給出具有金屬光澤的黑色固體形式的標題產物。熔點138-140℃步驟BN-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酰胺將步驟A所得的化合物(1g；7.19mmol)在濃鹽酸(0.58ml)的幫助下溶于16ml水。往所得的紅色溶液中加入乙酸酐(1.2當量；8.62mmol；813μl)。將混合物攪勻并倒入5ml醋酸鈉溶液(1.7當量.；12.22mmol；1.075g)中。將混合物攪拌15分鐘后，用布氏漏斗濾出沉淀，并用水清洗。隨后將固體溶于乙酸乙酯，然后硫酸鎂干燥。過濾后，減壓除去溶劑，給出紅色固體形式的標題產物。熔點156-157℃步驟C1-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-乙酮在無水條件下，將步驟B所得的化合物(1g；5.52mmol)溶于乙腈/二氯甲烷混合物(4/6)。往溶液中加入已經磨細的氫氧化鈉(4當量.；22.1mmol；883mg)，二溴乙烷(4當量.；22.1mmol；1.96mmol)和Aliquat 336(催化量)。將整個混合物在30℃，氬氣中攪拌24小時，然后加入220mg(1當量.)氫氧化鈉終止反應。將該溶液濾過燒結的玻璃，用乙醚清洗褐色的固體。回收紅色的濾液，減壓除去溶劑。將所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(1/1))。得到紅色固體形式的標題產物。熔點76-77℃步驟D6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將步驟C所得的化合物(1.5g；7.26mmol)溶于7ml甲醇，然后加入水(14當量.；101.6mmol；1.9ml)和氫氧化鉀(6當量.；43.5mmol；2.44g)。將溶液在60℃劇烈攪拌2小時。用二氯甲烷萃取3次后，有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓除去。將所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(1/1))。得到紅色固體形式的標題產物。熔點59-61℃{或者步驟A’6-甲氧基-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮將步驟A所得的化合物(5.94g；42.7mmol)溶于60ml甲基異丁基酮，隨后加入碳酸氫鈉溶液(3當量.；128.1mmol；10.76g溶于60ml水)。然后慢慢加入氯代乙酰氯(1.1當量.；46.9mmol；3.74ml)。混合物保持回流1小時，然后減壓除去甲基異丁基酮。將殘余物溶于乙酸乙酯，有機相用水洗滌兩次，硫酸鎂干燥，隨后減壓除去，給出固體形式的標題產物。步驟D6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪在惰性氣氛中，將步驟A’所得的化合物(2.1g；11.7mmol)溶于60ml四氫呋喃，然后分批加入氫化鋁鋰(5.5當量.；2.45g；64.5mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時。將溶液溫度降低至0℃，然后慢慢加入2.45ml水，2.45ml 15％氫氧化鈉和7.35ml水。將混合物攪拌30分鐘，然后用布氏漏斗過濾。減壓除去溶劑后，所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(6/4))。得到紅色固體形式的標題產物。熔點59-61℃}步驟E2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈將步驟D所得的化合物(400mg；2.42mmol)懸浮于10ml水。然后加入碳酸鉀(10當量.；24.2mmol；3.35g)，溴化四丁基銨(0.05當量.；0.12mmol；40mg)和溴代乙腈(8當量.；19.37mmol；1.35ml)。將混合物在70℃劇烈攪拌12小時。返回室溫后，用二氯甲烷萃取形成的產物。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(1/1))。得到固體形式的標題產物。熔點73-74℃步驟FN-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺將步驟E所得的化合物(590mg；2.88mmol)在Parr反應器中溶于乙酸酐。然后加入阮內鎳(10％重量，60mg)和醋酸鈉(1.5當量.；4.33mmol；355mg)。將混合物在40psi的氫氣壓力下于50℃放置12小時。返回室溫后，溶液用硅藻土過濾，并將濾液蒸發。將所得的殘余物溶于水，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并有機相，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(4/6)然后乙酸乙酯/甲醇(95/5))。用乙醚洗滌后得到白色晶體形式的標題產物。熔點107-108℃元素微量分析C％ H％ N％計算 62.38 7.25 11.19實測 62.26 7.60 11.05實施例2N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺在惰性氣氛中，將實施例1步驟E所得的化合物溶于無水乙醚(1ml/0.1mmol)，然后分批加入氫化鋁鋰(1.5當量.)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后將溶液用水和15％氫氧化鈉水解，。將溶液攪拌30分鐘，用布氏漏斗濾出形成的鹽。減壓除去溶劑，所得的黃色油狀物在有P2O5的動力學真空中放置2小時。不經進一步純化，所得的胺直接用于酰化反應。
在惰性氣氛中，將胺溶于蒸餾過的二氯甲烷，然后將溶液冷卻至0℃。慢慢加入三乙胺(3當量.)，然后加入丁酰氯(1.5當量.)。將混合物在室溫下放置，直至胺完全消失，有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。將所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(2/8))，得到固體形式的標題產物，用乙醚重結晶。熔點73-74℃元素微量分析C％H％ N％計算 64.737.97 10.06實測 64.578.02 10.10實施例3N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-3-丁烯酰胺在惰性氣氛中，將實施例1步驟E所得的化合物(294mg；1.44mmol)溶于14ml無水乙醚，然后分批加入氫化鋁鋰(1.5當量.；2.16mmol；82mg)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后將溶液用82μl水，82μl 15％氫氧化鈉溶液和246μl水水解。將溶液攪拌30分鐘，用布氏漏斗濾出形成的鹽。減壓除去溶劑，所得的黃色油狀物直接用于隨后的反應。
在惰性氣氛中，-10℃，用7ml蒸餾過的二氯甲烷稀釋的乙烯基乙酸(1.5當量.；2.16mmol；190μl)在EDCI(1.5當量.；2.16mmol；422mg)和HOBt(1.5當量.；2.16mmol；292mg)存在下放置。將整個混合物在-10℃于氬氣中攪拌30分鐘。平行地，將胺溶于10ml蒸餾過的二氯甲烷，并在三乙胺(1當量.；1.44mmol；200μl)存在下放置。然后將活化的乙烯基乙酸加入游離胺的溶液中。將反應混合物在-10℃放置1小時，然后在室溫下放置24小時。混合物隨后用1N氫氧化鈉溶液和水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發溶劑。所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(3/7))，得到固體形式的標題產物，用乙醚/異丙醇混合物重結晶。熔點80-81℃元素微量分析C％ H％ N％計算 65.20 7.29 10.14實測 64.55 7.35 9.93實施例4N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環丙烷甲酰胺如實施例2的工藝，用環丙烷羰基氯代替丁酰氯。用乙醚/異丙醇(99/1)重結晶。熔點121-122℃元素微量分析C％ H％ N％計算 65.20 7.29 10.14實測 65.04 7.36 9.88實施例5N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺如實施例2的工藝，用2-呋喃甲酰氯代替丁酰氯。用乙醚重結晶。熔點95-96℃元素微量分析C％H％ N％計算 63.576.00 9.27實測 63.476.05 9.11實施例6N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺如實施例2的工藝，用苯甲酰氯代替丁酰氯。用乙醚/異丙醇重結晶。熔點114-117℃元素微量分析C％H％N％計算 69.216.458.97實測 68.786.608.86實施例7N-[2-(6-羥基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺在氬氣中，將實施例1所得的化合物(342mg；1.37mmol)溶于8ml蒸餾過的二氯甲烷。使溶液冷卻至-78℃，然后慢慢加入用5ml二氯甲烷稀釋的三溴化硼(4當量.；5.47mmol；5.17μl)。混合物在-78℃放置1小時，然后在室溫放置2小時。將反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液水解至pH7，然后將水相用二氯甲烷萃取4次。合并有機相，然后減壓除去。所得的固體溶于最少量的二氯甲烷，在戊烷存在下沉淀，過濾，用乙醚/戊烷混合物洗滌。熔點179-181℃元素微量分析C％H％ N％計算 61.006.83 11.86實測 60.496.87 11.86實施例8N-[2-(6-羥基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺在氬氣中，將實施例5所得的化合物(245mg；0.1mmol)溶于8ml蒸餾過的二氯甲烷。使溶液冷卻至-78℃，然后慢慢加入用5ml二氯甲烷稀釋的三溴化硼(4當量.；3.25mmol307μl)。混合物在-78℃放置1小時，然后在室溫放置2小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液水解至pH7，然后將水相用二氯甲烷萃取4次。合并有機相，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(1/1)然后(1/9))。用戊烷研制后得到固體形式的標題產物。熔點59-62℃元素微量分析C％H％N％計算 62.495.599.72實測 63.185.659.33實施例9N-[2-(6-乙基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺如實施例1的工藝，從4-乙基-2-硝基苯酚開始。實施例10N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]乙酰胺如實施例1的工藝，從4-甲氧基-2-硝基苯硫酚開始。實施例11N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]-2-苯基乙酰胺如實施例2的工藝，從4-甲氧基-2-硝基苯硫酚開始，并用2-苯基乙酰氯代替丁酰氯。實施例124-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺步驟A3-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁腈如實施例1步驟E的工藝，用4-溴丁腈代替溴代乙腈。步驟B4-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酸步驟A所得的化合物在氫氧化鈉存在下水解。步驟C4-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺使步驟B所得的酸與SOCl2作用，得到酰氯中間體，使其與N-甲胺縮合，得到標題產物。實施例13N-環丁基-4-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酰胺如實施例12的工藝，用N-環丁基胺代替N-甲胺。實施例14N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺步驟A2-(4-甲氧基-2-硝基苯氧基)-1-苯基-1-乙酮在惰性氣氛中，將4-甲氧基-2-硝基苯酚(1.5g；8.86mmol)溶于30ml丙酮，然后加入2-溴苯乙酮(1.5當量.；13.29mmol；2.79g)和碳酸鉀(1.2當量.；10.64mmol；1.47g)。將混合物在回流下劇烈攪拌3小時。返回室溫后，濾出碳酸鉀，蒸發濾液，將殘余物溶于水/乙酸乙酯混合物。有機相用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(8/2))。得到黃色固體形式的標題產物。熔點88-90℃步驟B6-甲氧基-3-苯基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪將步驟A所得的化合物(3g；10.44mol)在Parr反應器中溶于乙醇/四氫呋喃混合物(1/1)。然后加入阮內鎳(30％重量，900mg)。混合物在50psi的氫氣壓力下于50℃放置48小時。返回室溫后，溶液用硅藻土過濾，并將濾液蒸發。粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(85/15))。得到黃色固體形式的標題產物。熔點79-81℃步驟C2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈將步驟B所得的化合物(480mg；1.99mmol)懸浮于8ml水(4ml/1mmol)。然后加入碳酸氫鉀(10當量。；19.89mmol；1.67g)，溴化四丁基銨(1當量.；1.99mmol；641mg)和溴代乙腈(8當量.；15.91mmol；1.11ml)。將混合物在90℃劇烈攪拌8小時。返回室溫后，所形成的產物用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(8/2))。得到無色油狀形式的標題產物。步驟DN-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺將步驟C所得的化合物(200mg；0.71mmol)在Parr反應器中溶于乙酸酐。然后加入阮內鎳(30％重量，60mg)和醋酸鈉(1.5當量.；1.07mmol；88mg)。將混合物在40psi的氫氣壓力下于50℃放置36小時。返回室溫后，溶液用硅藻土過濾，并將濾液蒸發。粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑乙酸乙酯)。得到白色晶體形式的標題產物，用乙醚/異丙醇混合物重結晶。熔點125-126℃元素微量分析C％ H％N％計算69.92 6.79 8.58實測70.00 6.95 8.50實施例15N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺在惰性氣氛中，將實施例14步驟C所得的化合物溶于無水乙醚(1ml/0.1mmol)，然后分批加入氫化鋁鋰(1.5當量.)。將混合物在室溫下攪拌3小時，然后在0℃將溶液用水和15％氫氧化鈉溶液水解。將溶液攪拌30分鐘，用布氏漏斗濾出形成的鹽。減壓除去溶劑，所得的黃色油狀物在有P2O5的動力學真空中放置2小時。不經進一步純化，所得的胺直接用于酰化反應。
在惰性氣氛中，將胺溶于蒸餾過的二氯甲烷，然后將溶液冷卻至0℃。慢慢加入三乙胺(3當量.)，然后加入苯甲酰氯(1.5當量.)。混合物在室溫下放置，直至胺完全消失，有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(7/3)然后(6/4))，得到一油狀物，用二氯甲烷結晶后得到一固體。熔點61-62℃元素微量分析C％ H％N％計算74.21 6.23 7.21實測73.86 6.25 7.11實施例16N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺如實施例15的工藝，用2-呋喃甲酰氯代替苯甲酰氯。熔點52-54℃。元素微量分析C％ H％N％計算69.83 5.86 7.40實測69.62 5.90 7.14實施例17N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺如實施例15的工藝，用丁酰氯代替苯甲酰氯。熔點60-62℃。元素微量分析C％ H％ N％計算71.16 7.39 7.90實測70.68 7.33 7.77實施例18N-(2-{6-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙基)環丙烷甲酰胺步驟A2-{6-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙腈如實施例14步驟A，B和C的工藝，在步驟A中用2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1-乙酮代替2-溴苯乙酮。步驟BN-(2-{6-甲氧基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙基)環丙烷甲酰胺如實施例15的工藝，從步驟A所得的化合物開始，用環丙基羰基氯代替苯甲酰氯。實施例19N-[2-(3-芐基-6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺如實施例14的工藝，在步驟A中用1-溴-3-苯基丙酮代替2-溴苯乙酮。實施例202-甲基-N-[2-(3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]丙酰胺步驟A2-(3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙腈如實施例14步驟A，B和C的工藝，從4-甲氧基-2-硝基苯硫酚開始。步驟B2-甲基-N-[2-(3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)乙基]丙酰胺如實施例15的工藝，從步驟A所得的化合物開始，用異丁酰氯代替苯甲酰氯。實施例214-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺步驟A4-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁腈如實施例14步驟A，B和C的工藝，在步驟C用4-溴代丁腈代替溴代乙腈。步驟B4-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-N-甲基丁酰胺如實施例12步驟B和C的工藝。實施例22N-己基-4-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)丁酰胺如實施例21的工藝，用N-己胺代替N-甲胺。實施例23N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺步驟A2-溴-N-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-2-苯基乙酰胺在0℃，33ml水(1.2ml/1mmol)和碳酸氫鈉(1.5當量.；40.7mmol；3.42g)存在下，將2-溴苯基乙酰氯(1.2當量.；32.55mmol；7.60g)慢慢加入已經溶于33ml乙酸乙酯(1.2ml/1mmol)中的實施例1步驟A所得的化合物(3.77g；27.13mmol)溶液中。將混合物攪拌2小時。往反應混合物中加入乙酸乙酯后，有機相用水洗滌一次，硫酸鎂干燥并減壓濃縮。固體沉積后，粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(7/3)然后(6/4))。得到栗色固體形式的標題產物，用乙醚/異丙醇混合物重結晶。熔點145-147℃步驟B6-甲氧基-2-苯基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮將步驟A所得的化合物(5g，14.87mmol)溶于15ml二甲基甲酰胺(1ml/1mmol)，然后加入碳酸鉀(1.5當量.；22.31mmol；3.08g)。溶液在室溫攪拌2.5小時，然后加入60ml水，形成沉淀。在冰箱中放置一夜后，固體用燒結的玻璃過濾，用水清洗，在有P2O5的動力學真空中干燥，給出標題產物，不經進一步純化用于隨后的反應中。步驟C6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪在惰性氣氛中，將步驟B所得的化合物(3.26g；12.77mmol)溶于70ml無水四氫呋喃(6ml/1mmol)，然后在0℃分批加入氫化鋁鋰(5當量.；63.58mmol；2.42g)。混合物在室溫下攪拌16小時，然后在0℃將溶液用2.4ml水，2.4ml15％氫氧化鈉溶液和7.2ml水水解。將溶液攪拌30分鐘，用布氏漏斗濾出形成的鹽，減壓除去溶劑。粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(8/2))。得到固體形式的標題產物。熔點95-100℃步驟D2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈將步驟C所得的化合物(1.5g；6.22mmol)懸浮于25ml水(4ml/1mmol)。然后加入碳酸氫鉀(10當量.；62.2mmol；5.22g)，溴化四丁基銨(0.05當量.；0.31mmol；100mg)和溴代乙腈(8當量.；49.7mmol；3.46ml)。混合物在70℃劇烈攪拌16小時。返回室溫后，形成的產物用二氯甲烷萃取。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘余物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(8/2))。以固體形式得到標題產物。熔點154-156℃步驟EN-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺將步驟D所得的化合物(350mg；1.25mmol)在Parr反應器中溶于乙酸酐。然后加入阮內鎳(30％重量，115mg)和醋酸鈉(1.5當量.；1.87mmol；154mg)。混合物在40psi的氫氣壓力下于50℃放置16小時。返回室溫后，溶液用硅藻土過濾，并將濾液蒸發。粗反應產物通過快速硅膠層析純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯(1/9))。得到白色晶體形式的標題產物并用乙醚/異丙醇(6/4)混合物重結晶。熔點153-154℃元素微量分析C％ H％N％計算69.92 6.79 8.58實測69.94 6.75 8.59實施例24N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺在惰性氣氛中，將實施例23步驟D所得的化合物溶于無水乙醚(2ml/0.1mmol)，然后分批加入氫化鋁鋰(1.5當量.)。混合物在室溫下攪拌2小時，然后在0℃將溶液用水和15％氫氧化鈉溶液水解。將溶液攪拌30分鐘，用布氏漏斗濾出形成的鹽。減壓除去溶劑，所得的黃色油狀物在有P2O5的動力學真空中放置2小時。不經進一步純化，所得的胺直接用于酰化反應。
在惰性氣氛中，將胺溶于蒸餾過的二氯甲烷，然后將溶液冷卻至0℃。慢慢加入三乙胺(3當量.)，然后加入苯甲酰氯(1.5當量.)。混合物在室溫下放置，直至胺完全消失，有機相用水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。所得的殘余物通過快速硅膠層析純化，得到固體，用乙醚/乙酸乙酯(99/1)重結晶。熔點174-175℃元素微量分析C％ H％N％計算74.21 6.23 7.21實測73.56 6.26 7.01實施例25N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺如實施例24的工藝，用丁酰氯代替苯甲酰氯。用乙醚/異丙醇重結晶。熔點124-125℃元素微量分析C％ H％N％計算 71.16 7.39 7.90實測 70.59 7.39 7.70實施例26N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺如實施例24的工藝，用2-呋喃甲酰氯代替苯甲酰氯。用乙醚/乙酸乙酯(99/1)重結晶。熔點129-130℃元素微量分析C％ H％ N％計算69.83 5.86 7.40實測69.22 5.99 7.12實施例27N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環丙烷甲酰胺如實施例24的工藝，用環丙烷甲酰氯代替苯甲酰氯。實施例28N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-N’-苯基脲將0.011mol異氰酸苯基酯加入在實施例24中所得的胺鹽酸鹽(酰化前)在5cm3吡啶中的懸浮液中。在80℃攪拌1小時后，將反應混合物倒入冰水中，然后用1N鹽酸酸化。抽濾所形成的沉淀，洗滌，干燥，然后重結晶得到標題產物。實施例29N-[2-(2-乙酰基-6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]戊酰胺步驟A2-(2-乙酰基-6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈如實施例23的工藝，在步驟A中用2-溴-3-氧代丁酰氯代替2-溴苯基乙酰氯。步驟BN-[2-(2-乙酰基-6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]戊酰胺如實施例24的工藝，用戊酰氯代替苯甲酰氯。實施例30N-(2-呋喃甲基)-4-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酰胺步驟A2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁腈如實施例23步驟A，B，C和D的工藝，在步驟D中用4-溴代丁腈代替溴代乙腈。步驟BN-(2-呋喃甲基)-4-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丁酰胺如實施例12步驟B和C的工藝，在步驟C中用N-(2-呋喃甲基)胺代替N-甲胺。實施例31N-[2-(6-環丙基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環己烷甲酰胺步驟A2-(6-環丙基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙腈如實施例1(步驟A-E)的工藝，從4-環丙基-2-硝基苯酚開始。步驟BN-[2-(6-環丙基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環己烷甲酰胺如實施例2的工藝，從步驟A所得的化合物開始，并用環己基羰基氯代替丁酰氯。實施例32N-[2-(6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺如實施例1的工藝，在步驟D所得的化合物用Boc基團((叔丁基)氧基羰基)保護NH官能團后，與NBS在AIBN存在下作用，然后與NaI在丙酮中作用，用甲酸脫保護后，得到6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪。
然后如實施例1步驟E和F的工藝。實施例33N-(2-{6-[(甲基氨基)磺酰基]-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基}乙基)乙酰胺如實施例32的工藝，用4-羥基-N-甲基-3-硝基苯磺酰胺作原料。實施例34N-[2-(6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環丙烷甲酰胺如實施例32的工藝，在步驟F用實施例2所用的工藝，用環丙烷羰基氯代替丁酰氯。實施例354-{2-[(環丙基羰基)氨基]乙基}-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氨基甲酸甲酯如實施例34的工藝，用4-羥基-3-硝基苯基氨基甲酸甲酯作原料。實施例36N-{2-[2-(3-氨基苯基)-6-甲氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙基}乙酰胺如實施例23的工藝，在步驟A用(3-氨基苯基)(溴)乙酰氯代替溴(苯基)乙酰氯，使步驟C所得的化合物在進行步驟D和E之前，依次與NBS/AIBN和NaI作用。
藥理研究實施例A急性毒性研究對各包括8只小鼠(26±2克)的組口服給藥后評價急性毒性。在第一天以固定的間隔觀察動物，在處理后兩周內每天觀察。評價LD50(引起動物50％死亡的劑量)，證明了本發明化合物的低毒性。實施例B對羊垂體結節細胞的褪黑激素受體結合研究本發明化合物的褪黑激素受體結合研究根據常規技術在羊垂體結節細胞上進行。哺乳動物腺垂體結節的基本特征是褪黑激素受體密度很高(Journal of Neuroendocrinology，1，pp.1-4，1989)。方法1)制備羊垂體結節細胞膜，并在飽和實驗中用作靶組織以測定對2-[125I]-碘代褪黑激素的結合能力和親和力。2)羊垂體結節細胞膜在競爭結合實驗中用作靶組織，用各種試驗化合物與褪黑激素比較。
各實驗重復3次，各化合物以不同的濃度范圍進行試驗。統計后，其結果能夠確定試驗化合物的結合親和力。結果本發明化合物對褪黑激素受體具有極強的親和力。實施例C1.褪黑激素mt1和MT2受體結合研究用2-[125I]-碘代褪黑激素作為參考放射配體進行mt1或MT2受體結合研究。用液體閃爍計數器測定保留的放射活性。
然后用各種試驗化合物一式三份地進行競爭結合實驗。各化合物以不同的濃度范圍進行試驗。其結果能夠確定試驗化合物的結合親和力。2.與MT3褪黑激素結合位點的結合研究用2-[125I]-碘代褪黑激素作為放射配體在倉鼠腦細胞膜上進行MT3位點結合實驗。該細胞膜在4℃和不同的試驗化合物濃度與2-[125I]-褪黑激素溫育30分鐘。溫育后，將細胞膜快速過濾，然后在過濾系統的協助下用冷緩沖液洗滌。結合的放射活性用閃爍計數器測量。根據非線性回歸模型從競爭曲線計算IC50值(以50％抑制特異性結合的濃度)。
本發明化合物所測得的IC50值證明本發明化合物可與一個或其它褪黑激素能結合位點結合，其值為≤10μM。實施例D本發明化合物對大鼠運動活性的晝夜節律的作用通過白天/黑夜變化，褪黑激素與主要生理，生化和行為的晝夜節律的關系使其能夠確定用于研究褪黑激素配體的藥理模型。
對多種參數，尤其是依賴于內節律鐘指示的運動活性的晝夜節律，試驗了化合物的作用。
在該研究中，評價這類化合物對特定的實驗模型，即處于暫時隔離狀態的大鼠(持續黑暗)的作用。實驗記錄一月大的雄性大鼠在其一到達實驗室時立即進行每24小時有12小時光照的循環(LD 1212)。
接受2至3周后，將它們放入配有輪子與記錄系統連接的籠中，檢測運動活性狀態并監測一晝夜(nychthemeral)節律(LD)或晝夜節律(circadianrhythms)(DD)。
在光照的循環LD 1212期間當所記錄的節律一顯示出穩定狀態，立即將大鼠置于持續黑暗狀態(DD)。
2至3周后，當自由的過程(影響體內生物鐘的節律)完全建立時，對大鼠每日施用試驗化合物。
通過活性節律的現象觀察-光節律對活動節律的影響-在持續黑暗狀態對節律影響的消失-通過每日的化合物給藥對活動的影響；暫時的或持久的作用。
一種軟件程序使其能夠-測量活動的期間和強度，在自由過程和治療期間動物的節律周期，-能夠通過光譜分析證明晝夜節律和非晝夜節律(例如亞晝夜(ultradian))成分的存在。結果本發明化合物清楚地顯示通過褪黑激素能系統對晝夜節律有強大的作用。實施例E明/暗箱試驗用本發明化合物進行行為模式試驗，即明/暗箱試驗，可以證明該化合物的抗焦慮活性。
該裝置由帶有有機玻璃蓋的兩個聚乙烯盒組成。盒子之一是暗的。另一個盒子上方有一盞燈，在盒子的中心產生大約4000勒克斯的光強度。一個不透明的塑料隧洞將明盒與暗盒隔開。這些動物單獨試驗5分鐘的時間。在各個間隔之間清洗各盒的地板。每次試驗的開始，將小鼠放入隧洞，面向暗盒。第一次進入暗盒后，記錄小鼠在照明的盒內花費的時間和通過隧洞的次數。
在試驗開始之前，化合物給藥30分鐘之后，本發明化合物明顯地增加在照明箱內的停留時間和通過隧洞的次數，這證明了本發明化合物的抗焦慮活性。實施例F本發明化合物對大鼠尾動脈的活性本發明化合物對大鼠尾動脈進行體外試驗。褪黑激素能受體存在于容器中，提供研究褪黑激素能配體活性的藥理模型。受體的刺激可以引起依賴于所研究的動脈切片的血管收縮或擴張。方案在2至3周的期間內，將1月大的大鼠置于12小時/12小時明/暗循環中。
處死后，分離出尾動脈并保持在高氧介質中。然后將動脈的兩端插管，在合適的培養基中垂直地懸浮于器官室中，并經其最近的端再灌注。在再灌注流動中壓力的變化可以用于評價化合物的血管收縮或血管擴張作用。
化合物的活性在被苯福林(1μM)預收縮的切片上評價。通過將某一濃度的試驗化合物加到預收縮的切片上非累積地測定濃度/響應曲線。當觀察到的效果達到平衡時，改變培養基，將制備物放置20分鐘，然后加入相同濃度的苯福林和另一濃度的試驗化合物。結果本發明化合物明顯地改變被苯福林預收縮的尾動脈的直徑。實施例G藥物組合物片劑1000片各含有5mg N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁 5g嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺(實施例6)小麥淀粉 20g玉米淀粉 20g
乳糖30g硬脂酸鎂 2g硅膠1g羥丙基纖維素 2g
權利要求
1.式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽 其中◆R1表示鹵原子或基團R，OR，SR，SO2NRR′，-NRR′， (其中Z表示硫原子或氧原子，R，R’和R”相同或不同地表示氫原子或未取代或取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)烯基，未取代或取代的直鏈或支鏈(C2-C6)炔基，未取代或取代的(C3-C8)環烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的未取代或取代的(C3-C8)環烷基-(C1-C6)烷基，芳基，其中烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，雜芳基或其中烷基部分是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基，其中(R和R’)或(R’和R”)可以與和它們相連的氮原子一起形成嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或吡咯烷基，◆G表示當A表示基團-C(＝Z)NRR’時含有2至4個碳原子，而在所有其他情況下都表示含有1至4個碳原子的亞烷基鏈，G非必需地被基團R，OR，COR或COOR(其中R如前定義)取代，◆A表示基團 (其中R，R’，R”和Z如前定義)，◆R2表示鹵原子或基團R，OR，COR，COOR或OCOR(其中R如前定義)，◆X表示氧原子或硫原子，◆符號指對于原子價鍵可以是單鍵或雙鍵，其中-在“烷基”，“烯基”，“炔基”或“環烷基”中所用的術語“取代的”指該基團被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，多鹵烷基，氨基(未取代或被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和鹵原子的基團取代，-在“環烷基烷基”中所用的術語“取代的”指該基團的環狀部分被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，多鹵烷基，氨基(未取代或被一個或兩個直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)和鹵原子的基團取代，-“芳基”意指苯基，萘基或聯苯基，這些基團是未取代的或被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多鹵烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和鹵原子的基團取代，-“雜芳基”意指含有1至3個選自氧，硫和氮的雜原子的任何單-或二-環芳香基團，這些基團是未取代的或被一個或多個相同或不同，選自羥基，烷氧基，烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，多鹵烷基，甲酰基，羧基，烷氧羰基，酰胺基和鹵原子的基團取代。
2.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，其中X表示氧原子。
3.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，它是(二氫)苯并噁嗪化合物。
4.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，其中R1表示OR基團。
5.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，其中R2表示氫原子。
6.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，其中R2表示未取代或取代的苯基。
7.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，其中G表示(CH2)n，其中n是2或3。
8.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，其中A表示基團NHCOR。
9.根據權利要求1的式(I)化合物，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽，其中A表示CONHR基團。
10.根據權利要求1的式(I)化合物，是N-[2-(6-羥基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-3-丁烯酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環丙烷甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-羥基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
11.根據權利要求1的式(I)化合物，是N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-3-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]-2-糠酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]苯甲酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)乙基]環丙烷甲酰胺，其對映體和非對映體，和其與藥用酸或堿的加成鹽。
12.制備根據權利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，用式(II)的化合物作原料 其中R1，R2，X和符號如權利要求1中定義，將其在堿性介質中與式(III)化合物反應Br-G-CN (III)其中G如權利要求1中定義，得到式(IV)化合物 其中R1，R2，X，G和符號如前定義，將其在酸或堿性條件下水解，得到式(V)化合物 其中R1，R2，X，G和符號具有如前定義相同的意義，使其在偶合劑存在下，或者在轉化為相應的酰氯之后，通過與其中R和R’如權利要求1中定義的胺HNRR’作用，給出式(I/a)的化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，X，G，R，R’和符號如前定義，當R和R’同時表示氫原子時，使式(I/a)的化合物與NaOBr作用，水解后得到式(VI)化合物 其中R1，R2，X，G和符號如前定義，使式(VI)化合物(還可以通過還原式(IV)化合物而得到)與-式(VII)的酰氯 其中R如前定義，或相應的(混合或對稱的)酸酐作用，產生式(I/b)的化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，R1，X，G和符號具有如前定義相同的意義，-或者與式(VIII)化合物作用O＝C＝N-R (VIII)其中R如前定義，產生式(I/c)化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，R1，X，G和符號如前定義，其中式(I/b)和(I/c)的化合物可以與式(IX)化合物作用Ra-J(IX)其中Ra可以具有除氫原子之外R的任何意義，而J表示離去基，如鹵原子或甲苯磺酰基，獲得式(I/d)化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，X，G，Ra和符號具有如前定義相同的意義，而W表示基團R或-NRR’其中R和R’如前定義，和/或式(I/a)，(I/b)，(I/c)和(I/d)化合物作用于硫化劑，如Lawesson’s試劑，產生式(I/e)的化合物，屬于式(I)化合物的特例 其中R1，R2，X，G和符號具有如前定義相同的意義，而Y表示基團-C(＝S)-NRR’或-NR-C(＝S)-W，其中R，R’和W如前定義，化合物(I/a)至(I/e)構成了式(I)化合物的整體，其中這些化合物可以根據常規分離技術純化，如果需要，轉化為其與藥用酸或堿的加成鹽，并且非必需地根據常規分離技術分離為其異構體。
13.含有根據權利要求1至11任意一項的式(I)化合物或其與藥用酸或堿的加成鹽，與一種或多種藥用賦形劑結合的藥物組合物。
14.根據權利要求13的藥物組合物，用于制備治療褪黑激素能系統疾病的藥物。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:G表示含有1至4個碳原子的亞烷基,A表示基團，X表示氧原子或硫原子,R
文檔編號A61P25/28GK1308069SQ0013725
公開日2001年8月15日 申請日期2000年12月6日 優先權日1999年12月6日
發明者M-C·維奧德, G·圭勞門特, P·道伯斯, C·本尼杰恩, P·德拉格朗戈, P·若納德 申請人:阿迪爾公司