專利名稱：：抗腫瘤藥物長春新堿控制釋放藥膜的制作方法
技術領域：
：本發明屬控制釋放藥膜的制備。抗腫瘤藥物長春新堿(VCR)目前市場化的產品為體外透皮吸收的緩釋藥膜、口服緩釋片，前者的藥物載體不能夠被機體降解吸收，后者屬消化道給藥，且無法控制使得藥物恒速釋放。本發明的目的是提供一種抗腫瘤藥物長春新堿(VCR)控制釋放藥膜，可以克服現有技術的缺點，在腫瘤病灶局部術后埋植，降低腫瘤患者傳統給藥方式帶來的全身毒副作用，增加腫瘤病灶局部的藥物濃度。本發明的技術構成長春新堿1-3份，共聚乳酸乙醇酸10-30份，表面活性劑(司盤85)1-3份，通過油中干燥法制備長春新堿微球，加入成膜膠原溶脹液24000-72000份，冷凍干燥制備藥膜。實施本發明的具體步驟是取共聚乳酸乙醇酸溶于丙酮溶液中，將長春新堿混勻于其中；量取液體石蠟，加入適量的司盤85，攪勻；液體石蠟置于10℃的水浴中，將共聚乳酸乙醇酸溶液加入液體石蠟中，在35℃溫度下4h(400rpm)，升溫至53℃，攪拌1h；抽濾得圓滑堅硬微球，以少量正己烷洗滌微球，然后減壓干。取膠原溶脹液，加丙二酸溶液溶解，得膠原溶脹液。取上述制備的微球，加入膠原溶脹液，混勻。然后將液體冷凍(-60℃)干燥成為藥膜。以甲醛溶液交聯2小時后，水洗除去甲醛。將液體膜再次干燥即得長春新堿控釋藥膜。本發明抗腫瘤藥物長春新堿(VCR)控制釋放藥膜釋放恒速；藥膜理化性質穩定，重復性好，適合在體內埋植使用的要求；小鼠急性毒性實驗表明藥膜的血液和中樞神經毒性降低(與靜脈注射組比較，P＜0．01)；藥膜對腫瘤細胞有明顯的抑制作用(MTT比色)；藥膜的體內抑瘤效果顯著(與空白對照組比較，P＜0．01，瘤重)。本發明能夠達到在體內外恒速釋放，抑瘤效果高于口服給藥，低毒高效，且成本低、方法簡便易重復，可望產生巨大的經濟效益。本發明的突出的實質性的特點和積極效果可從下述實施例中得以體現，但是它們并不是對本發明作任何限制。實施例1取共聚乳酸乙醇酸0．011g溶于2．8ml丙酮溶液中，長春新堿1．11mg混勻于其中；量取20ml液體石蠟，加入司盤85，攪勻；液體石蠟置于10℃的水浴中，將共聚乳酸乙醇酸溶液加入液體石蠟中，攪拌(400rpm)；加溫至35℃，在此溫度下保溫攪拌4h，升溫至53℃，攪拌1h；抽濾得微球，以少量正己烷洗滌微球，然后減壓干。所得微球應圓滑堅硬。取膠原溶脹液25g(1．39％)，加0．3％(w／v)丙二酸溶液至1000ml溶解，得0．35％膠原溶脹液。取上述制備的微球，加入膠原溶脹液，混勻。然后將液體冷凍(-60℃)干燥成為面積為10cm×10cm的藥膜。以0．25％甲醛溶液(沒過藥膜)交聯2小時后，水洗除去甲醛。再次干燥即得長春新堿控釋藥膜。長春新堿制備微球的產率為59．3％；控釋藥膜的體內埋植后，藥物釋放30天內基本達到恒速見圖1；藥膜理化性質(接觸角、表面形態、吸水性、差熱分析、抗張強度)穩定，重復性好，適合在體內埋植使用的要求；正常昆明種小鼠體內埋植藥膜后14天，進行小鼠急性毒性實驗檢測，表明藥膜對小鼠的血液和中樞神經毒性較傳統口服給藥明顯降低見表1圖2；體外培養K562腫瘤細胞，加入藥膜培養液共同培養14天后，用MTT法測定藥膜對K562細胞的抑制率，結果表明藥膜對該腫瘤細胞有明顯的抑制作用見表2；在荷瘤小鼠體內腫瘤部位埋植藥膜，考察藥膜的抑瘤率，實驗結果表明藥膜的抑瘤效果高于或接近口服給藥見表3。實施例2取共聚乳酸乙醇酸0．11g溶于28ml丙酮溶液中，長春新堿11．1mg混勻于其中；量取200ml液體石蠟，加入司盤85，攪勻；液體石蠟置于10℃的水浴中，將共聚乳酸乙醇酸溶液加入液體石蠟中，攪拌(400rpm)；35℃溫度下保溫攪拌4h(400rpm)，升溫至53℃，繼續攪拌1h；抽濾得微球，以少量正己烷洗滌微球，然后減壓干。所得微球應圓滑堅硬。取膠原溶脹液250g(1．39％)，加0．3％(w／v)丙二酸溶液至100ml溶解，得0．35％膠原溶脹液。取上述制備的長春新堿微球，然后加入膠原溶脹液，混勻。然后將液體干燥成為面積為40cm×25cm的藥膜。以0．25％甲醛溶液(沒過藥膜)交聯2小時后，水洗除去甲醛。再次干燥即得長春新堿控釋藥膜。實施例3取共聚乳酸乙醇酸0．0055g溶于1．4ml丙酮溶液中，長春新堿0．555mg混勻于其中；量取10ml液體石蠟，加入司盤85，攪勻；液體石蠟置于10℃的水浴中，將共聚乳酸乙醇酸溶液加入液體石蠟中，攪拌(400rpm)；35℃溫度下攪拌4h(400rpm)，升溫至53℃，保持原轉速保溫攪拌1h；抽濾得微球，以少量正己烷洗滌微球，然后減壓干。所得微球應圓滑堅硬。取膠原溶脹液12．5g(1．39％)，加0．3％(w／v)丙二酸溶液至50ml溶解，得0．35％膠原溶脹液。取上述制備的長春新堿微球，然后加入膠原溶脹液，混勻。然后將液體干燥成為面積為5cm×10cm的藥膜。以0．25％甲醛溶液(沒過藥膜)交聯2小時后，水洗除去甲醛。再次干燥即得長春新堿控釋藥膜。表1長春新堿藥膜對小鼠血細胞數的影響<tablesid="table1"num="001"><table>組別WBC／109．L-1RBC／1012．L-1HGB／g．L-1PLT／1011．L-1VCR60μg120μg240μg480μgi．v50μg8．37±2．01**8．04±1．37**7．79±2．44**5．89±2．743．94±2．109．94±3．33*8．36±2．738．41±3．147．64±2．277．33±1．94162．11±34．12**152．70±29．31**149．05±31．21*131．84±31．25117．40±27．1312．71±4．72*12．14±3．40*11．71±4．1410．29±3．979．06±2．27</table></tables>Comparewithi．v．group，**P＜0．01，*P＜0．05表2長春新堿藥膜對K562細胞的抑制作用表3VCR藥膜對艾氏實體瘤的抑制作用(±sD)Comparewithcontrolgroup,*P〈0.05,**P〈0.0權利要求1．一種抗腫瘤藥物長春新堿控制釋放藥膜，其特征在于它的重量組成是長春新堿1-3份共聚乳酸乙醇酸10-30份司盤851-3份2．權利要求1所說的抗腫瘤藥物長春新堿控制釋放藥膜制備方法，其特征在于它包括下述步驟(1)取共聚乳酸乙醇酸溶于丙酮溶液至完全溶解，將長春新堿混勻于其中；(2)取液體石蠟15-45份，加入司盤85攪拌均勻，液體石蠟置于10℃的水浴中，將共聚乳酸乙醇酸的丙酮溶液加入液體石蠟中，在35℃溫度下以400rpm攪拌4h；(3)體系升溫至53℃，以400rpm攪拌1h，此時溶液中有長春新堿微球生成；抽濾得圓滑堅硬微球，以正己烷洗滌微球除去表面液體石蠟，然后減壓干燥；(4)取膠原溶脹液，加丙二酸溶液稀釋，取上述制備的微球，加入稀釋后的膠原溶脹液，混勻，然后將液體-60℃冷凍干燥成為藥膜；(5)以甲醛溶液交聯2小時后，水洗除去甲醛，將液體膜再次-60℃冷凍干燥即得長春新堿控釋藥膜。3．按照權利要求2所說的抗腫瘤藥物長春新堿控制釋放藥膜制備方法，其特征在于所說的成藥膜的膠原溶脹液的取值范圍為24000-72000份。4．按照權利要求2所說的抗腫瘤藥物長春新堿控制釋放藥膜制備方法，其特征在于所說的膠原與其溶劑丙二酸的質量比值為1．2∶1，溶解膠原的丙二酸溶液的濃度為0．3％。全文摘要本發明屬控制釋放藥膜的制備。抗腫瘤藥物長春新堿控制釋放藥膜,長春新堿1—3份,共聚乳酸乙醇酸10—30份,表面活性劑(司盤85)1—3份,通過油中干燥法制備長春新堿微球,加入膠原溶脹液24000—72000份,冷凍干燥制備藥膜。本發明能夠達到在體內外恒速釋放,抑瘤效果高于口服給藥,低毒高效,且成本低、方法簡便易重復,可望產生巨大的經濟效益。文檔編號A61K31/4375GK1282580SQ00121098公開日2001年2月7日申請日期2000年7月20日優先權日2000年7月20日發明者張其清申請人:中國醫學科學院生物醫學工程研究所