艾考糊精原料藥全新合成工藝的制作方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥品制備領域，特別涉及一種艾考糊精原料藥全新合成工藝。
[0002]
【背景技術】
[0003]艾考糊精是淀粉衍生物通過α (1-4)和少于10% α (1-6)糖苷鍵連接的水溶性葡萄糖聚合物，重量-平均分子量為13000?19000道爾頓。
[0004]艾考糊精和其他電解質合用在臨床上用于腹膜透析，最早由美國ATTEL10N公司研制，并由百特醫療公司于2002年獲FDA批準。百特(Baxter)公司的新腹膜透析液艾考糊精(Icodextrin)于2003年7月18日在日本獲準上市，商品名:Extraneal。Extraneal是用于腹膜透析病人新一類滲透劑的首個透析液，目前已在36個國家獲準上市，國內目前尚無艾考糊精腹膜透析液生產和上市。
[0005]目前國外的生產工藝為以麥芽糖糊精溶液為起始原料，用截留分子量45000的超濾膜超濾，再以截留分子量1638的超濾膜超濾；加入活性炭處理，噴霧干燥得成品。采用溫度、旋光度、滲透壓等指標進行質控，定期采用NMR法對α-1，6連接的量進行考察。國內僅有一篇專利CN201310453098報道了艾考糊精的合成方法，但僅從分子量的范圍與參比制劑進行了比較，未從其他質控指標進行研究，特別是對內毒素控制，專利中并未涉及，而內毒素的控制恰恰是生產艾考糊精原料藥的難點。另外，國外的生產工藝及國內專利CN201310453098報道的工藝均需采用兩套超濾膜包及超濾設備，超濾膜包及設備價格昂貴，同時兩套超濾工藝在實際生產操作中十分繁瑣。
[0006]

【發明內容】

[0007]針對現有技術的不足，本發明提供一種原料價廉易得，工藝流程簡單易操作而且十分穩定，質控指標均合格的艾考糊精原料藥全新合成工藝。
[0008]為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下:
步驟1:水解將玉米淀粉和水配置為底物濃度為25wt%的溶液后，加入濃鹽酸形成終濃度為
0.51%v/v的溶液，在溫度75°C _83°C條件下進行水解反應，水解5h后測定重均分子量達到
1.0萬~1.25萬Da時，加入堿溶液調節pH至2_3，降溫至60°C，得到產物I ;
步驟2:—次脫色:
將脫色釜抽真空至-0.08Mpa以下，將產物I吸至脫色釜，升溫至60°C，加入產物I的
0.5%w/v的糖用活性炭，60±2°C保溫2h，經板框過濾器脫炭、輸送至超濾儲罐中，板框壓力〈0.2MPa，得到產物2 ；
步驟3:精濾:
將超濾儲罐中產物2經0.2μπι微孔濾膜過濾至超濾罐，板框壓力〈0.2MPa ； 步驟4:超濾:
在超濾罐內加純化水至約1500L，調節pH在3.5-4.5之間，料液溫度為30_50°C，啟動泵，開始超濾，使進液壓力維持在0.2-0.5MPa，出液壓力在0.1-0.3MPa，超濾時超濾罐中每超濾掉500L料液時，再加純化水至1500L，超濾第五遍后停機，分子量檢測確認合格后超濾完畢，得到產物3 ;
步驟5: 二次脫色:
將脫色釜抽真空至-0.0SMpa以下，將產物3吸至脫色釜，攪拌，調節pH 4-5,升溫至80±2 °C，加入產物3的0.25W/V針用活性炭，80 ±2°C保溫Ih ;經板框過濾器脫炭，脫炭料液循環回至脫色釜，脫炭回流Ih ;再次向脫色釜料液中加入產物3的0.25w/v針用活性炭，80±2 °C保溫Ih ;經板框過濾器脫炭，將脫碳料液循環回至脫色釜，脫碳回流Ih將料液輸送至精制罐中，板框壓力〈0.2MPa，得到產物4 ；
步驟6精制:
將產物4經0.1Mfli微孔濾膜過濾，回流10-20min，后將料液輸送至貯液罐；攪拌，調節PH4-6，在750C _85°C保溫，得到產物5 ；
步驟7:噴霧干燥:
將產物5干燥固化，包裝入庫。
[0009]優選的，步驟I所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鹽溶液中的一種或幾種。
[0010]優選的，步驟7中所述的噴霧干燥條件為進風溫度180°C -190°c、出風溫度100C -110°C和料泵轉動頻率0-50HZ。
[0011]本發明的有益效果:本發明專利采用玉米淀粉為起始原料，加入鹽酸水解至一定程度后，以截留分子量5000的超濾膜超濾；加入活性炭，通過調節pH值和控制溫度，噴霧干燥得各項質控指標均合格的產品，尤其是對內毒素控制，本發明的原料價廉易得，工藝流程簡單易操作且十分穩定，通過控制活性炭的加入方法及脫碳程序，并通過調節溫度和PH值得到內毒素控制在小于1.2EU/g的產品，完全符合艾考糊精腹膜透析液對原料藥內毒素的要求，所得終產品分子量分布指數更為集中(2.3~2.8)，重均分子量控制在1.5萬~1.8萬Da,符合艾考糊精的要求并且優于國內外工藝所得產品，其他質控指標如:比旋度、支鏈度、重金屬、氯化物、微生物限度等與百特參比制劑相比均符合要求，更為重要的是本發明只需一套超濾設備及超濾膜包即可得到合格產品，所需設備成本大大降低，利于工業化生產。
[0012]
【具體實施方式】
[0013]以下結合實施例進一步闡述本發明
實施例中所用的玉米淀粉，購自:德州大成食品有限公司；
鹽酸、氫氧化鈉購自:國藥集團化學試劑股份有限公司；
微孔濾膜購自:上海興亞凈化材料廠；
針用活性炭購自:寧國市恒達活性炭有限公司；
糖用活性炭購自:寧國市恒達活性炭有限公司；
超濾膜包購自:上海弗立特實業有限公司； 實施例1:
一種艾考糊精原料藥全新合成工藝，具體包括如下步驟:
1.水解:
a、在水解釜加純化水1000L，開啟攪拌，加入玉米淀粉250kg，攪拌30min。
[0014]b、加入5.1L濃鹽酸，升溫到75°C左右，調整蒸汽閥門開啟度，使溫度緩慢升至82°C, 820C -83°C保溫。
[0015]C、保溫5小時后記錄溫度并取樣HPLC測定樣品的重均分子量。
[0016]d、當重均分子量達到1.0萬-1.25萬時，向水解釜內加入氫氧化鈉(2.1kg)溶液，調節pH至2.0-3.0,降溫至約60°C。
[0017]2.一次脫色:
a、密封脫色釜罐口，將脫色釜抽真空至-0.0SMpa以下，將水解釜內料液吸至脫色釜，吸料完畢，加注射用水約100L刷罐，開啟攪拌。
[0018]b、開啟加熱系統對料液升溫，升溫至60 °C，加入6kg糖用活性炭。60±2°C保溫兩個小時，保溫過程中，每30分鐘記錄一次溫度。
[0019]C、將料液經板框過濾器脫炭、輸送至超濾儲罐中，板框壓力〈0.2MPa，過濾結束前，加注射用水約100L刷罐，過濾完畢停泵。
[0020]3.精濾:
將0.2μπι微孔濾膜安裝在板框過濾器上，將超濾儲罐的料液過濾至超濾罐，板框壓力〈0.2MPa，過濾結束前，加注射用水約100L刷罐，過濾完畢停泵。
[0021]4.超濾:
在超濾罐內加純化水至約1500L，調節pH在3.5-4.5之間，料液溫度為30_50°C，啟動泵，開始超濾，使進液壓力維持在0.2-0.5MPa，出液壓力在0.1-0.3MPa，超濾時超濾罐中每超濾掉500L料液時，再加純化水至1500L，超濾第五遍后停機，分子量檢測確認合格后超濾完畢。
[0022]5.二次脫色:
a、密封脫色釜罐口，將脫色釜抽真空至-0.0SMpa以下，將超濾罐內料液吸至脫色釜，吸料完畢，開啟攪拌，調節PH在4-5之間，開啟加熱系統對料液升溫，升溫至80 °C左右，力口入3kg針用活性炭，80±2 °C保溫一個小時，保溫過程中，每30分鐘記錄一次溫度。
[0023]將料液經板框過濾器脫炭，脫炭料液循環回至脫色釜，脫炭回流一個小時。
[0024]b、再次向脫色釜料液中加入3kg針用活性炭，80±2 °C保溫一小時，保溫過程中，每30分鐘記錄一次溫度。
[0025]將料液經板框過濾器脫炭，將脫碳料液循環回至脫色釜，脫碳回流一個小時將料液輸送至精制間精制罐中，板框壓力〈0.2MPa，過濾結束前，加注射用水約100L刷罐，過濾完畢停泵。
[0026]6 精制:
a、將0.1Mffl微孔濾膜安裝在板框過濾器上，啟動精制料液泵，回流10-20分鐘，然后將料液輸送至貯液罐，料液過濾結束前，加注射用水約60L，過濾結束，停泵。
[0027]b、開啟貯液罐攪拌，調節PH4-6，對料液升溫，升溫至75 °C，在75°C _85°C保溫。
[0028]7噴霧干燥: 進風溫度(180°C -190°C)和出風溫度(100°C -110°C )及料泵轉動頻率(0-50HZ)。每半小時開一次倉壁振動器、收料。包裝入庫。
【主權項】
1.一種艾考糊精原料藥全新合成工藝，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1:水解 將玉米淀粉和水配置為底物濃度為25wt%的溶液后，加入濃鹽酸形成終濃度為0.51%v/v的溶液，在溫度75°C _83°C條件下進行水解反應，水解5h后測定重均分子量達到1.0萬~1.25萬Da時，加入堿溶液調節pH至2_3，降溫至60°C，得到產物I ; 步驟2:—次脫色: 將脫色釜抽真空至-0.08Mpa以下，將產物I吸至脫色釜，升溫至60°C，加入產物I的0.5%w/v的糖用活性炭，60±2°C保溫2h，經板框過濾器脫炭、輸送至超濾儲罐中，板框壓力〈0.2MPa，得到產物2 ； 步驟3:精濾: 將超濾儲罐中產物2經0.2μπι微孔濾膜過濾至超濾罐，板框壓力〈0.2MPa ； 步驟4:超濾: 在超濾罐內加純化水至1500L，調節pH在3.5-4.5，料液溫度為30_50°C，啟動泵，開始超濾，使進液壓力維持在0.2-0.5MPa，出液壓力在0.1-0.3MPa，超濾時超濾罐中每超濾掉500L料液時，再加純化水至1500L，超濾第五遍后停機，分子量檢測確認合格后超濾完畢，得到產物3 ； 步驟5: 二次脫色: 將脫色釜抽真空至-0.0SMpa以下，將產物3吸至脫色釜，攪拌，調節pH 4-5,升溫至80±2 °C，加入產物3的0.25W/V針用活性炭，80 ±2°C保溫Ih ;經板框過濾器脫炭，脫炭料液循環回至脫色釜，脫炭回流Ih ;再次向脫色釜料液中加入產物3的0.25w/v針用活性炭，80±2 °C保溫Ih ;經板框過濾器脫炭，將脫碳料液循環回至脫色釜，脫碳回流Ih將料液輸送至精制罐中，板框壓力〈0.2MPa，得到產物4 ； 步驟6精制: 將產物4經0.1Mfli微孔濾膜過濾，回流10-20min，后將料液輸送至貯液罐；攪拌，調節PH4-6，在750C _85°C保溫，得到產物5 ； 步驟7:噴霧干燥: 將產物5干燥固化，包裝入庫。2.根據權利要求1所述的艾考糊精原料藥全新合成工藝，其特征在于，步驟I所述的堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鹽溶液中的一種或幾種。3.根據權利要求1所述的艾考糊精原料藥全新合成工藝，其特征在于，步驟7中所述的噴霧干燥條件為進風溫度180°C _190°C、出風溫度100°C _110°C和料泵轉動頻率0-50HZ。
【專利摘要】本發明涉及藥品制備領域，特別涉及一種艾考糊精原料藥全新合成工藝，采用玉米淀粉為起始原料，加入鹽酸水解至一定程度后，以截留分子量5000的超濾膜超濾；加入活性炭，通過調節pH值和控制溫度，噴霧干燥得各項質控指標均合格的產品，尤其是對內毒素控制，本發明的原料價廉易得，工藝流程簡單易操作且十分穩定，通過控制活性炭的加入方法及脫碳程序，并通過調節溫度和pH值得到內毒素控制在小于1.2EU/g的產品。
【IPC分類】C08B30/18, C08B30/04
【公開號】CN105524181
【申請號】CN201410567567
【發明人】郭進, 韓泳, 張旭東, 馮新光, 李繼仁, 鄒姍姍
【申請人】華仁藥業股份有限公司
【公開日】2016年4月27日
【申請日】2014年10月23日