專利名稱：：復方藥物有效成分藥動藥效分析方法
技術領域：
：本發明涉及一種數學藥理學中的藥動藥效學領域，特別是指一種復方藥物有效成分藥動藥效分析方法。
背景技術：
：中藥的藥物動力學通過20多年的迅速發展，己經取得了許多新成果。在中醫藥理論的指導下，利用動力學的原理與數學處理方法，可以定量描述中藥的有效成分、單味中藥和中藥復方通過各種途徑進入機體后的吸收、分布、代謝等過程的動態變化規律。藥物進入人體后，觀察到血藥濃度隨時間變化，而效應則由隨時間變化著的濃度大小而定。這種時間一濃度一效應三維關系是近IO年來臨床藥理學研究的前沿課題，它不僅能闡明藥物在體內動態變化的規律性——臨床藥物動力學;而且揭示藥物在效應部位作用的特性——臨床藥效動力學。兩種動力學模型結合研究，將能直接預報給藥后效應在時間過程中強度及持續時間的動態變化。這不僅對一種新藥療效提供一種綜合評價的方法，且可指導如何制定合理的給藥方案，還可對該藥物在效應部位或受體結合的性質進行實質性分析。隨著計算機技術的迅速發展，國內外編制了不少計算程序用于藥物動力學和藥效學研究。如中國藥理學專業委員會編寫的3P87和3P97實用藥物動力學計算程序，南京軍區總醫院編寫的PKBP程序、以及中國藥科大學編寫的藥物動力學以及藥效學結合模型計算程序等等。以上程序大都編寫于80—90年代，鑒于當時的計算機水平，大都采用FORTRAN語言或BASIC語言編制，基本是基于DOS操作系統，是屬于命令行的操作方式，操作界面不夠友好和方便。僅適用于單組分中西藥的藥物動力學參數計算。90年代以后，隨著計算機的發展DOS系統已經被圖形化和窗口化的桌面操作系統取代，中藥藥物動力學的研究也更多的轉向了中藥復方和中成藥，提出了不少新理論和新方法。但是輔助中藥的藥物動力學一藥效學研究的數學方法和計算機軟件并沒有隨著計算機技術的飛速發展而得到不斷更新。利用原有的軟件對中藥的藥物動力學和藥效學參數計算操作比較繁瑣，也有較大的困難。為了更好的將現有的計算機技術應用于藥代動力學(pharmacokeneticsPK)和藥效學(pharmacodynamicPD)的研究，使醫藥工作者能夠更加快速準確的進行PK-PD模型的擬合及參數計算，在此
技術領域：
，需要一種基于WINDOWS桌面操作系統，可運行于WINDOWSXP和WIND0WS2000，2003等操作系統下，在全中文的窗口化操作界面，便于使用者學習和使用，并更加適合中藥復方或中成藥的多組分藥物動力學和藥效學參數計算方法。中藥復方或中成藥是由多種有效成分組成的，實驗可同時測得多種有效成分的藥動藥效數據。本軟件設計時充分考慮了多種有效成分實驗數據的分析比較功能。可同時讀取多組數據進行分析。并第一次給出了計算中藥綜合藥動參數的概念。第一次提出了根據效時曲線面積來綜合考慮復方藥物中各有效成分對綜合藥效的貢獻關系。本軟件適用于多組分多指標的中藥藥代藥效動力學研究;可同時讀取并顯示多種有效成分的藥動曲線以及多種藥效指標的藥動藥效擬合曲線；可運用單純形法，模式搜索法等非線性歸劃的數學模型進行擬合并計算多組分多指標的藥動藥效參數;亦可用于單組分的中藥有效成分及合成藥物的PK-PD參數計算，可對藥物作用效應、藥物相互作用的結果進行預測，更好地為臨床用藥提供指導。
發明內容本發明要解決的技術問題是提供一種復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，它可以同時讀取多組數據進行分析，并計算復方藥物綜合藥動藥效參數，還可以根據效時曲線面積來綜合考慮復方藥物中各有效成分對綜合藥效的貢獻關系。為解決上述技術問題，本發明一種復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，所述藥動藥效分析采用藥動參數計算模塊和藥效參數計算模塊進行，其特征在于該兩個模塊執行如下步驟1)讀取各組分藥時實驗數據；2)選擇藥動模型；3)求解各組分藥動參數，將該藥動參數作為模型擬合的初值，進行各組分藥動參數擬合;4)輸入各組分藥動參數的權重系數，計算綜合藥動參數；5)讀取各組藥效實驗數據；6)各組分給藥時根據步驟4)求得的綜合藥動參數，計算藥物濃度；7)根據步驟6)求得的藥物濃度和藥效指標，選擇最大效應藥動藥效結合模型，進行藥動藥效參數擬合；8)計算最大藥效參數；9)根據擬合參數估算效應室藥物濃度和擬合藥效值，顯示效應室藥物濃度和擬合藥效值曲線。計算所述權重系數包括效時曲線擬合模塊，其計算方法如下1)讀取各組分單獨給藥的時間和效應實驗數據；2)拋物線法求算滯后時間和滯后效應，對所述時間和效應值進行校正；3)殘數法求解的結果作為初值，輸入各參數擬合步長；4)選擇雙指數曲線模型擬合效時曲線，計算各組分的效時曲線下面積；5)對各組分數據進行參數擬合；6)計算各組分曲線面積，計算權重系數。中藥復方或中成藥是由多種有效成分組成的，實驗可同時測得多種有效成分的藥動藥效數據。本發明充分考慮了多種有效成分實驗數據的分析比較功能，可同時讀取多組數據進行分析，并給出了計算中藥綜合藥動參數的概念。提出了根據效時曲線面積來綜合考慮復方藥物中各有效成分對綜合藥效的貢獻關系。圖1是本發明PK—PD藥動藥效結合模型程序步驟流程圖2是本發明T一PD效時曲線擬合程序步驟流程圖37是本發明實施例1各組分時間對應血藥濃度擬合結果曲線圖89是本發明實施例1血藥濃度對應效應指標曲線圖；圖10是本發明實施例2時間對應血藥濃度擬合曲線圖；圖11是本發明實施例3時間對應血藥濃度擬合曲線圖；圖12是本發明實施例3藥動藥效分析結果曲線圖。具體實施例方式復方藥物有效成分的藥動藥效(PK—PD)結合程序有兩部分，分別為T一PD效時曲線擬合程序和PK—PD藥動藥效結合模型計算程序，所述PK—PD藥動藥效結合模型計算程序包括藥動參數計算模塊和藥效參數計算模塊。1、PK—PD藥動藥效結合模型計算程序編程方法編程工具為VisualBasic6.0，在WindowsXP/2000/2003/98/ME運行環境下工作；藥動模型為血管外給藥一室、血管外給藥二室、靜脈注射一室、靜脈注射二室；藥效模型為S型Emax模型；模型擬合方法選擇殘數法、加速單純形法、模式搜索法；程序運行分兩個功能主模塊藥動參數計算模塊和藥效參數計算模塊。PK—PD藥動藥效結合模型主程序，如圖1所示，1)從EXCEL文件中讀取用藥后測得的多各組分的時間和血藥濃度數據關系的藥時實驗數據；2)選擇藥動模型；3)用殘數法求解藥動參數，將此參數作為模型擬合的初值；4)使用殘數法求解的結果作為初值，輸入各參數擬合步長，收斂精度；5)對復方藥物的各組分數據，選擇加速單純形法或者模式搜索法進行藥動參數擬合；6)殘差平方和S值及擬合度符合要求，如果否，重新輸入步長和初值，如果是，進行下述步驟；7)輸入各組分藥動參數的權重系數；8)計算綜合藥動參數；9)如果進行藥動藥效參數擬合進入下述步驟，如果否，則打印藥動參數數據；10)軟件要求的格式在EXCEL中輸入實驗得到的時間和藥效數據表格；11)讀取藥效試驗數據文件；12)各組分給藥時各組分綜合藥動參數，計算藥物濃度數據；13)對應藥物濃度和藥效指標，選擇要東藥效結合模型最大效應模型擬合；14)輸入初值及各參數擬合步長；15)對復方藥物的各指標要小數據，選擇加速單純形法或者模式搜索法進行藥動藥效參數擬合；16)殘差平方和S值及擬合度符合要求，如果否，重新輸入步長和初值，如果是，進行下述步驟；17)計算最大效應Emax、EC50、keo和s值；18)根據擬合參數估算效應室藥物濃度和擬合藥效值，顯示效應室藥物濃度和擬合藥效值曲線；19)參數數據打印輸出。2、T一PD效時曲線擬合程序編程方法編程工具VisualBasic6.0;運行環境為WindowsXP/2000/2003/98/ME;效時曲線模型雙指數數學模型為E(t)=Be-k2t—Ae—klt;模型擬合方法為加速單純形法；程序運行分功能主模塊為效時曲線擬合模塊。T_PD效時曲線擬合程序操作步驟，如圖2所示1)按軟件要求的格式在EXCEL中輸入實驗數據表格；2)讀取各組分單獨給藥的時間和效應實驗數據文件(EXCEL格式)；3)根據拋物線法計算滯后時間和滯后效應，然后對時間和效應值進行校正；4)使用殘數法求解的結果作為初值，輸入各參數擬合步長；5)用雙指數曲線模型擬合效時曲線，并求解得到曲線下面積；6)對復方藥物的各組分數據，選擇加速單純形法進行參數擬合；7)殘差平方和S值及擬合度符合要求，如是，進行下一步驟；如否，重新輸入步長和初值，返回上述步驟；8)對各組分分別計算得到各個曲線面積；9)計算權重系數。實施例1將本發明應用于某中成藥的多組分體內藥動藥效學的研究。1)通過實驗得到藥時實驗數據如下表1所示，大鼠口服多組分中成藥時，組分1至5的濃度(濃度單位為ng/ml)根據時間變化的藥時實驗數據。表l大鼠口服某中成藥時數據(濃度單位ng/mL)時間(min)組分l組分2組分3組分4組分5528.315.916.08.823.11061.532.133.818.745.21578,843.045.123.656.82095.055.054.230.568.030114.468.565.738.882.540124.379.872.443.486.360121.986.175.845.980.180108.782.367.943.152.312077.664.448.231.844.620039.232.318.514.417.430011.49.84.93.95.24003.94.32.21.12.5口服劑量(mg/kg)21.615.322.511.516.82)通過實驗得到各組分單獨給藥的時間和效應的效時實驗數據表2是大鼠口服多組分中成藥時對效應指標I和II的影響，單組分藥物對效應指標I和II的影響如表3和表4。表2.大鼠口服某中成藥對效應指標I和II的影響時間(min)指標I(%)指標II(%)1016.512.32039.244.74060.379.160,69.293.08070.094.512062.476.716049.858.020038.940.630021.716.840014.17.3表3,單組分藥物對效應指標I的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表4.單組分藥物對效應指標II的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>3)運行T一PD效時曲線擬合程序:(1)按軟件要求的格式在EXCEL中輸入實驗數據表格；(2)讀取各組分單獨給藥的時間和效應的效時實驗數據文件，即輸入如上表3、表4的數據；(3)根據拋物線法計算滯后時間和滯后效應，然后對時間和效應值進行校正；(4)使用殘數法求解的結果作為初值，輸入各參數擬合步長；(5)用雙指數曲線模型擬合效時曲線，并求解得到曲線下面積；(6)對復方藥物的各組分數據，選擇加速單純形法進行參數擬合；(7)判斷殘差平方和S值及擬合度是否符合要求，如是，進行下一步驟;如否，重新輸入步長和初值，返回上述步驟；(8)對各組分分別計算得到各個效時曲線面積Au，結果見表5;(9)計算權重系數，結果見表5和表6;表5.單組分藥物對效應指標I的影響。時間0nin)指標1(%)組分l組分2組分31010.81X10—107.52020.36.513.44027.815.119.36030,519.320.78029.920.719.812024.621.817.216018.71913.520013.316.9103005.712.35.24002.38.72.7R(擬合度)0.99970.99970.9998Tl(min)1.7100.42效時曲線面積Au6102.18344.3柳5.4權重系數Wi0.32030.4380.2417表6單組分藥物對效應指標II的影響指標11(%)時間組分2組分4組分5101E-101E-108.2203.97.117.7401015.826.56012.42228.38012,823.826.212010.620.720.11607.515.314.82005.89.99.23002.34.54.140002.61.8R(擬合度)0.9980.99650.9997Tl(min)10103.35效時曲線面積Au4160.88170.5術4權重系數Wi0.24180.47490.2833(10)協同效應校正因子，當組分間發生協同效應時，應先求出協同效應校正因子，對相應組分的效應面積進行校正(見表7)。表7組分間藥物協同效應的結果。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>4)試驗測得組分1至組分5的血藥濃度實測數據和擬合得到的估算值，具體如上表8所示5)運行PK—PD程序(1)從EXCEL文件中讀取用藥后測得的多各組分的時間和血藥濃度數據關系的藥時實驗數據(表8);(2)選擇藥動模型(血管外給藥一室、血管外給藥二室、靜脈注射一室或靜脈注射二室)；(3)用殘數法求解藥動參數近似值，將此參數作為各藥動參數擬合的初值；(4)使用殘數法求解的結果作為初值，輸入各參數擬合步長，收斂精度；(5)對復方藥物的各組分數據，選擇加速單純形法或者模式搜索法進行藥動參數擬合；(6)殘差平方和s及擬合度符合要求，若否，重新輸入步長和初值，返回步驟5);若是，進行步驟7);(7)輸入各組分藥動參數的權重系數(該系數由T一PD軟件求得)；(8)計算綜合藥動參數，結果見表9，打印數據。上例數據分析采用如下模型方法藥動模型為口服一室模型；藥效模型為S型Emax模型；擬合方法為加速單純形法。擬合結果如下表9各組分的藥動參數值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本實施例的各組分時間對應血藥濃度擬合結果曲線圖如圖37所示。.<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>2061.7639.227.4140.294083.0260.360.3361.376084.4169.276.7867.088076.917079.2167.7712055.1462.464.2262.9116036.1649.844.453.4120022.838.928.741.533006.7521.78.6815.444001.9514.12.514.17藥動藥效參數參數值M289.5585Kmirf10.0125KamirT10.0285Keeomin—10.0554Emax%94.0936EC50(ng/ml)35.1428s1.1639擬合度R20.9931表ii指標n藥動藥效結合分析結果藥物濃度指標n效應室濃度藥效指標II估算值時間(ng/ml)(%)(ng/ml)(%)1037.4612.310.2912.72060.9344.729,4843.674081.2279.162.32816082.019376,9191.678074.3294.577.5392.0612052.9276.761.0379.9116034.635841.586020021.8640.626.7339.533006.5516.88.139.314001.927.32.391.72藥動藥效參數參數值M263.8769Kmin—10.0123Kamirf10.0298Ke0min—10.0629Emax%147.2964EC50ng/ml54.1268s1.4218擬合度R20.9970本實施例的血藥濃度對應效應指標I和II曲線圖如圖8、9所示。實施例2將本發明應用于單組分藥物體內動力學研究。藥動模型為靜脈注射二室，擬合方法為模式搜索法。實驗數據和分析結果如下表12和表13所示:表12藥動分析結果<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>注*C:濃度估算值藥動參數列元素順序(A,a，B，P)表13藥動參數和文獻值比較藥動參數<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>擬合結果如圖io所示。結果顯示用本軟件所計算的參數與目前計算軟件可計算的數據(文獻報道)，同時本軟件還增加了其他參數的一并計算。實施例3將本發明應用于單組分藥物體內藥動藥效結合模型研究。藥動模型為靜脈注射二室，擬合方法為加速單純形法，實驗數據和分析結果如下表14和表15。表14藥動分析結果時間(min)C(ixg/ml)藥動參數*C(yg/ml)213.5A=16.572113.6277.9a=0.13947.32123.72B=l.08624.17201.7P=0.00222.06301.621.27451.21.02600.840.96注*C:濃度估算值；藥動參數列元素順序(A,a,B,表15藥動藥效結合分析結果時間(min)藥物濃度(Ug/ml)E(ml/min)效應室濃度(ug/ml)*E(ml/min)22.73.332.777.94.86.274.53123.724.25.884.42201.73.23.943.33301.621.42.231.28451.20.41.260.29600.840.151.020.16藥動藥效參數參數值A16.5721B1.0862a(min—')0.13940(min—)0.0022K21(min1)0.0106KeO(min—1)0.1212Emax(ml/min)5.1441EC50(ug/ml)3.2203s2.9962注*E:效應(排尿量)實驗值，E:效應估算值本實施例時間對應血藥濃度擬合曲線圖如圖11所示；藥動藥效分析結果如圖12所示。權利要求1、一種復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，所述藥動藥效分析采用藥動參數計算模塊和藥效參數計算模塊進行，其特征在于該兩個模塊執行如下步驟1)讀取各組分藥時實驗數據；2)選擇藥動模型；3)求解各組分藥動參數，將該藥動參數作為模型擬合的初值，進行多各分藥動參數擬合；4)輸入各組分藥動參數的權重系數，計算綜合藥動參數；5)讀取各組分藥效實驗數據；6)各組分給藥時根據步驟(4)求得的綜合藥動參數，計算藥物濃度；7)根據步驟6)求得的藥物濃度和藥效指標，選擇最大效應藥動藥效結合模型，進行藥動藥效參數擬合；8)計算最大藥效參數；9)根據擬合參數估算效應室藥物濃度和擬合藥效值，顯示效應室藥物濃度和擬合藥效值曲線。2、如權利要求1所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于:所述藥時實驗數據為用藥后測得的各組分的時間和血藥濃度的關系。3、如權利要求1所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于所述藥效實驗數據為用藥后測得的各組分的時間藥效數據。4、如權利要求1所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于:所述藥效模型為S型最大效應藥動藥效模型。5、如權利要求1所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于所述藥效參數為最大效應Emax或EC50或Ke0或s。6、如權利要求1所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于所述藥動參數擬合方法為加速單純形法或模式搜索法。7、如權利要求1所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于:所述藥動藥效參數擬合方法為殘數法或加速單純形法或模式搜索法。8、如權利要求1所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于計算所述權重系數包括效時曲線擬合模塊，其計算方法如下1)讀取各組分單獨給藥的時間和效應關系的效時實驗數據；2)拋物線法求算滯后時間和滯后效應，對所述時間和效應值進行校正；3)殘數法求解的藥動參數作為初值，輸入各參數擬合步長；4)選擇雙指數曲線模型擬合效時曲線，計算各組分的效時曲線下面積；5)對各組分數據進行參數擬合；6)計算各組分曲線面積，計算權重系數。9、如權利要求8所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于:所述效時實驗數據為按給定劑量的復方藥物各有效成分單獨用藥的效時曲線數據。10、如權利要求8所述的復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其特征在于所述參數擬合為加速單純形法。全文摘要本發明公開了一種復方藥物有效成分藥動藥效分析方法，其藥動藥效結合模型程序，包括藥動參數計算模塊和藥效參數計算模塊，分析方法包括如下步驟讀取多組藥時實驗數據；選擇藥動模型，進行模型擬合，計算出藥動參數；輸入各組分權重系數，計算綜合藥動參數；讀取多組藥效實驗數據；根據求得的綜合藥動參數計算藥物濃度；選擇藥效模型，進行藥動藥效參數擬合；計算最大藥效參數，并輸出效應估算值。本發明可根據效時曲線面積來綜合考慮復方藥物中各有效成分對綜合藥效的貢獻關系，同時，可讀取多組數據進行分析，并計算復方藥物綜合藥動藥效參數，更好地為臨床用藥提供指導。文檔編號G06F19/00GK101339584SQ20071009392公開日2009年1月7日申請日期2007年7月3日優先權日2007年7月3日發明者姚亞敏,叡安,王新宏,陳少清,堅黃申請人:上海中醫藥大學