專利名稱：動物咀嚼制品的制作方法
技術領域：
本發明涉及改善動物(諸如寵物)口腔健康的咀嚼制品。本發明 還涉及通過咀嚼上述咀嚼制品來防止在動物的牙齒上形成牙垢并從動 物的牙齒上剔除牙垢的方法。
背景技術：
牙結石，有時也稱為牙垢，是在齒齦邊緣處的牙齒表面上形成的 沉淀。齦上結石主要出現在靠近唾液腺管道孔的區域；例如，在下前 牙靠舌面一側，和在上第一和第二臼齒靠頰面一側，以及在后臼齒靠 遠中面一側。牙結石由生物膜前體通過鈣化而形成。該生物膜已知為 牙斑。成熟的牙結石由主要為磷酸鈣排列在類似于骨、牙釉質和牙質 的羥磷灰石晶格結構的無機部分組成。也存在有機部分，并由脫落的 上皮細胞、白細胞、唾液沉淀物、食物殘渣和各種類型的微生物組成。 隨著成熟的牙結石的形成，除非被一些外來的介質染色或褪色，它將 變成白色或黃色。除了從美學角度上難看且不可取以外，成熟的牙結 石沉淀經常是齒齦發炎的根源，并因此是造成齒齦炎和支撐牙齒結構 的其他疾病的因素，所述發炎降低了組織對內源和外源生物體的抵抗 力。
隱藏在牙斑和牙結石中的微生物不僅會導致在口腔中的感染，而 且由于含硫的來自脫落的上皮細胞、食物殘渣等的蛋白質物質代謝而 導致口臭。口臭是伴侶動物的主人常見的抱怨，并且已研發了多種方 法來吸收或掩蓋該氣味。
本領域也已提出各種各樣的化學和生物制劑來延遲人或動物(尤 其是寵物)的牙結石的形成或在其形成后剔除牙結石。人們定期地機械移除該物質，但對于動物這種方法更成問題。
用于寵物的示例性咀嚼制品公開于例如德國專利
No.3，426，203(Hans)、美國專利No.3,882，257(Cagle)、 4,145,447 (Fisher 等人)、5,000,943 (Scaglione等人)、5，296，209 (Simone等人)和 5，618，518(Stookey)中。
美國專利Nos.3，701,830 (Weinrich等人)、4,364，925(Fisher)、 3， 194,738 (Harrison等人)和3,686,393 (Woodruff等人)公開了用 于抑制牙斑的酶的使用。

發明內容
本發明提供促進消費動物口腔健康的咀嚼制品和用于抑制牙垢在 動物的牙齒上形成和有利于通過咀嚼上述咀嚼制品從動物的牙齒上剔 除牙垢的一種方法。本發明提供了一種簡單有效的、用于使寵物的主 人保持他們的寵物，如覺見的貓或狗口腔健康的方法。
本發明使用以可咀嚼制品的形式遞送的、促進使用其的動物口腔 健康的成分的組合。本發明使用抗微生物(包含例如抗病毒素、抗菌 素和殺真菌素)組合物。這些組合物包含一種或多種抗微生物類脂，
例如，諸如多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、或它們(所述酯或 醚)的烷氧基化衍生物。在某些實施例中，所述組合物也包含一種或 多種牙塘控制組分，其還可用作對抗微生物類脂的抗微生物作用的增 強劑。在其他實施例中，所述組合物也包含一種或多種長鏈脂肪酸， 其可擴大作用范圍并增強所述抗微生物類脂的活性速度。在本發明的 制品和方法中使用的組合物可提供對微生物，尤其是細菌、真菌和病 毒的有效減少、預防或消除。優選的是，所述微生物的種類相對廣泛， 使得本發明的組合物具有廣譜活性。
簡括地說，本發明的制品包含(a)可食用的咀嚼基質，(b)有效量的抗微生物類脂，和(c)(l)有效量的牙垢控制劑或(2)有效量的長鏈脂肪酸中的一種或兩者。簡括地說，本發明的方法包括讓動物咀嚼或食用權利要求1所述的制品。
根據本發明，諸如寵物的動物將經過受試者的至少一部分的口腔 從微生物中解放出來。因此，將改善動物的口腔健康。
定義
下列術語根據下列定義用于本文。
"痛苦"是指由患病、疾病、創傷、細菌繁殖等造成的身體病癥。
"抗微生物類脂"是指優選具有水中溶解度不大于1.0克/100克(1.0g/100g)去離子水的防腐劑。優選的抗微生物類脂在水中的溶解度具 有不大于0.5g/100g的去離子水，更優選的是不大于0.25g/100g的去 離子水，并且甚至更優選的是不大于0.10g/100g的去離子水。溶解度 使用如在HenrikVorum等人的"長鏈脂肪酸在pH 7.4下磷酸鹽在緩 沖液中的溶解度"("Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4")中描述的常規的溶解度估算，《生物化學與生物物 理學報》(BiochimicaetBiophysica Acta)，第1126巻，135至142 頁(1992年)中放射標記物的化合物來確定。優選的抗微生物類脂具 有的在去離子水中的溶解度為至少100微克0tg)/100克的去離子水， 更優選的是至少為500/xg/lOOg的去離子水，并且甚至更優選的是至少 為1000/xg/100g的去離子水。所述抗微生物類脂優選的是具有最多 6.2，更優選的是最多5.8，并且甚至更優選的是最多5.5的親水/親脂 平衡(HLB)。所述抗微生物類脂優選的是具有至少3，更優選的是至少 為3.2，并且甚至更優選的是至少為3.4的HLB。
"防腐劑"是指殺死病原的和非病原的微生物的化學試劑。當在 35℃， MuellerHinton肉湯中以0.25重量％的濃度，進行殺死速率試驗，由初始的種菌1至3 x 107cfu/ml， 60分鐘，優選的防腐劑顯示 至少4 log的綠膿桿菌和金黃色釀膿葡萄球菌的減少。測試使用適當 的如在G. Nicoletti等人的"洗必太， 一種異噻唑啉酮(Kathon CG)和 十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)混合物的體外抗微生物活性""The Antimicrobial Activity in vitro' of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones(Kathon CG)and cetyl trimethyl ammonium bromide(CTAB)"，《醫院感染雜志》(Journal of Hospital Infection )， 第23巻，87至111頁(1993年)中描述的中和劑。防腐劑通常更 廣泛地妨礙細胞代謝和/或細胞外被膜。
"無定殖"是指存在于組織內或組織上的、未必導致即刻臨床癥 狀的微生物(例如，細菌和真菌)在數量上的減少。無定殖的實例包 括但不限于口腔中的無定殖。通常，與受感染的組織相比，定殖的組 織中存在較少的微生物。當所述組織是完全不定殖的時候，則微生物 已被"根除"。
"有效量"是指抗微生物類脂組分和/或增強劑組分的量(當在組 合物中時)總體上提供抗微生物(包含，例如抗病毒素、抗菌素或殺 真菌素)活性，該活性減少、預防或消除一種或多種微生物種類，使 得導致可接受的微生物水平。通常，這是足夠低的水平，不會引起臨 床癥狀，并且有利地為不能檢測到的水平。應當理解，在本發明的組 合物中組分的濃度或含量(當分別考慮時)不會破壞可接受的水平， 或者作為可能不能殺死的、或可能不會那么快地殺死的不希望的微生物的廣泛的一種頻譜；然而，當一起使用時，上述組分提供增強的(優 選增效的)抗微生物活性(如與在相同條件下單獨使用的相同成分相 比)。
"增強劑"是指增強抗微生物類脂組分的功效組分，使得缺少抗 微生物類脂組分的組合物與缺少增強劑組分的組合物分別使用時，它 們不提供當所述組合物作為一個整體時相同水平的抗微生物活性。例如，缺少抗微生物類脂組分的增強劑組分可能不會提供任何可測量的 抗微生物活性。所述增強功效是有關殺死水平、殺死速度和/或殺死微 生物的范圍，并且不會被看成是對所有的微生物。事實上，增強的殺 死水平最常見于革蘭氏陰性菌，諸如大腸桿菌。增強劑可以是合作劑， 使得當與組合物中的剩余組分合并時，所述組合物作為一個整體顯示 的活性大于缺少所述增強劑組分的組合物和缺少所述抗微生物類脂組 分的組合物活性的累加和。
除非另外指明，在此所用的"脂肪的"是指直鏈的或支鏈的、具
有7至22 (奇數或偶數)個碳原子的烷基或亞烷基部分。
"微生物"或"細菌"是指細菌、酵母、霉、真菌、原生動物、
支原體以及病毒(包含類脂被膜的RNA和DNA病毒)。
"粘膜"、"黏膜"和"粘膜組織"可互換使用并且是指鼻腔(包 括鼻前孔、鼻咽腔等)、口 (例如，嘴)、外耳、中耳、陰道腔孔和
其他類似組織的表面。實例包括黏膜，諸如頰面、齒齦、鼻腔、眼、 氣管、支氣管、腸胃、直腸、尿道、輸尿管、陰道、子宮頸和子宮的 黏膜。
"穩定"是指物理穩定或化學穩定。
"治療"或"處理"是指通常根據狀況的臨床癥狀改善受試者相 對痛苦的狀況。
當術語"包含"及其變型出現在具體實施方式
和權利要求中時不 具有限制的意思。
如本文所用，可互換使用"一個"、"所述(該)"、"至少一 種(個)"以及"一種或多種(一個或多個)"。術語"和/或"是指一個或所有列出的要素(如，預防和/或處理痛苦是指預防、處理或既 處理又預防更多的痛苦)。
而且在本文中，通過端點詳述的數字范圍包含所述范圍內包括的所有數字(例如，1至5包括1、 1.5、 2、 2.75、 3、 3.80、 4、 5等)。
具體實施例方式
如上所述，本發明的寵物咀嚼制品包含(a)可食用的咀嚼基質， (b)有效量的抗微生物類脂和(c)(l)有效量的牙垢控制劑或(2)有效量的 長鏈脂肪酸中的一種或兩者。
咀嚼基質
所述咀嚼基質可由任何可食用的或可咀嚼的材料制成。示例性的 實例包含多種組成的生皮、餅干等。
所述咀嚼基質應對寵物咀嚼和吞咽是安全的。優選的是，其具有 適當的強度、紋理和穩固性以作為理想的寵物咀嚼玩具。
所述咀嚼基質的特性通常限定了咀嚼制品的主要物理特性，包括 基本上限定了咀嚼制品的密度、脆性、剛度和強度。因此，通常期望 選擇適于形成咀嚼制品期望的形狀的咀嚼基質。本發明的咀嚼制品的 一些示例性形狀包括骨狀、環狀、基本上圓柱形的棒狀、片狀、餅干 狀等。
優選的咀嚼基質為所謂改性的小麥谷朊粉。用上述咀嚼基質制得 的制品可被制成具有期望的硬度，并且當潤濕時不會變成"粘性的" 或"糊狀的"。此外，上述咀嚼基質可易于模制成期望的形狀。第二 種適宜的咀嚼基質為膠凝化的淀粉。適宜的咀嚼基質組合物示例性的 實例在美國專利Nos.5,747,648、 5,965,708和5,977,312(均授予Bassi 等人)和美國專利申請公布2004/0086616、2004/0197455、2005/0008759
和2005/0214349 (均授予Nie等人)中有所描述。如在這些文件中所 述，淀粉和谷朊粉產品可被制成具有特別期望的強度。此外，上述產 品可易于在顏色和不透明度上進行控制。
所述咀嚼基質優選的為堅韌的、易彎的材料，其將為使用它的動 物提供具有對牙齒強有力的機械作用以及娛樂價值。
所述制品的其他組分，通常在模制即成形所述制品之前通過(例 如混和)混合在咀嚼基質中。
抗菌類脂
本發明的咀嚼制品包含抗菌類脂組分。在某些實施例中，所述抗 菌類脂組分包含多元醇的脂肪酸酯、多元醇的脂肪醚、所述酯或醚的 烷氧基化衍生物或它們的組合。
所述抗菌類脂組分是提供至少部分抗微生物活性組合物的組分。 也就是說，所述抗菌類脂組分對至少一種微生物具有至少一些抗微生 物活性。其通常被認為是本發明的組合物中主要的活性組分。
在一個實施例中，所述類脂組分包含多元醇的C7至C14飽和脂肪酸酯、多元醇的c8至c22不飽和脂肪酸酯、多元醇的c7至c14飽和脂肪醚、多元醇的c8至c22不飽和脂肪醚、其烷氧基化衍生物 或它們的組合，其中所述垸氧基化衍生物具有每摩爾的多元醇小于5 摩爾的醇鹽；前提條件是，對除蔗糖之外的多元醇，所述酯包含單酯 并且所述醚包含單醚，而對蔗糖，所述酯包含單酯、二酯或它們的組 合，并且所述醚包含單醚、二醚或它們的組合。
優選的是，抗菌類脂組分存在的含量為至少0.1重量％。除非另 外指明，所有重量％基于"即用型"或"已用型"組合物的總重量。 優選的是，如果所述抗菌類脂組分包含多元醇單酯、多元醇單醚、或
其垸氧基化衍生物，那么基于所述抗菌類脂組分的總重量，存在不超 過50重量％，更優選的是不超過40重量％，甚至更優選的是不超過
25重量％，并且甚至更優選的是不超過15重量％的二酯、二醚、三 酯、三醚或其烷氧基化衍生物。
優選的是，所述抗菌類脂組分包含單月桂酸甘油酯、單癸酸甘油 酯、單辛酸甘油酯、單月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯、單辛酸丙 二醇酯以及它們的組合。優選的是，所述抗菌類脂組分被美國食品藥 品管理局認為是食品添加劑，并且以不超過FDA允許的量使用。
所述抗微生物類脂優選的是具有最多6.2，更優選的是最多5.8， 并且甚至更優選的是最多5.5的親水/親脂平衡(HLB)。所述抗微生物 類脂優選的是具有至少3，更優選的是至少為3.2，并且甚至更優選的 是至少為3.4的HLB。
優選的抗菌類脂是不帶電的并具有包含至少7個碳原子的垸基 或烯基烴鏈。
在一個實施例中，本發明提供不定殖至少一部分受試者口腔微生 物的方法。所述方法包括用能夠有效殺死一種或多種微生物的量的抗 微生物組合物接觸口腔，其中所述抗微生物組合物包含有效量的一 種抗菌類脂組分，其包含多元醇C7至C14飽和脂肪酸酯、多元醇C8 至C22不飽和脂肪酸酯、多元醇C7至C14飽和脂肪醚、多元醇Cs 至C22不飽和脂肪醚、其烷氧基化衍生物或它們的組合，其中所述垸 氧基化衍生物具有每摩爾的多元醇小于5摩爾的醇鹽；前提條件是， 對除蔗糖之外的多元醇，所述酯包含單酯并且所述醚包含單醚，而對 蔗糖，所述酯包含單酯、二酯或它們的組合，并且所述醚包含單醚、 二醚或它們的組合。并且可選的是，有效量的增強劑組分，其包含a -羥基酸、e-羥基酸、螯合劑、Q至C4烷基羧酸、C6至C12芳基 羧酸、C6至C12芳垸基羧酸、C6至C12垸芳基羧酸、酚化合物、C1
至C10烷基醇、乙二醇醚或它們的組合。
在一個實施例中，本發明提供不定殖至少一部分受試者口腔微生 物的方法，所述方法包括用能夠有效殺死一種或多種微生物的量的抗 微生物組合物接觸口腔，其中所述抗微生物組合物包含有效量的抗 菌類脂組分，其在水中的溶解度具有至少100μg/100g去離子水和最多 lg/100g去離子水。
在其他實施例中，本發明提供用于殺死或失活微生物的方法。本 文中"殺死或失活"是指通過殺死它們使所述微生物失效(如細菌和 真菌)即使它們不活動(如病毒)。本發明提供用于殺死細菌，諸如葡 萄球菌屬、鏈球菌屬、埃希氏菌屬、腸球菌屬、假單胞菌屬細菌以及 它們的組合方法，并且更具體地講常常存在于受試者口腔中的變形鏈 球菌、粘性放線菌和具核梭桿菌以及它們的組合。所述方法包括用能 夠有效殺死一種或多種微生物(如細菌和真菌)或失活一種或多種微 生物(如病毒)的量的本發明抗微生物組合物接觸所述微生物。
對其中期望有限的抗微生物活性的某些應用，可使用包含抗菌類 脂組分的組合物，而在其中期望更廣泛抗微生物活性的其他應用中， 可使用包含抗菌類脂組分和增強劑組分的組合物。例如，在某些情況 下，期望殺死或失活僅一種類型或類別的微生物(如，革蘭氏陽性菌) 而不是所有存在的微生物。在上述情況下，本發明的包含抗菌類脂組
分而沒有增強劑組分的組合物可能是適宜的。
本領域的普通技術人員使用本領域熟知的試驗和細菌篩選法，將 容易地確定何時本發明的組合物提供抗微生物活性。 一個容易進行的 試驗涉及在適當的溫度下，將選定的已知或易得的活性微生物菌株， 諸如腸球菌屬、曲霉菌屬、埃希氏菌屬、葡萄球菌屬、鏈球菌屬、假 單胞菌屬或沙門氏菌屬以預定的荷菌量水平暴露在培養介質中的測試 組合物中。簡而言之，在足夠的接觸時間后，收集包含暴露的細菌樣本的等分試樣，稀釋并析出于瓊脂上。所述析出的細菌樣本培養四十 八小時并計數生長在板上的活的細菌菌落的數目。 一旦菌落已被計數， 將易于確定由測試組合物引起的細菌數量的減少。細菌的減少通常以 logl。報告，減少通過初始種菌計數的log1Q和暴露后種菌計數的log1Q 之間的差異來確定。在10分鐘后，本發明的優選組合物對測試細菌 具有平均至少41og的減少。
值得注意的是，本發明的某些實施例對產生微生物抵抗力具有很
低的潛力。例如，本發明的優選組合物具有增加的最終與初始MIC水 平的比率(即，最小抑制濃度)小于約16，更優選的是小于8，并且 甚至更優選的是小于4。應進行這樣的抗性顯現檢驗，使得所述微生 物經受初始低于抗菌類脂MIC的水平(如，所述MIC的1/2)，并 且在24小時后，使所述微生物進入包含兩倍抗菌類脂濃度的肉湯中。 該步驟重復8天，并且每天移除微生物以確定新的MIC。因此，在一 天或幾天中，可將上述組合物幾次提供給動物以改善牙齒健康或根除 有害的細菌(諸如變形鏈球菌口中的定殖)。
本發明的優選組合物包含有效量的抗菌類脂組分以快速殺死或失 活在牙齒上和口腔黏膜上的微生物。在某些實施例中，每天使用一種 或多種可咀嚼的制品，基本上所有的微生物在五天內，優選的是在三 天內，更優選的是在兩天內，并且最優選的是在24小時之內被根除 或失活。
本發明的優選組合物具有對皮膚、皮膚損傷和黏膜(包括口腔) 通常低的刺激水平。
在某些實施例中，所述抗菌類脂組分優選包含一種或多種多元醇 脂肪酸酯、多元醇脂肪醚或其垸氧基化衍生物(酯或醚，或酯和醚兩 者)以及它們的組合。更具體并優選的是，所述抗菌組分選自由下列 物質組成的組多元醇C7至C14飽和脂肪酸酯(優選的是多元醇C8至C12飽和脂肪酸酯)、多元醇C8至C22不飽和脂肪酸酯(優選的
是多元醇Qo至C22不飽和脂肪酸酯)、多元醇C7至C14飽和脂 肪醚(優選的是多元醇Q至C12飽和脂肪醚)、多元醇C8至C22不 飽和脂肪醚(優選的是多元醇C1Q至C22不飽和脂肪醚)、其烷氧基 化衍生物以及它們的組合。優選的是，所述酯和醚為單酯和單醚，除 非它們是蔗糖的酯和醚，在那些情況下，它們可以是單酯、二酯、單 醚或二醚。在本發明的組合物中，可使用單酯、二酯、單醚和二醚的 各種組合。
多元醇脂肪酸酷優選為化學式(Ri—C(0)—0》一R2，其中R1為 C7至C14飽和脂肪酸殘基(優選的是C8至C12飽和脂肪酸)或C8 至C22不飽和(優選的是C1Q至C22不飽和的，包含多不飽和的) 脂肪酸，R2為多元醇殘基(典型的并優選的是，甘油、丙二醇和蔗糖， 盡管可使用各種各樣其他的、包含季戊四醇、山梨醇、甘露醇、木糖 醇等)，并且n為1或2。 R2基團包含至少一個游離的羥基(優選 的是甘油、丙二醇或蔗糖的殘基)。優選的多元醇脂肪酸酯為衍生自 C7、 C8、 C9、 C1Q和C12飽和脂肪酸的酯。對其中多元醇為甘油或丙 二醇的實施例，n為1，但當其為蔗糖時，n為1或2。
示例的脂肪酸單酯包含但不限于月桂酸(甘油一月桂酸酯)、辛 酸(甘油一辛酸酯)和癸酸(甘油以癸酸酯)的甘油單酯，和月桂酸、
辛酸和癸酸的丙二醇單酯，以及月桂酸、辛酸和癸酸的蔗糖單酯。其 他脂肪酸單酯包含油酸(18:1)、亞油酸(18:2)、亞麻酸(18:3)和花生四烯 酸(20:4)不飽和(包含多不飽和的)脂肪酸甘油和丙二醇單酯。如通常 所知，例如18:1是指所述化合物含有18個碳原子和1個碳-碳雙 鍵。優選的不飽和鏈在所述順式異構體形態中，具有至少一個不飽和 基團。在某些優選的實施例中，適用于本發明組合物中的脂肪酸單酯 包含已知的月桂酸、辛酸和癸酸的單酯，諸如被稱為GML或商品名 為LAURICIDIN 的那些(月桂酸甘油單酯，通常是指甘油一月桂酸 酯或甘油單月桂酸)、單癸酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯以及它們的組合。
示例的蔗糖脂肪酸二酯包含但不限于蔗糖的月桂酸、辛酸和癸酸 二酯以及它們的組合。
多元醇脂肪醚優選為化學式(R30)34,其中R3為C7至C14飽
和脂族基團(優選的是c8至c12飽和脂族基團)或cs至c22不飽
和(優選的是C1Q至C22不飽和的包括多不飽和的)脂族基團，R4為 甘油、蔗糖或丙二醇的殘基，并且n為1或2。對甘油和丙二醇，n 為1，而對蔗糖，n為1或2。優選的脂肪醚為C7至C14烷基(更 優選的是Cs至C12垸基)的單醚。
示例的脂肪單醚包含但不限于月桂基甘油基醚、辛基甘油基醚、 辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚和辛酰基丙二醇醚。 其他脂肪單醚包含油烯基(18:1)、亞油基(18:2)、亞麻基(18:3)和花生四 烯基(20:4)不飽和與多不飽和的脂肪醇的甘油和丙二醇單醚。在某些優 選的實施例中，適用于本發明組合物的脂肪單醚包含月桂基甘油基醚、 辛基甘油基醚、辛酰基甘油基醚、月桂基丙二醇醚、辛基丙二醇醚、 辛酰基丙二醇醚以及它們的組合。在順式異構體形態中，不飽和的鏈 優選的是具有至少一個不飽和鍵。
上述脂肪酸酯和脂肪醚的垸氧基化衍生物(如，在留下的醇基團 上乙氧基化的和/或丙氧基化的那些)還具有抗微生物活性，只要總的 垸氧基化物保持相對低的含量。優選的烷氧基化作用水平公開于美國 專利No.5,208,257(Kabara)中。在其中所述酯和醚為乙氧基化的情況 下，環氧乙烷的總摩爾量優選的是小于5，并且更優選的是小于2。
多元醇脂肪酸酯或脂肪醚可通過傳統的技術被烷氧基化，優選的 是乙氧基化和/或丙氧基化。烷氧基化的化合物優選地選自由下列物質 組成的組環氧乙烷、環氧丙烷以及它們的混合物和類似的氧雜環丙烷化合物。
本發明的組合物以適宜的含量包含一種或多種脂肪酸酯、脂肪醚、 烷氧基化的脂肪酸酯或垸氧基化的脂肪醚，以產生期望的結果。基于 所述"即用型"或"已用型"組合物的總重量，上述組合物優選的是 包括上述物質的總量為至少0.01重量％，更優選的是至少0.1重量%，甚至更優選的是至少0.25重量％，甚至更優選的是至少0.5重量 %，并且甚至更優選的是至少1重量％。在一個優選的實施例中，基 于所述"即用型"或"已用型"組合物，它們存在的總量不大于20重 量％，更優選的是不大于15重量％，甚至更優選的是不大于10重量 %，并且甚至更優選的是不大于5重量％。
包含一種或多種脂肪酸單酯、脂肪單醚或其垸氧基化衍生物的本發明的優選組合物還可包含少量的二或三脂肪酸酯(即，脂肪酸二或 三酯)、二或三脂肪醚(即，脂肪二或三醚)或其烷氧基化衍生物。 優選的是，上述組分基于抗菌類脂組分的總重量，存在的量不超過50 重量％，更優選的是不超過40重量％，甚至更優選的是不超過25重 量％，甚至更優選的是不超過15重量％，甚至更優選的是不超過10 重量％，甚至更優選的是不超過7重量％，甚至更優選的是不超過6 重量％，并且甚至更優選的是不超過5重量％。例如，基于存在于組 合物中的所述抗菌類脂組分的總重量，對甘油單酯、單醚或烷氧基化 衍生物，優選的是有不超過15重量％，更優選的是不超過10重量％， 甚至更優選的是不超過7重量％,甚至更優選的是不超過6重量％， 并且甚至更優選的是不超過5重量％的二酯、二醚、三酯、三醚或其烷氧基化衍生物。
盡管在一些情況下，希望避免二酯或三酯用作原料的組分，有可 能使用相對純的三酯來制備某些本發明的組合物(例如，作為營養的 和風味增強脂肪組分)且具有有效的抗微生物活性。
通常，本發明的咀嚼制品包含(1)有效量的牙垢控制劑或(2)有效量 的長鏈脂肪酸作為增強劑中的至少一種。優選的是，咀嚼制品包含兩 種組分。
牙垢控制劑
在本文中，可使用的牙垢控制劑示例性實例包含可食用的蛋白酶 物質的基質中的a-羥基酸、e-羥基酸和螯合劑，所述物質可提供長時間的咀嚼和牙齒表面機械清潔。
在某些實施例中，所述牙垢控制組分優選地包含羧酸。在某些實施例中，所述牙垢控制組分優選地包含一種a-羥基酸。在某些實施例 中，所述牙垢控制組分優選地包含檸檬酸。在某些實施例中，所述牙 垢控制組分優選地包含螯合劑。在某些實施例中，所述牙垢控制組分 優選地包含六偏磷酸及其鹽類和焦磷酸及其鹽類。所述牙垢控制組分 用來增強抗微生物活性，尤其是對革蘭氏陰性菌，諸如大腸桿菌和假 單胞菌屬。
在本發明的組合物中，可以適宜的含量使用一種或多種牙垢控制 組分以產生期望的結果。在一個優選的實施例中，基于所述即用型組 合物的總重量，它們存在的總量大于0.01重量％，更優選的是大于0.1 重量％，甚至更優選的是大于0.2重量％，甚至更優選的是大于0.25 重量％，并且最優選的是大于0.4重量％。在一個優選的實施例中，基 于所述即用型組合物的總重量，它們存在的總量不大于20重量％。
a-羥基酸。a-羥基酸為通常由下列化學式表示的化合物 R5(CR6OH)nCOOH
其中R5和R6各自獨立地為H或d至C8烷基(直鏈的、支鏈的或環狀的)、C6至C12芳基或C6至C12芳垸基或垸芳基(其 中所述烷基為直鏈的、支鏈的或環狀的)、其中R5和R6可選地被 一個或多個羧酸基團取代；且n為1至3，優選的是1至2。
示例的a-羥基酸包含但不限于乳酸、蘋果酸、檸檬酸、2-羥基丁 酸、扁桃酸、葡萄糖酸、乙醇酸、酒石酸、抗壞血酸和a-羥基辛酸、 以及它們的衍生物(如，用羥基、苯基基團、羥苯基、垸基、鹵素以 及它們的組合取代的化合物)。優選的是a -羥基酸包含乳酸、蘋果酸、 扁桃酸和檸檬酸。這些酸可以為D、 L或DL型，并且可能以游離酸、 內酯或它們的部分鹽類存在。所有上述形式涵蓋在術語"酸"中。優 選的是，所述酸以游離酸的形式存在。在某些優選的實施例中，可用 于本發明的組合物中的a-羥基酸選自由下列物質組成的組乳酸、扁 桃酸、蘋果酸、檸檬酸以及它們的混合物。其他適宜的a-羥基酸在美 國專利No.5，665,776(Yu)中有所描述。
可在本發明的組合物中以適宜的量使用一種或多種a-羥基酸以 產生期望的結果。在一個優選的實施例中，基于所述即用型組合物的 總重量，它們存在的總量為至少0.25重量％，更優選的是至少0.5重 量％，并且甚至更優選的是至少1重量％。在一個優選的實施例中， 基于所述即用型組合物的總重量，它們存在的總量為不大于10重量 %，更優選的是不大于5重量％，并且甚至更優選的是不大于3重量 %。更高的濃度會變得具有刺激性。
β-羥基酸。β-羥基酸為通常由下列化學式表示的化合物
R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH或 R21 COOH或<formula>see original document page 19</formula>
其中R7、 R8和R9各自獨立地為H或d至C8垸基(飽和 直鏈的、支鏈的或環狀的基團)、C6至C12芳基或C6至C12芳烷 基或烷芳基(其中所述烷基為直鏈的、支鏈的或環狀的)，其中R7和
R8可選地被一個或多個羧酸基團取代；m為0或l;n為l至3， 優選的是1或2;且R21為H、 Cl至C4垸或鹵素。
示例的3-羥基酸包含但不限于水楊酸、e-羥基丁酸、托品酸和 曲索卡酸。在某些優選的實施例中，可用于本發明的組合物中的3-羥基酸選自由下列物質組成的組水楊酸、e-羥基丁酸以及它們的混合物。其他適宜的e-羥基酸在美國專利No.5，665，776(Yu)中有所描 述。
可在本發明的組合物中以適宜的量使用一種或多種3-羥基酸以 產生期望的結果。在一個優選的實施例中，基于所述即用型組合物的 總重量，它們存在的總量為至少0.1重量％，更優選的是至少0.25重 量％，并且甚至更優選的是至少0.5重量％。在一個優選的實施例中， 基于所述即用型組合物的總重量，它們存在的總量為不大于10重量 %，更優選的是不大于5重量％，并且甚至更優選的是不大于3重量 %。更高的濃度會變得刺激。
螯合劑。螯合試劑(即螯合劑)通常是在溶液中能夠有金屬離子 多重配位位點的有機化合物。通常這些螯合劑為聚陰離子化合物，并 且與多價金屬離子最好地配位。示例的螯合劑包含但不限于乙二胺四 乙酸(EDTA)及其鹽類(如，EDTA(Na)2、 EDTA(Na)4、 EDTA(Ca)、 EDTA(K)2)、焦磷酸鈉、己二酸、琥珀酸、多磷酸、六偏磷酸鈉、酸 化的六偏磷酸鈉、次氮基三(亞甲基膦酸)、二亞乙基三胺五醋酸、1-羥 基亞乙基-l,l-二膦酸和二亞乙基三胺五(亞甲基膦酸)。某些羧酸，尤其是α-羥基酸和β-羥基酸也可起螯合劑的作用，如，蘋果酸和酒石酸。
可在本發明的組合物中以適宜的量使用一種或多種螯合劑以產生 期望的結果。在一個優選的實施例中，基于所述即用型組合物的總重 量，它們存在的總量為至少0.01重量％,更優選的是至少0.05重量 %，甚至更優選的是至少0.1重量％,并且甚至更優選的是至少1重量％。在一個優選的實施例中，基于所述即用型組合物的總重量，它們存在的總量為不大于10重量％，更優選的是不大于5重量％，并且甚至更優選的是不大于1重量%。
長鏈脂肪酸
可用于本文的長鏈脂肪酸示例性的實例包含C10至C22 —以及多不飽和脂肪酸和C8至c16飽和脂肪酸。示例的不飽和脂肪酸包含但不限于十一碳烯酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、油酸、亞油酸和亞麻 酸。示例的飽和脂肪酸包含但不限于辛酸、癸酸、月桂酸和肉豆蔻酸以及棕櫚酸。適宜的長鏈脂肪酸其他實包含衍生自油，諸如向日葵脂肪酸和大豆脂肪酸的混合物，如，NOURACID HE 30和 NOURACID SE30，均得自AkzoNobel。
可在本發明的組合物中以適宜的量使用一種或多種長鏈脂肪酸以產生期望的結果。在一個優選的實施例中，基于所述即用型組合物的總重量，長鏈脂肪酸存在的總量為至少0.1重量％，更優選的是至少 0.25重量％，并且甚至更優選的是至少0.5重量％，并且最優選的是至少1.0百分比。在一個優選的實施例中，基于所述即用型組合物的總重量，所述酸存在的總量為不大于10重量％，更優選的是不大于5 重量％，并且甚至更優選的是不大于2重量％。
可選的添加劑
為了提供一些期望的性能，在一些實施例中，本發明的制品還將包括可選的添加劑。例如，本發明的咀嚼制品還可包括添加劑，以用于賦予期望的香味、氣味和風味、顏色等。
本發明的制品可包含附加組制藥學相容的活性物質，以用于結合治療(諸如補充的抗菌劑、防齲劑、抗寄生蟲劑、維生素、止癢藥、收斂劑、局部麻醉劑、類固醇、非甾族抗炎劑或其他抗炎劑)，或可 包含可用于本發明、用物理方法配制各種劑型的材料，諸如賦形劑、染料、香料、潤滑劑、脫模劑、纖維、增塑劑、穩定劑、調味劑、防 腐劑或抗氧劑。
本發明的制品還可包括纖維，諸如纖維素纖維、麥麩、因紐林
(imiulin)、木纖維、劍麻纖維以及它們的混合物。按所述組合物的重 量計，所述纖維可加入的量最多為60%。添加所述纖維作為填料并調
節咀嚼制品的結構，其中通過加入纖維后，通常提高了谷朊粉基質的 易咀嚼性。按所述組合物的總重量計，所述纖維含量優選為1%至
20%。也可添加不易消化的淀粉作為填料材料。例如，按在美國專利 Nos.5，855，946和6,299,卯7 (均授予Seib等人)中描述的方法制造的 高度交連小麥淀粉是代表性的。上述填料降低咀嚼制品的總含熱量， 使它們對動物而言更不易育肥。
還可以理解的是，可包含附加的防腐劑、消毒劑或抗生素并設想 其功效。這些包括例如加入金屬或金屬離子，諸如銀、銅、鋅；洗必
太及其各種鹽類，諸如洗必太二葡萄酸鹽；聚六亞甲基雙胍、對氯間
二甲苯酚、三氯生和抗菌季銨，包含聚合物的季銨。
酶
在一些實施例中，本發明的咀嚼物還將包含治療酶。
可用于本發明實踐中的酶為治療酶，其在本文中是指它們導致(如 通過催化作用)受試者口中(如在口中牙斑和唾液中)有害的碳水化 合物、蛋白、類脂和/或細菌基質的分解。優選酶的群組產生殺菌性產
品(如，H202)。第二優選的酶的群組能夠水解并溶解導致牙斑細菌 滋生的碳水化合物生物膜。
可選的是，可在本發明制品中復合一種或多種酶基質以增強酶的 治療功能。例如，對需要用水活化的體系，如果在使用時所述體系是 無水的，酶基質可存在于含有酶的組合物中，由此保持所述酶和基質
不相互作用。
使用口中pH占優勢的、實質上活化的酶是有利的。該值典型地為約pH 5.0至約pH 9.0，更典型地為約pH 6.0至約pH 8.5,并且 更典型地為約pH6.4至約pH7.5。在某些條件下，所述pH可以明 顯更低，這允許使用更為廣泛的各種各樣的酶。
氧化還原酶和水解酶是用于本發明的有用的酶類。根據期望的效 果，對具體實施例可優選任何各種類型的酶。
根據國際生物化學與分子生物學聯盟(International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB))的推薦C1992年)，氧 化還原酶有在酶分類序號(Enzyme Classification number) E.C. 1中
分類的那些。它們催化氧化還原作用(即氧化還原反應)。在氧化還 原酶群組中是氧化酶、過氧化物酶和漆酶。
氧化酶通過作用于02作為電子的受體并形成過氧化氫，催化基 質的氧化。上述酶在酶分類E.C. 1丄3、E.C. 1.2.3、E.C. 1.3.3、E.C. 1.4.3、 E.C. 1.5.3、 E.C. 1.7.3、 E.C. 1.8.3、 E.C. 1.9.3中歸類。實例包含但不限 于葡萄糖氧化酶、蔗糖氧化酶、乳酸鹽氧化酶、(S)-2-羥基酸氧化酶、 己糖氧化酶、L-或D-氨基酸氧化酶、木糖醇氧化酶、黃嘌呤氧化酶、 乙醇酸鹽氧化酶、L-山梨糖氧化酶、醇氧化酶、古洛糖酸內酯氧化酶。 相應的酶基質包含但不限于P -D-葡萄糖、蔗糖、乳酸鹽、(S)-2-羥基酸、 廣譜的碳水化合物，包含D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、麥芽糖、 乳糖和纖維二糖等、L-或D-氨基酸、木糖醇、黃嘌呤、a-羥基酸、 L-山梨糖、伯醇和L-古洛糖酸-l，4-內酯。
過氧化物酶作用于過氧化物作為電子的受體。這些包含在所述酶 分類E.C. 1.11中分類的酶。通過它們奪取電子貢獻給過氧化氫的供體 分子來區分不同類型的過氧化物酶。根據本發明，使用過氧化物酶從
供體分子產生自由基。所述供體分子通常能夠擔當過氧化物酶產生上 述自由基的基質。實例包含但不限于辣根過氧化物酶、大豆過氧化物 酶、多酚過氧化物酶、錳過氧化物酶、L-抗壞血酸鹽過氧化物酶、氯過 氧化物酶和碘化物過氧化物酶。相應的酶基質包含但不限于過氧化氫 和電子供體分子，諸如多酚、錳(II)、抗壞血酸、氯化物和碘化物。
漆酶作用于02并產生水而沒有任何對過氧化物的需求。這些包含在所述酶分類E.C. 1.10.3中分類的酶。相應的基質包含但不限于 0-和P-氫醌、氨基苯酚和苯二胺。
水解酶是根據"國際生物化學與分子生物學聯盟"(International Union of Biochemistry and Molecular Biology(IUBMB))的推薦(1992 年)在酶分類序號(Enzyme Classification number) E.C. 3中分類的那 些。在水解酶群組中是蛋白酶、糖酶和脂肪酶。優選的水解酶是糖酶。
蛋白酶用來分解或水解蛋白。上述酶在分類E.C. 3.4.21、 E.C. 3.4.22、 E.C. 3.4.23、 E.C. 3.4.24中歸類。實例包含但不限于胰蛋白酶、 木瓜蛋白酶、胰酶、胃蛋白酶(如胃蛋白酶A、胃蛋白酶B)、凝乳 酶、組織蛋白酶E、胃分解蛋白酶、組織蛋白酶D、胃亞蛋白酶、賽 普羅辛(cyprosin),卡多辛A (cardosinA)，卡多辛B (cardosinB), 奈芬特辛(nephentesin)，脈孢菌屬胃蛋白酶、糖胃蛋白酶、腎素、瘧 原蟲天冬氨酸蛋白酶、紅酵母胃蛋白酶、艾克羅西克林卓哌普辛(acrocyclindropepsin),派克諾波羅哌普辛(pycnoporopepsin),費薩 羅哌普辛(physaropepsin)，曲霉屬胃蛋白酶、青霉胃蛋白酶、根霉屬 胃蛋白酶、毛酶屬胃蛋白酶、多普洛哌普辛(polyproppepsin)，坎迪 達哌拉普辛(candidaparapsin)，坎迪達哌普辛(candidapepsin)，亞普 辛1 (yapsin 1),亞普辛2 (yapsin2),亞普辛3 (yapsin3),假單 孢菌屬胃蛋白酶、贊折諾恩哌普辛(xanzhornonpepsin),嗜熱蛋白酶、 西多利多哌普辛(scytalidopepsin),阿魯雷恩(aleurain),奧姆普丁(omptin)，溶酶、羧肽酶A、組織蛋白酶A、原-X溶酶羧肽酶、天冬酰胺酰基肽鏈內切酶、y-谷酰基水解酶、桿菌抑肽素感覺遲鈍的酸性肽鏈內切酶、羧肽酶和胰島素溶酶。蛋白酶相應的基質是各種蛋白和肽。蛋白酶可與鋅聯合使用以增強抗牙斑功能。蛋白酶分解唾液蛋白， 所述唾液蛋白吸附在牙齒表面上并形成所述薄膜，其為所得牙斑的第 一層。蛋白酶連同脂肪酶通過細胞溶解蛋白和類脂來消滅細菌，所述 蛋白和類脂形成細菌細胞壁和細胞膜的結構組分。
糖酶用來分解或水解碳水化合物。上述酶在所述分類E.C. 3.2.1中歸類。實例包含但不限于葡聚糖酶、變聚糖酶、纖維素酶、淀粉酶、a-葡糖苷酶、β-葡糖苷酶、乳糖酶、轉化酶、淀粉葡糖苷酶和溶菌酶。 糖酶相應的基質包含但不限于葡聚糖、纖維素、淀粉、低聚糖、β-D-葡糖苷、乳糖、蔗糖、多糖和細菌細胞壁。在這些糖酶中，葡聚糖酶、 變聚糖酶和淀粉酶，優選單獨或組合使用。葡聚糖酶和變聚糖酶分解由 細菌產生的碳水化合物生物膜結構，所述生物膜結構形成細菌附著的基質。因此它們不僅溶解牙斑，而且它們還允許抗菌類脂組分接近該基質中的細菌。淀粉酶協同蛋白酶不僅抑制牙斑形成，而且還通過破 裂結合鈣的碳水化合物-蛋白復合物抑制牙結石的發展，抑制礦化作用。
脂肪酶用來分解或水解脂肪物質，如脂肪酸和脂肪酸酯。上述酶在分類E.C. 3.1.1和E.C. 3.1.4中歸類。實例包含但不限于脂肪酶 4000、脂肪酶B、脂肪酶448、胃脂肪酶、胰脂肪酶和植物脂肪酶。 脂肪酶相應的基質是各種脂肪和油。
酶和可選的基質的各種組合可用來增強治療功能。其實例包括 各種氧化還原酶和它們相應的基質的組合；葡萄糖氧化酶、葡萄糖和硫氰酸鹽的組合；和葡萄糖氧化酶/葡萄糖脫氫酶和葡萄糖的組合。
本發明的咀嚼物可用所需量的酶制備，以獲得期望的治療效果。 考慮到酶制劑的活性及其總量，咀嚼物可包含一種或多種酶和可選的一種或多種酶基質， 一般來講，制劑將基于酶制劑的活性而不是總量。
用于本發明實踐中的酶的含量取決于所述酶的酶活性和期望的治療效 果。
酶可以溶解的形式或固定的形式使用。固定的酶可用來增強酶穩 定性和反應性。有多種方法可用于固定作用，包括結合在預制的載體 材料上和摻入到就地制備的載體中。有效的結合力在弱多重吸附交互 作用和單結合之間通過共價結合變化。適當的方法取決于酶結構應用。
一般來講，酶可通過化學反應或物理吸附附著在載體上固定，并可使用如在W. Tischer、F. Wedekind的《當代化學主題》(Topics in Current Chemistry)，第200巻，Springer, Berlin Heidelberg, 1999年中描述 的多種方法。作為另外一種選擇，酶可被膠囊包封在膜或脂質體/膠束 中。
本發明的以上概述并不意圖描述本發明每個公開的實施例或每個 實施方案。在本專利申請全文的幾處，通過實例清單提供指導，可以 不同組合使用這些實例。在每一種情況下，被引用的清單均僅用作一 個代表性的組，不應被理解為是排他性的清單。
本文引用的專利公開說明書、專利文獻和出版物的全部內容均以 引用的方式全文并入本文，如同每個文件都單獨引用一樣。在不偏離 本發明的范圍和精神的前提下，對本發明的各種修改和更改對本領域 技術人員將是顯而易見的。應該理解，本發明不限于以上提供的示例 性實施例和實例，上述實例和實施例僅以舉例的方式提出，而且本發 明的范圍僅受以下所附的權利要求書的限制。
權利要求
1.一種寵物咀嚼制品，包括(a)可食用的咀嚼基質，(b)有效量的抗菌類脂和(c)(1)有效量的牙垢控制劑或(2)有效量的長鏈脂肪酸中的至少一種。
2. 根據權利要求1所述的制品，其中所述可食用的咀嚼基質選自由下列物質組成的組小麥谷朊粉、膠凝化的淀粉以及它們的組合。
3. 根據權利要求1所述的制品，其中所述抗菌類脂選自由下列 物質組成的組多元醇脂肪酸酯、多元醇脂肪醚、所述酯或醚的垸氧 基化衍生物以及它們的組合。
4. 根據權利要求1所述的制品，其中所述抗菌類脂選自由下列 物質組成的組單月桂酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單辛酸甘油酯、單 月桂酸丙二醇酯、單癸酸丙二醇酯、單辛酸丙二醇酯以及它們的組合。
5. 根據權利要求1所述的制品，其中所述牙垢控制劑選自由下 列物質組成的組a-羥基酸、e-羥基酸、螯合劑以及它們的組合。
6. 根據權利要求5所述的制品，其中所述a-羥基酸由下式表示R5(CR6OH)nCOOH其中R5和R6各自獨立地為H或d至C8烷基(直鏈的、 支鏈的或環狀的)、C6至C12芳基或C6至C12芳烷基或烷務基(其 中所述垸基為直鏈的、支鏈的或環狀的)，R5和R6可選地被一個或 多個羧酸基團取代；并且n為1至3。
7. 根據權利要求5所述的制品，其中所述e-羥基酸由下式表示 R7(CR8OH)n(CHR9)mCOOH或 R21 _COOH<formula>see original document page 3</formula>其中R7、 R8和R9各自獨立地為H或d至C8烷基(飽和 直鏈的、支鏈的或環狀的基團)、C6至C12芳基或C6至C12芳垸 基或烷芳基(其中所述烷基為直鏈的、支鏈的或環狀的)，其中R7和 RS可選地被一個或多個羧酸基團取代；m為0或l;n為l至3; 且R21為H、 CI至C4垸基或鹵素。
8. 根據權利要求5所述的制品，其中所述螯合劑選自由下列物 質組成的組乙二胺四乙酸及其鹽類、己二酸、琥珀酸、多磷酸、焦 磷酸鈉、六偏磷酸鈉、酸化的六偏磷酸鈉、次氮基三(亞甲基膦酸)、二 亞乙基三胺五醋酸、l-羥基亞乙基-l,l-二膦酸、二亞乙基三胺五(亞甲 基膦酸)以及它們的組合。
9. 根據權利要求1所述的制品，其中所述長鏈脂肪酸選自由下 列物質組成的組C1Q至C22 —和多不飽和脂肪酸、C8至C16飽和 脂肪酸以及它們的組合。
10. 根據權利要求1所述的制品，其中所述長鏈脂肪酸選自由下列物質組成的組十一碳烯酸、肉豆蔻腦酸、棕櫚油酸、油酸、亞油酸、亞麻酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸以及它們的組合o
11. 根據權利要求1所述的制品，還包含治療酶。
12. 根據權利要求11所述的制品，其中所述酶選自由下列物質 組成的組氧化還原酶、水解酶、或它們的混合物。
13. 根據權利要求11所述的制品，還包含酶基質。
14. 一種用于預防狗或貓牙齒上牙垢積聚的方法，包括由所述狗 或貓咀嚼或食用權利要求1所述的制品。
全文摘要
用于動物的可食用的咀嚼制品，其包括(a)可食用的咀嚼基質，(b)有效量的抗菌類脂和(c)(1)一種有效量的牙垢控制劑或(2)一種有效量的長鏈脂肪酸中的至少一種。以及包括由動物咀嚼或食用上述制品的方法。
文檔編號A01K29/00GK101346063SQ200680048512
公開日2009年1月14日 申請日期2006年12月20日 優先權日2005年12月23日
發明者史蒂文·S·坎特納, 愛德華·J·哥特爾特 申請人:3M創新有限公司