專利名稱：消毒劑組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及消毒劑組合物，其(i)包含作為組分(A)的檸檬酸或其生理學可接受的鹽和作為組分(B)的聚(六亞甲基雙胍)(PHMB)或其生理學可接受的鹽的組合，和/或(ii)表現出根據DIN EN 13727在5分鐘接觸時間后至少4. O的金黃色葡萄球菌(,staphylococcus aureus)對數減少,和/或 表現出始終在有機負荷(蛋白質和血液)存在下其抑菌和抑真菌活性的協同激活。本發明還涉及所述組合物用于預防和/或減輕和/或消除和/或根除保健產品，尤其是直接血流接觸的那些中的微生物污染和生物膜形成的用途。
背景技術：
污染，例如微生物污染，如細菌污染的有效預防和/或減輕和/或消除和/或根除仍是醫療保健領域中的巨大挑戰。這些污染可能出現在物體，例如醫療保健產品，如導管的表面上或內部、在與這些產品一起使用的流體中以及在人類和動物中。常用消毒劑，即抑制、減輕、消除和/或根除微生物，如細菌的抗微生物劑，包括例如醇溶液。但是，這些溶液通常必須以高濃度施用，因此不能非局部施用。例如在EP O 180 309 AU EP O 265 202 A2、EP O 456 467 A2、W0 2004/093545Al和WO 2005/115 487 Al中公開了現有技術狀況中已知的其它消毒劑或消毒劑組合物并尤其可包括檸檬酸(或其鹽)或聚(六亞甲基雙胍)(PHMB)，這是現有技術狀況中已知的廣譜消毒劑。各種醫療狀況和過程要求向動物和人類給予和/或移除流體。導管提供通過輸注短期或長期給予這些流體，如營養素、藥物、電解質等，和進一步抽取血液或取出尿液用的簡易途徑。由于導管的植入和移除是令患者痛苦的過程，此外，由于在導管插入區的可能的創傷，導管，尤其是必須較長時間保持植入的那些(例如用于透析)不能頻繁移除和更換。在使用后，該導管通常用鹽水溶液沖洗，然后在沖洗后裝滿含有具有抗凝性質的試劑的“導管封閉液”，其在停用期間留在導管中以“封閉”導管，即防止血液凝結在里面和確保無血液回流到導管中。常規使用的導管封閉液是含肝素的溶液。但是，除其抗凝活性夕卜，肝素沒有抗微生物活性。導管，尤其是為長時間使用植入的那些，且尤其是導管內部，是可能的污染源，因為導管可能提供通往患者血流的直接通路。因此導管封閉液必須含有抗微生物有效量的表現出抗微生物性質的附加試劑。此外，由于微生物可以在植入導管的外表面上生長以產生沉積物，即“生物膜” 一其反過來又可保護該薄膜內的微生物，尤其是該生物膜更深層內的細菌，抗微生物劑必須不僅能夠殺滅溶液中的自由漂浮的微生物，而且還滲透該沉積物以分別殺滅更深層中的這些微生物和防止形成這樣的生物膜。金黃色葡萄球菌在細菌疾病和感染中起到核心作用。其能造成來自輕微皮膚感染的一系列疾病，如膿皰病、面皰、癤、癰、燙傷樣皮膚綜合征和膿瘡，造成威脅生命的疾病，如腦膜炎、肺炎、心內膜炎、骨髓炎、中毒性休克綜合征(TSS)和敗血病。其發生于皮膚、軟組織、呼吸道、骨、關節、血管內至傷口感染。其仍是醫院感染的五種最常見的成因之一，常造成手術后傷口感染。最近，在全世界的醫院有大量的金黃色葡萄球菌報道病例。病原體主要由于醫護人員衛生不足而促進在醫療設施中的傳播。該細菌能經醫護人員的手傳播，其例如從帶有病原體菌株的看似健康患者獲得細菌，然后將其傳播給看護的下一患者。將細菌引入血流會造成各種并發癥，包括但不限于，心內膜炎、腦膜炎，和如果分布廣泛，敗血癥一毒素感染全身。 真菌，例如白色念珠菌(Candida albicans)、光滑假絲酵母(Candida glabrata)、克魯斯假絲酵母krusei )也在感染中起到重要作用。侵襲性念珠菌病包括念珠菌血癥、具有深層器官參與的播散性念珠菌病、心內膜炎和腦膜炎。侵襲性念珠菌病具有40%至50%的可歸因死亡率并在重癥監護病房越來越多地報道。白色念珠菌和非白色念珠菌菌 株都造成感染，其中經驗和靶向治療尤其需要最初適當。在WO 00/10385、WO 2006/086250 和 WO 2008/019083 中，已提出含有檸檬酸鹽作
為抗微生物劑的導管封閉液作為消毒劑。這些溶液可包含具有抗微生物性質其它的試劑，如對羥基苯甲酸酯、慶大霉素或萬古霉素。包含牛磺羅定、檸檬酸和檸檬酸鈉的組合的導管封閉液也是現有技術狀況中已知的(常稱作 Taurolock )。在US 2009/0170947 Al中，公開了含有乙二胺四乙酸(EDTA)和聚(六亞甲基雙胍)(PHMB)的組合的導管封閉液。需要相對于現有技術具有優勢的消毒劑組合物的改進的消毒劑組合物，如導管封閉液，特別是在它們的抗微生物效力，包括它們滲透或防止生物膜的能力以及低細胞毒性狀況方面，以預防和/或減輕和/或消除和/或根除微生物污染，特別是金黃色葡萄球菌。就導管而言，特別需要快速發揮它們的抗微生物作用，例如它們對金黃色葡萄球菌的根除作用的導管封閉液。時間方面特別具有相關性，因為在某些情況下，導管需要頻繁再使用，例如在更換輸注溶液后等等。因此，本發明的一個目的是提供能夠預防和/或減輕和/或消除和/或根除醫療保健產品中，特別是導管中的微生物污染的消毒劑組合物，該組合物相對于現有技術具有優勢。本發明的另一目的是提供與現有技術的導管封閉液相比具有優勢的導管封閉液。具體而言，一個目的是找出表現出抗微生物作用和例如抑制生物膜的生長和/或能夠滲透生物膜以根除所述生物膜的微生物的消毒劑組合物，優選導管封閉液。另一目的是找出至少與從現有技術中獲知的消毒劑組合物一樣抗微生物有效但表現出較不顯著的細胞毒性狀況的消毒劑組合物。已通過專利權利要求的主題解決這些目的。發明概述
本發明涉及消毒劑組合物，其
(i)包含下列組分的組合
(A)檸檬酸或其生理學可接受的鹽，和
(B)聚(六亞甲基雙胍)或其生理學可接受的鹽；和/或
(ii)表現出根據DIN EN 13727在5分鐘接觸時間后至少4. O的金黃色葡萄球菌對數減少；
和/或
抑制細菌和/或真菌，優選金黃色葡萄球菌和/或白色念珠菌的生長。已經令人驚訝地發現，組分(A)和(B)以 抗微生物有效量存在導致本發明的消毒劑組合物的協同抗微生物作用。因此，本發明的消毒劑組合物有效預防和/或減輕和/或消除和/或根除保健產品，例如導管中的微生物污染(參見實施例2)。 在令人驚訝地短的時間內實現這種有益作用。此外，已經令人驚訝地發現，本發明的消毒劑組合物甚至表現出抗真菌，如白色念珠菌(5 W生長的協同作用(實施例4)。這特別令人驚訝，因為檸檬酸或其生理學可接受的鹽一般沒有表現出這種作用。另外，已經令人驚訝地發現，本發明的消毒劑組合物的細胞毒性低于常用消毒劑組合物(參見實施例3)。發明詳述
本發明的第一方面涉及消毒劑組合物，其
(i)包含下列組分的組合
(A)檸檬酸或其生理學可接受的鹽，和
(B)聚(六亞甲基雙胍)或其生理學可接受的鹽；
和/或
(ii)表現出根據DINEN 13727在5分鐘接觸時間后至少4. O的金黃色葡萄球菌對數減少；
和/或
抑制細菌和/或真菌，優選金黃色葡萄球菌和/或白色念珠菌的生長。“聚(六亞甲基雙胍)”(常縮寫為PHMB)，也稱作聚(氨基丙基雙胍)(PAPB)是現有技術狀況中已知的消毒劑。所述術語還包括聚(六亞甲基雙胍)的生理學可接受的鹽。PHMB例如可作為在水溶液中的聚(六亞甲基雙胍)鹽酸鹽(也稱作“聚己縮胍”(polyheXanide))購得，其具有大約20%的聚己縮胍濃度，即具有至少19%和最多21%的聚己縮胍濃度。其例如由 Arch Chemicals 以 Cosmocil CQ 和 Cosmocil PG 為名出售。根據本發明，術語“聚(六亞甲基雙胍)”優選是指作為消毒劑組合物的組分(B)的至少一種根據通式(I)的化合物或其生理學可接受的鹽
權利要求
1.消毒劑組合物，其 (i)包含下列組分的組合 (A)檸檬酸或其生理學可接受的鹽，和 (B)聚(六亞甲基雙胍)或其生理學可接受的鹽； 和/或 (ii)表現出根據DINEN 13727在5分鐘接觸時間后至少4. O的金黃色葡萄球菌對數減少； 和/或 抑制真菌生長。
2.根據權利要求I的組合物，其中組分㈧和⑶以表現出協同抗微生物作用的量存在。
3.根據前述權利要求任一項的組合物，其中組分(B)是根據通式(I)的化合物或其生理學可接受的鹽
4.根據前述權利要求任一項的組合物，其是溶液并含有相對于溶液總重量的O.000001重量％至O. 10重量％的量的組分(B)。
5.根據前述權利要求任一項的組合物，其中組分(B)具有500g/mol至50000 g/mol的重均分子量M^。
6.根據前述權利要求任一項的組合物，其是溶液并含有相對于溶液總重量的O.I重量％至15重量％的量的組分(A)。
7.根據前述權利要求任一項的組合物，其中組分(A)與組分(B)的相對重量比在1000:1 M 40:1的范圍內。
8.根據前述權利要求任一項的組合物，其中組分(A)與組分(B)的相對重量比在350±325:1的范圍內。
9.根據前述權利要求任一項的組合物，其包含鈉離子。
10.根據前述權利要求任一項的組合物，其是具有〈8至>2. 5的pH值的溶液。
11.根據前述權利要求任一項的組合物用于預防和/或減輕和/或消除和/或根除保健產品中的微生物污染的用途。
12.包含根據權利要求1-10任一項的組合物的導管封閉液。
13.根據權利要求12的導管封閉液，其具有在270至330mOsmol/kg的范圍內的滲透壓。
14.根據權利要求12或13的導管封閉液用于預防和/或減輕和/或消除和/或根除導管中的微生物污染的用途。
15.導管的消毒和/或清潔方法，包括使導管與根據權利要求12或13的導管封閉液接觸的步驟。
全文摘要
本發明涉及消毒劑組合物，其(i)包含作為組分(A)的檸檬酸或其生理學可接受的鹽和作為組分(B)的聚(六亞甲基雙胍)(PHMB)或其生理學可接受的鹽的組合，和/或(ii)表現出根據DINEN13727在5分鐘接觸時間后至少4.0的金黃色葡萄球菌對數減少，和/或念珠菌屬和/或金黃色葡萄球菌的生長抑制，以及涉及所述組合物用于預防和/或減輕和/或消除和/或根除保健產品中的微生物污染的用途。
文檔編號A01P1/00GK102724872SQ201080062215
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月23日 優先權日2009年11月24日
發明者U.基爾施納 申請人:弗雷森紐斯醫療護理德國有限責任公司