對人工胰腺進行混合式“控制到目標”和“控制到范圍”模型預測控制的方法和系統的制作方法
【專利說明】對人工肢腺進行混合式"控制到目標"和"控制到范圍"模 型預測控制的方法和系統
[0001] 優先權
[0002] 本申請根據3抓SC§ § 119和120W及《己黎公約》要求基于先前提交的美國專利 申請S.N. 13/722329 (提交于2012年12月20日）（代理人案卷號ANM5279USN巧的優先權， 該專利申請據此W引用方式全文并入本文中。
【背景技術】
[0003] 糖尿病是由于膜腺無法產生足量的膜島素，導致機體代謝葡萄糖的能力下降而引 起的一種慢性代謝障礙。該種障礙導致高血糖，即血漿內存在過量葡萄糖。一直W來，持 久性高血糖和/或低膜島素血癥與多種嚴重癥狀和危及生命的長期并發癥相關聯，例如脫 7長、酬酸中毒癥、糖尿病昏迷癥、屯、血管疾病、慢性腎衰竭、視網膜損壞和有截肢風險的神經 損壞。由于內源性膜島素產生尚無恢復的可能，所W持久性治療很有必要。該種持久性治 療提供持續血糖控制，W將血糖水平始終維持在正常限度內。此類血糖控制通過定期供應 外源膜島素到患者身體W降低升高的血糖水平而實現。
[0004] 膜島素之類的外源生物制劑常經由皮下注射器W每日多次注射快速起效藥物和 中速起效藥物的混合物的方式施用。現已發現，由于遞送不像生理激素生成那樣能使激 素W較低速率在更長的時間段內進入血流，因此該種方式可實現的血糖控制程度不是很理 想。改善的血糖控制可W通過所謂的密集激素治療實現，該密集激素治療基于每日多次注 射，包括每日注射一次或兩次提供基礎量激素的長效激素，W及在每次進餐前另外注射速 效激素且注射量與進餐量成比例。雖然傳統注射器已至少部分被膜島素筆取代，但頻繁注 射對于患者尤其是不能可靠地自我管理注射的那些患者而言非常不便。
[0005] 對藥物遞送裝置的開發使糖尿病治療獲得實質性改善，讓患者不必依賴注射器或 藥物筆，也降低了管理每日多次注射的要求。藥物遞送裝置允許藥物W與天然存在的生理 過程具有較大相似性的方式遞送藥物，并且可W經控制W符合標準或個別修改的協議W為 患者提供更好的血糖控制。
[0006] 此外，可W通過藥物遞送裝置實現直接遞送至腹膜內注射空間或靜脈中。藥物遞 送裝置可W被構造為用于皮下布置的植入式裝置，或者可W被構造為帶有輸液器的外部裝 置，用于經由導管、插管或透皮藥物傳送諸如穿過貼劑的經皮插入來皮下注入至患者。外部 藥物遞送裝置安裝在衣服上，隱藏在衣服下或衣服內或者安裝在身體上，并且通常經由內 置到該裝置或在單獨的遠程裝置上的用戶界面來控制。
[0007] 實現令人滿意的血糖控制需要對血糖或組織間液糖進行監測。例如，由藥物遞送 裝置遞送適量的膜島素需要患者頻繁確定其血糖水平并將該值手動輸入到外部累的用戶 界面，該用戶界面然后計算對默認值或當前使用中的膜島素遞送協議（即劑量和定時）的 合適修改，接著再與藥物遞送裝置通信W相應地調整裝置的操作。通常使用間歇性測量裝 置如手持式電子儀表執行對血糖濃度的確定，該間歇性測量裝置經由基于酶的測試條接收 血樣并基于酶反應計算血糖值。
[000引另外，近二十年來已將連續葡萄糖監測（CGM)與藥物遞送裝置一起使用，w允許 對注射到糖尿病患者體內的一種或多種膜島素進行閉環控制。為了能夠閉環控制注射的膜 島素，已將比例積分微分（叩ID")控制器連同人體內葡萄糖與膜島素間代謝性相互作用 的數學模型一起使用。可基于代謝模型的簡單規則來調諧所述PID控制器。然而，當所述 PID控制器被調諧或配置為強有力地調控受檢者的血糖水平時，可能發生設定水平的調整 過度，該種調整過度之后通常會出現血糖水平波動，而該是非常不希望在血糖調節過程中 看到的現象。
[0009] 還研究了另選的控制器。石化產業中使用的、其中進程設及較大的延時和系統響 應的模型預測控制器（"MPC")最適合膜島素、膜高血糖素與血糖之間的復雜相互作用已 得到確定。現已證實，MPC控制器比PID控制器更穩健，該是因為MPC在確定MPC輸出時會 考慮控制改變和約束的近期效應，而PID在確定未來變化時通常僅設及過去的輸出。可在 MPC控制器中實施約束，使得MPC能在已達到限值時防止系統失控。MPC控制器的另一優點 在于，在一些情況下，MPC的模型理論上能夠補償動態系統變化，而反饋式控制如PID控制 不可能作出該種動態補償。
[0010] 因此，MPC可視為反饋控制和前饋控制的組合。然而，MPC通常需要代謝模型盡可 能接近地模擬生物系統中膜島素與葡萄糖之間的相互作用。就此而言，由于人與人之間存 在生物學差異，所W持續對MPC模型進行了改善和開發。下列文獻示出并描述了MPC控制 器的細節、對MPC的變更W及代表葡萄糖與膜島素之間復雜相互作用的數學模型：
[001U 美國專利7, 060, 059 ;美國專利申請2011/0313680和2011/0257627 ;國際公布wo 2012/051344 ；
[0012]化rcival等人，"Closed-LoopControlandAdvisoryModeEvaluationofan ArtificialPancreaticPCell;UseofProportional-Integral-DerivativeEquivalent Model-BasedControllers"JournalofDiabetesScienceandTechnology，第 2 卷第 4 期，2008年7月；
[001 引PaolaSoru等人，"MPCBasedArtificialPancreas;Strategiesfor IndividualizationandMealCompensation"AnnualReviewsinControl，第 36 卷，第 118-128 頁，2012 年；
[0014]Cobelli等人，"ArtificialPancreas;化st，Present,化1:腳6"Di油etes，第 60 卷，2011年11月；
[00巧]Ma即i等人，"Run-t〇-RunTuningofModelPredictiveControlforType IDiabetesSubjects；InSilicoTrial"JournalofDiabetesScienceandTechnology， 第3卷第5期，2009年9月；
[0016]Lee等人，"AClosed-LoopArtificialPancreasUsingModelPredictive ControlandaSlidingMealSizeEstimator"JournalofDiabetesScienceand Technology,第 3 卷第 5 期，2009 年 9 月；
[0017]Lee等人，"AClosed-LoopArtificialPancreasbasedonMPC;Humanhiendly IdentificationandAutomaticMealDisturbanceRejectionProceedingsofthe17化 WorldCongress，TheInternationalFederationofAutomaticControl，SeoulKorea， 2008年7月6日至7月11日；
[00化]Ma即i等人，"ModelPredictiveControlofTypeIDi油etes;AninSilico Trial"Jou;rnalofDi油etesScienceandTechnology,第 1 卷第 6 期，2007 年 11 月；
[0019] Wang等人，"AutomaticBolusandAdaptiveBasalAlgorithmforthe ArtificialPancreatic0-Cell'DiabetesTechnologyandTherapeutics，第 12 卷第 11 期，2010年；
[0020] 化rcival等人，"Closed-LoopControlofanArtfifcialPancreatic0-Cell UsingMulti-ParametricModelPredictiveControl"DiabetesResearch，2008 年；
[0021] Kovatchev等人，"ControltoRangeforDi油etesiF^mctionalityandModular Architec1:ure"JournalofDi油etesScienceandTechnology,第 3 卷第 5 期，2009 年 9 月（下文稱為"Kovatchev");
[002引Atlas等人，"MD-LogicArtificialPancreasSystem"Di油etesCare,第 33 卷 第5期，2010年5月（下文稱為"Atlas")。本申請中列舉的所有文章或文獻據此W引用方 式并入本申請中，如同在本文完整闡述。
[0023] 在本領域中，Kovatchev已于2009年確