本發明涉及(ji)(ji)醫學(xue)領(ling)域，具體而言(yan)，涉及(ji)(ji)利用(yong)代(dai)謝組學(xue)手(shou)段篩(shai)選乳腺(xian)(xian)癌(ai)的生物標(biao)志(zhi)物并用(yong)于乳腺(xian)(xian)癌(ai)的風險(xian)診斷，尤其(qi)涉及(ji)(ji)一種通過檢測(ce)外周血血清(qing)樣本來(lai)預測(ce)乳腺(xian)(xian)癌(ai)發生風險(xian)的生物標(biao)志(zhi)物。

背景技術：

1、根(gen)據(ju)最新(xin)(xin)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)統(tong)計(ji)數(shu)據(ju)顯(xian)示，在(zai)全(quan)球(qiu)范圍內(nei)，乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)已成為(wei)發(fa)病率(lv)(lv)最高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)惡性腫(zhong)(zhong)瘤，2020年(nian)(nian)全(quan)球(qiu)估計(ji)有(you)(you)230萬新(xin)(xin)發(fa)病例(11.7％)。不幸的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)，早(zao)期(qi)乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)通常是(shi)無癥(zheng)狀(zhuang)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)，大(da)約(yue)有(you)(you)20％的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者在(zai)確診時已經處于iii或iv期(qi)。乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)預(yu)后與其(qi)確診時疾病所處的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)階(jie)段密(mi)切相關(guan)。據(ju)國際癌(ai)(ai)(ai)癥(zheng)組(zu)織統(tong)計(ji)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)數(shu)據(ju)，乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者5年(nian)(nian)相對(dui)生(sheng)(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)(lv)為(wei)89.9％，其(qi)中原位癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)5年(nian)(nian)生(sheng)(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)(lv)為(wei)98.8％，早(zao)期(qi)浸潤性癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)5年(nian)(nian)生(sheng)(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)(lv)為(wei)85.5％，而發(fa)生(sheng)(sheng)(sheng)遠處轉移時，其(qi)5年(nian)(nian)生(sheng)(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)(lv)僅為(wei)27.4％。因此，提高早(zao)期(qi)乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)早(zao)期(qi)檢(jian)出率(lv)(lv)并(bing)進(jin)行及時有(you)(you)效的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)治療(liao)是(shi)提高乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)患(huan)者5年(nian)(nian)生(sheng)(sheng)(sheng)存(cun)率(lv)(lv)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)關(guan)鍵，能大(da)大(da)降低乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)死亡率(lv)(lv)。目前(qian)指(zhi)南(nan)推薦的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)用于乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)篩查的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)方法包括乳腺(xian)x線(xian)檢(jian)查、乳腺(xian)超聲檢(jian)查、乳腺(xian)mri檢(jian)查，但這些(xie)方法的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)靈敏度普遍不高。除(chu)此之外(wai)，目前(qian)臨(lin)床(chuang)上已有(you)(you)用于乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)篩查的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)腫(zhong)(zhong)瘤標志(zhi)物(wu)(wu)，如(ru)癌(ai)(ai)(ai)胚抗(kang)原(cea)、糖類抗(kang)原15-3(ca15-3)。但這些(xie)腫(zhong)(zhong)瘤標志(zhi)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)敏感性或特(te)異性均不高，因此尋(xun)找更加(jia)靈敏的(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)(de)乳腺(xian)癌(ai)(ai)(ai)診斷生(sheng)(sheng)(sheng)物(wu)(wu)標志(zhi)物(wu)(wu)至關(guan)重要(yao)。

2、代(dai)(dai)謝(xie)(xie)組(zu)(zu)(zu)學(xue)研(yan)究(jiu)作(zuo)(zuo)為(wei)后基因(yin)(yin)(yin)組(zu)(zu)(zu)時代(dai)(dai)系統生(sheng)(sheng)物學(xue)領域(yu)中重要的(de)(de)(de)(de)技(ji)術(shu)手段，已經(jing)(jing)成為(wei)研(yan)究(jiu)包括癌(ai)癥(zheng)在內(nei)的(de)(de)(de)(de)幾種疾(ji)病的(de)(de)(de)(de)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)變(bian)(bian)化(hua)(hua)的(de)(de)(de)(de)有力方法。代(dai)(dai)謝(xie)(xie)組(zu)(zu)(zu)學(xue)可(ke)以反映(ying)機(ji)體代(dai)(dai)謝(xie)(xie)狀態的(de)(de)(de)(de)動態變(bian)(bian)化(hua)(hua)，并提供有臨床(chuang)價值(zhi)的(de)(de)(de)(de)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)改(gai)變(bian)(bian)信息，從而(er)對乳(ru)腺癌(ai)的(de)(de)(de)(de)病理分析提供新的(de)(de)(de)(de)見解(jie)。與(yu)(yu)基因(yin)(yin)(yin)組(zu)(zu)(zu)學(xue)和(he)(he)蛋白(bai)組(zu)(zu)(zu)學(xue)相(xiang)比，代(dai)(dai)謝(xie)(xie)組(zu)(zu)(zu)學(xue)中小分子(zi)的(de)(de)(de)(de)產生(sheng)(sheng)和(he)(he)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)既可(ke)反映(ying)生(sheng)(sheng)物體的(de)(de)(de)(de)先(xian)天內(nei)在差異，又可(ke)體現出外來因(yin)(yin)(yin)素(su)(su)對生(sheng)(sheng)物體的(de)(de)(de)(de)干(gan)擾與(yu)(yu)影(ying)響。目(mu)前乳(ru)腺癌(ai)的(de)(de)(de)(de)發病機(ji)制(zhi)尚未完全闡明，但吸煙、大量飲(yin)酒(jiu)、肥(fei)胖、高內(nei)源性雌激素(su)(su)水平、特定(ding)月經(jing)(jing)生(sheng)(sheng)育史(shi)等內(nei)部(bu)因(yin)(yin)(yin)素(su)(su)均與(yu)(yu)乳(ru)腺癌(ai)的(de)(de)(de)(de)發生(sheng)(sheng)發展有關。普遍認為(wei)乳(ru)腺癌(ai)的(de)(de)(de)(de)發生(sheng)(sheng)絕(jue)非(fei)單一因(yin)(yin)(yin)素(su)(su)作(zuo)(zuo)用，而(er)可(ke)能是(shi)多(duo)種因(yin)(yin)(yin)素(su)(su)協同作(zuo)(zuo)用的(de)(de)(de)(de)結果。因(yin)(yin)(yin)此，使用代(dai)(dai)謝(xie)(xie)組(zu)(zu)(zu)學(xue)技(ji)術(shu)尋找乳(ru)腺癌(ai)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)物變(bian)(bian)化(hua)(hua)特征是(shi)符合(he)其發病規律的(de)(de)(de)(de)。

3、目前，已有較多針對(dui)乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)的代謝組(zu)(zu)學研究(jiu)，但這些研究(jiu)的結果(guo)存在一定(ding)的爭議。例如，zhou等人(ren)(ren)的研究(jiu)表(biao)明，與(yu)健康對(dui)照組(zu)(zu)相(xiang)比(bi)，乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患(huan)(huan)者血(xue)清(qing)(qing)中(zhong)(zhong)谷氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)的水(shui)(shui)平下(xia)降；與(yu)健康對(dui)照組(zu)(zu)相(xiang)比(bi)，乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患(huan)(huan)者血(xue)清(qing)(qing)中(zhong)(zhong)谷氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)的水(shui)(shui)平下(xia)降，而wang等人(ren)(ren)觀察到谷氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)的水(shui)(shui)平上升。此(ci)外，有兩項研究(jiu)發現一些氨(an)(an)(an)(an)基(ji)酸(suan)的水(shui)(shui)平，如纈氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)和(he)酪氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)，在乳(ru)(ru)腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患(huan)(huan)者的血(xue)液中(zhong)(zhong)低(di)于(yu)健康對(dui)照組(zu)(zu)。而另一項研究(jiu)報告的結果(guo)則相(xiang)反。

4、因(yin)此(ci)，采用(yong)大規模臨(lin)床樣(yang)本進行代謝組學分(fen)析(xi)，尋(xun)找靈敏度高(gao)、特異性號且(qie)經(jing)濟(ji)安全的乳腺(xian)癌診斷血清(qing)代謝標(biao)志物，同時建立一種可靠有效的具有重(zhong)要臨(lin)床應用(yong)價值的乳腺(xian)癌風(feng)險早期(qi)分(fen)子(zi)診斷模型(xing)。

技術實現思路

1、針對現有技術中存在(zai)的問題(ti)，本(ben)發明提(ti)供了一(yi)種乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)風(feng)險(xian)(xian)預測(ce)的生物標(biao)志(zhi)物組合，利用(yong)代(dai)謝組學的方(fang)法，通(tong)過分析乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)、乳(ru)(ru)腺(xian)良性(xing)疾病患(huan)者(zhe)和(he)正常人外(wai)周血血清(qing)中具有顯著性(xing)差(cha)異(yi)的代(dai)謝物，篩選(xuan)出一(yi)系列用(yong)于(yu)早期乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)發生風(feng)險(xian)(xian)預測(ce)的生物標(biao)記(ji)物，并(bing)從中進(jin)一(yi)步(bu)建立診斷(duan)模型，該發明可(ke)用(yong)于(yu)便捷、無創(chuang)、高效地(di)預測(ce)個(ge)體患(huan)乳(ru)(ru)腺(xian)癌(ai)的風(feng)險(xian)(xian)，以滿足臨床所需。

2、一(yi)方面(mian)，本(ben)發明(ming)提供了一(yi)種(zhong)生物(wu)標志物(wu)在制備預測或診(zhen)斷個(ge)體是否患乳(ru)腺(xian)(xian)癌或乳(ru)腺(xian)(xian)良性疾(ji)病(bing)的試劑(ji)中的用途，所述生物(wu)標志物(wu)選(xuan)自如(ru)下(xia)的一(yi)種(zhong)或多種(zhong)：檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)、全(quan)氟辛酸(suan)(suan)(suan)(suan)、5,6-二(er)(er)氫尿嘧啶(ding)、烏頭酸(suan)(suan)(suan)(suan)[順式或反(fan)式]、肌氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)十(shi)二(er)(er)碳六(liu)烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(dha)、n-乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)瓜(gua)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)十(shi)二(er)(er)碳五(wu)烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(n6?dpa)、5-十(shi)二(er)(er)烯酰(xian)(xian)(xian)肉(rou)(rou)堿、二(er)(er)高亞麻(ma)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、3-癸烯酰(xian)(xian)(xian)肉(rou)(rou)堿、α-酮(tong)戊二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、果糖賴氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、1-硬脂(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)-2-二(er)(er)十(shi)二(er)(er)碳六(liu)烯酰(xian)(xian)(xian)-甘油磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)乙(yi)(yi)(yi)醇(chun)胺、谷(gu)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、1-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)-4-咪唑乙(yi)(yi)(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、γ-谷(gu)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酰(xian)(xian)(xian)纈氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)高亞麻(ma)酰(xian)(xian)(xian)肉(rou)(rou)堿、亞麻(ma)酰(xian)(xian)(xian)肉(rou)(rou)堿、棕櫚酰(xian)(xian)(xian)肉(rou)(rou)堿、3-羥基(ji)(ji)(ji)-2-乙(yi)(yi)(yi)基(ji)(ji)(ji)丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)、γ-谷(gu)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酰(xian)(xian)(xian)亮(liang)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)醇(chun)、視(shi)黃(huang)醇(chun)、γ-谷(gu)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酰(xian)(xian)(xian)異亮(liang)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、膽堿、2-羥基(ji)(ji)(ji)丁酸(suan)(suan)(suan)(suan)、香(xiang)草基(ji)(ji)(ji)扁桃酸(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(d18:2/21:0,d16:2/23:0)、3-羥基(ji)(ji)(ji)-3-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)-戊二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、α-羥基(ji)(ji)(ji)異戊酸(suan)(suan)(suan)(suan)、1-硬脂(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)-甘油磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)酰(xian)(xian)(xian)膽堿、2,3-二(er)(er)羥基(ji)(ji)(ji)-5-甲(jia)硫基(ji)(ji)(ji)-4-戊烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)、乳(ru)清酸(suan)(suan)(suan)(suan)核(he)苷、羥基(ji)(ji)(ji)天冬氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(d18:1/18:1,d18:2/18:0)、n-乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)神經氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、n2,n2-二(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)(ji)鳥(niao)苷、5-(半乳(ru)糖基(ji)(ji)(ji)羥基(ji)(ji)(ji))-l-賴氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、3-(3-氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)-3-羧丙基(ji)(ji)(ji))尿苷、瓜(gua)氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、膽固醇(chun)、鞘(qiao)磷(lin)(lin)脂(zhi)(zhi)(d18:1/16:0(oh))、c-己(ji)糖基(ji)(ji)(ji)色氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、核(he)糖醇(chun)、1-甲(jia)基(ji)(ji)(ji)腺(xian)(xian)苷、赤酮(tong)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、n-乙(yi)(yi)(yi)酰(xian)(xian)(xian)丙氨(an)(an)(an)(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酰(xian)(xian)(xian)肉(rou)(rou)堿、乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)。

3、本(ben)(ben)發明通過非靶向代(dai)(dai)謝(xie)組學(xue)研(yan)究，用uplc-ms/ms超高效液相色(se)譜-串聯質譜聯用方法分析乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)、乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)良性(xing)(xing)病變患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)和(he)健(jian)(jian)康(kang)(kang)體(ti)檢者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)的(de)(de)外(wai)周血(xue)血(xue)清(qing)樣(yang)本(ben)(ben)。通過t檢驗篩(shai)選第一批(pi)樣(yang)本(ben)(ben)中(zhong)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)vs非乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)良性(xing)(xing)病變患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)+健(jian)(jian)康(kang)(kang)體(ti)檢者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe))兩組間(jian)的(de)(de)差異(yi)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)，通過單因素方差分析篩(shai)選第二批(pi)樣(yang)本(ben)(ben)中(zhong)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)vs乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)良性(xing)(xing)疾(ji)(ji)病患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)vs健(jian)(jian)康(kang)(kang)體(ti)檢者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)三組間(jian)的(de)(de)差異(yi)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)。兩次組間(jian)比(bi)較(jiao)的(de)(de)差異(yi)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)取交(jiao)集后(hou)(hou)，最(zui)終得(de)到(dao)(dao)48種(zhong)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)。隨后(hou)(hou)基于(yu)隨機森林(lin)提供的(de)(de)平均(jun)準確度(du)下降值(mean?decrease?accuracy)篩(shai)選兩批(pi)樣(yang)本(ben)(ben)中(zhong)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)vs非乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)、乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)vs乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)良性(xing)(xing)疾(ji)(ji)病患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)、以及(ji)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)良性(xing)(xing)疾(ji)(ji)病患(huan)者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)vs健(jian)(jian)康(kang)(kang)體(ti)檢者(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)(zhe)組間(jian)重要的(de)(de)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)，經過交(jiao)集和(he)合并后(hou)(hou)最(zui)終得(de)到(dao)(dao)8個(ge)重要的(de)(de)血(xue)清(qing)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)。將組間(jian)比(bi)較(jiao)篩(shai)到(dao)(dao)的(de)(de)48種(zhong)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)和(he)隨機森林(lin)篩(shai)到(dao)(dao)的(de)(de)8種(zhong)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)進行合并后(hou)(hou)，最(zui)終得(de)到(dao)(dao)50種(zhong)血(xue)清(qing)代(dai)(dai)謝(xie)物(wu)(wu)(wu)，可作為(wei)用于(yu)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)癌(ai)和(he)乳(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)(ru)腺(xian)(xian)良性(xing)(xing)疾(ji)(ji)病診斷的(de)(de)候選生物(wu)(wu)(wu)標志物(wu)(wu)(wu)。

4、進一步地(di)，所述生(sheng)物標志物選自如下的一種(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)：二十(shi)二碳(tan)六(liu)烯(xi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(dha)、果糖賴(lai)氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、谷氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、γ-谷氨(an)(an)(an)酰纈氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、視黃醇、γ-谷氨(an)(an)(an)酰異(yi)亮氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、2-羥基(ji)丁(ding)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、香(xiang)草基(ji)扁桃酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷脂(d18:2/21:0,d16:2/23:0)、α-羥基(ji)異(yi)戊(wu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、2,3-二羥基(ji)-5-甲硫基(ji)-4-戊(wu)烯(xi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、羥基(ji)天冬氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷脂(d18:1/18:1,d18:2/18:0)、n-乙酰神經氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、n2,n2-二甲基(ji)鳥苷(gan)、5-(半乳糖基(ji)羥基(ji))-l-賴(lai)氨(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、赤酮酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酰肉堿、乳酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。

5、綜(zong)合考(kao)量(liang)了上述50個(ge)候選代(dai)謝(xie)(xie)(xie)標(biao)志物單變量(liang)差異性檢驗的(de)(de)顯著性、代(dai)謝(xie)(xie)(xie)物在(zai)樣本中(zhong)(zhong)的(de)(de)檢出率以及相關的(de)(de)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)通(tong)路信息，從50個(ge)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)標(biao)志物中(zhong)(zhong)進一(yi)步篩選出19個(ge)代(dai)謝(xie)(xie)(xie)標(biao)志物，可更(geng)有效的(de)(de)區(qu)分或預測乳腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)的(de)(de)風險，能夠區(qu)分乳腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患者(zhe)與(yu)非乳腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患者(zhe)、乳腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患者(zhe)與(yu)健康(kang)體檢者(zhe)、乳腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)患者(zhe)與(yu)乳腺(xian)(xian)(xian)良性疾病患者(zhe)、乳腺(xian)(xian)(xian)良性病變患者(zhe)與(yu)健康(kang)體檢者(zhe)，更(geng)適合用于構建乳腺(xian)(xian)(xian)癌(ai)診(zhen)斷模型。

6、進一步地，所(suo)述生物(wu)標志物(wu)選自以下的一種(zhong)或多種(zhong)：二(er)十二(er)碳六烯酸(suan)(suan)(dha)、果糖(tang)賴氨(an)(an)酸(suan)(suan)、谷(gu)氨(an)(an)酸(suan)(suan)、視黃醇、香草基(ji)扁桃酸(suan)(suan)、α-羥基(ji)異戊酸(suan)(suan)、羥基(ji)天冬氨(an)(an)酸(suan)(suan)、n-乙酰(xian)神經氨(an)(an)酸(suan)(suan)、n2,n2-二(er)甲(jia)基(ji)鳥(niao)苷、赤酮酸(suan)(suan)、丙酰(xian)肉(rou)堿、乳酸(suan)(suan)。

7、綜合(he)考(kao)量(liang)了上(shang)述19個(ge)(ge)代(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)的(de)(de)相關化學特征，從19個(ge)(ge)候(hou)選代(dai)(dai)謝(xie)(xie)標志(zhi)物(wu)(wu)中選擇了12種代(dai)(dai)謝(xie)(xie)物(wu)(wu)擬構建(jian)靶向代(dai)(dai)謝(xie)(xie)組學方法，該12個(ge)(ge)候(hou)選代(dai)(dai)謝(xie)(xie)標志(zhi)物(wu)(wu)可更有效(xiao)的(de)(de)區分或預(yu)測(ce)乳(ru)腺癌以及(ji)乳(ru)腺良性疾病(bing)的(de)(de)風險，更適合(he)用于構建(jian)乳(ru)腺癌和乳(ru)腺良性疾病(bing)的(de)(de)診(zhen)斷模(mo)型。

8、本發明從(cong)血(xue)(xue)清中篩選乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)診斷(duan)(duan)的(de)(de)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標(biao)(biao)志物(wu)(wu)(wu)，這(zhe)些(xie)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標(biao)(biao)志物(wu)(wu)(wu)在(zai)乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)患者(zhe)(zhe)和(he)非乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)患者(zhe)(zhe)的(de)(de)血(xue)(xue)清中存在(zai)顯著性差異。通過(guo)收集外周血(xue)(xue)樣本，即可通過(guo)檢測個體(ti)(ti)(ti)血(xue)(xue)清中這(zhe)些(xie)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標(biao)(biao)志物(wu)(wu)(wu)來輔助診斷(duan)(duan)該(gai)個體(ti)(ti)(ti)是否患乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)或預測患乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)的(de)(de)可能性，或者(zhe)(zhe)可以檢測某一群體(ti)(ti)(ti)血(xue)(xue)清中的(de)(de)這(zhe)些(xie)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標(biao)(biao)志物(wu)(wu)(wu)，進而將該(gai)群體(ti)(ti)(ti)分(fen)為乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)組(zu)或非乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)組(zu)。將這(zhe)些(xie)血(xue)(xue)液生(sheng)物(wu)(wu)(wu)標(biao)(biao)志物(wu)(wu)(wu)用于(yu)乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)診斷(duan)(duan)和(he)制備乳(ru)腺癌(ai)(ai)(ai)(ai)(ai)診斷(duan)(duan)試劑具有較(jiao)大的(de)(de)優勢和(he)臨床應用前景(jing)。

9、進一步地(di)，所述檢測(ce)血(xue)清中的生物標(biao)志(zhi)物為檢測(ce)個體的血(xue)清樣本中生物標(biao)志(zhi)物的有無或相對豐(feng)度或濃(nong)度。

10、在(zai)一些方式中(zhong)，優先采用相對(dui)豐度來表示，所述相對(dui)豐度為(wei)高效液相色譜-串聯質譜獲得的檢測(ce)圖譜中(zhong)該代(dai)謝物(wu)(wu)的峰(feng)面積(ji)。比如某個生(sheng)物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)在(zai)對(dui)照樣品(未患乳(ru)腺(xian)(xian)癌的個體)里(li)測(ce)出的平(ping)均峰(feng)面積(ji)是500，在(zai)乳(ru)腺(xian)(xian)癌樣品里(li)測(ce)出的平(ping)均峰(feng)面積(ji)是3000，那么就認為(wei)該生(sheng)物(wu)(wu)標志物(wu)(wu)在(zai)乳(ru)腺(xian)(xian)癌樣本中(zhong)的豐度是對(dui)照樣本中(zhong)的6倍。

11、在一些方式中(zhong)，所述可用于(yu)(yu)預測(ce)或(huo)診斷(duan)個體(ti)是否患乳腺癌或(huo)乳腺良性疾病的(de)生物標(biao)志物，可以生物標(biao)志物為檢(jian)測(ce)目(mu)標(biao)制備檢(jian)測(ce)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)，例如樣品前處理試(shi)(shi)劑(ji)(ji)、抗原或(huo)抗體(ti)等(deng)適(shi)用于(yu)(yu)所述生物標(biao)志物檢(jian)測(ce)的(de)生物試(shi)(shi)劑(ji)(ji)及(ji)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)盒；也可以開發成(cheng)適(shi)用于(yu)(yu)所述生物標(biao)志物lc-uv或(huo)lc-ms檢(jian)測(ce)的(de)標(biao)準化(hua)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)或(huo)試(shi)(shi)劑(ji)(ji)盒等(deng)。

12、在(zai)一(yi)些方(fang)式中，本(ben)發明(ming)的所(suo)述生(sheng)物(wu)標志物(wu)是通過外周血血清樣(yang)本(ben)篩選獲(huo)得(de)的，尤其適于開發成用于乳腺癌和乳腺良性疾病輔助診斷的外周血血清檢測(ce)試劑或試劑盒等。

13、進一步地(di)，所述(shu)試劑用于檢測血清中的生物標志物。

14、再一步(bu)地，本發明(ming)提(ti)供了(le)一種用于預測或診斷個體(ti)是否患乳(ru)(ru)腺癌或乳(ru)(ru)腺良性(xing)疾病(bing)的生物(wu)標志(zhi)(zhi)物(wu)組合，所述生物(wu)標志(zhi)(zhi)物(wu)組合包括如(ru)下(xia)的生物(wu)標志(zhi)(zhi)物(wu)：檸檬酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、全氟辛(xin)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、5,6-二(er)(er)氫尿嘧啶、烏(wu)頭酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)[順式(shi)或反式(shi)]、肌氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)十(shi)二(er)(er)碳(tan)(tan)六烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(dha)、n-乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)瓜(gua)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)十(shi)二(er)(er)碳(tan)(tan)五烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(n6?dpa)、5-十(shi)二(er)(er)烯酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)肉(rou)堿(jian)、二(er)(er)高亞麻(ma)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、3-癸烯酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)肉(rou)堿(jian)、α-酮戊(wu)二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、果糖賴氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、1-硬脂(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)-2-二(er)(er)十(shi)二(er)(er)碳(tan)(tan)六烯酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)-甘油磷(lin)脂(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)乙(yi)醇(chun)胺(an)、谷氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、1-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-4-咪唑(zuo)乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、γ-谷氨(an)(an)(an)(an)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)纈氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)高亞麻(ma)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)肉(rou)堿(jian)、亞麻(ma)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)肉(rou)堿(jian)、棕櫚(lv)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)肉(rou)堿(jian)、3-羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-2-乙(yi)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)丙(bing)(bing)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、γ-谷氨(an)(an)(an)(an)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)亮(liang)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘氨(an)(an)(an)(an)醇(chun)、視黃醇(chun)、γ-谷氨(an)(an)(an)(an)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)異亮(liang)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、膽堿(jian)、2-羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)丁(ding)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、香草基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)扁桃酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘磷(lin)脂(zhi)(d18:2/21:0,d16:2/23:0)、3-羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-戊(wu)二(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、α-羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)異戊(wu)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、1-硬脂(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)-甘油磷(lin)脂(zhi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)膽堿(jian)、2,3-二(er)(er)羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-5-甲硫基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-4-戊(wu)烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳(ru)(ru)清酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)核苷、羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)天冬氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘磷(lin)脂(zhi)(d18:1/18:1,d18:2/18:0)、n-乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)神經氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、n2,n2-二(er)(er)甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)鳥苷、5-(半(ban)乳(ru)(ru)糖基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)羥(qian)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))-l-賴氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、3-(3-氨(an)(an)(an)(an)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)-3-羧(suo)丙(bing)(bing)基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji))尿苷、瓜(gua)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、膽固醇(chun)、鞘磷(lin)脂(zhi)(d18:1/16:0(oh))、c-己糖基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)色氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、核糖醇(chun)、1-甲基(ji)(ji)(ji)(ji)(ji)腺苷、赤酮酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、n-乙(yi)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)丙(bing)(bing)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙(bing)(bing)酰(xian)(xian)(xian)(xian)(xian)肉(rou)堿(jian)、乳(ru)(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。

15、進一步(bu)地，所述生(sheng)物標(biao)志(zhi)物組合，包括(kuo)如下的生(sheng)物標(biao)志(zhi)物：二十(shi)二碳六烯(xi)酸(suan)(suan)(suan)(dha)、果(guo)糖賴(lai)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)、谷氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)、γ-谷氨(an)(an)(an)(an)酰(xian)纈(xie)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)、視黃醇(chun)、γ-谷氨(an)(an)(an)(an)酰(xian)異亮氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)、2-羥(qian)基(ji)(ji)丁酸(suan)(suan)(suan)、香草基(ji)(ji)扁(bian)桃酸(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷脂(d18:2/21:0,d16:2/23:0)、α-羥(qian)基(ji)(ji)異戊(wu)酸(suan)(suan)(suan)、2,3-二羥(qian)基(ji)(ji)-5-甲(jia)硫基(ji)(ji)-4-戊(wu)烯(xi)酸(suan)(suan)(suan)、羥(qian)基(ji)(ji)天(tian)冬氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷脂(d18:1/18:1,d18:2/18:0)、n-乙酰(xian)神經氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)、n2,n2-二甲(jia)基(ji)(ji)鳥苷、5-(半乳(ru)糖基(ji)(ji)羥(qian)基(ji)(ji))-l-賴(lai)氨(an)(an)(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)、赤酮酸(suan)(suan)(suan)、丙酰(xian)肉堿、乳(ru)酸(suan)(suan)(suan)。

16、進一步地，所述(shu)生(sheng)(sheng)物(wu)標(biao)志物(wu)組(zu)合(he)，包括(kuo)如下的(de)生(sheng)(sheng)物(wu)標(biao)志物(wu)：二十二碳六烯酸(suan)(dha)、果糖賴氨酸(suan)、谷(gu)氨酸(suan)、視(shi)黃(huang)醇、香草基扁(bian)桃酸(suan)、α-羥基異(yi)戊酸(suan)、羥基天冬氨酸(suan)、n-乙酰神經氨酸(suan)、n2,n2-二甲基鳥苷、赤酮酸(suan)、丙酰肉堿(jian)、乳(ru)酸(suan)。

17、進一步地，本發(fa)明提供(gong)了(le)一種(zhong)(zhong)(zhong)預測(ce)(ce)或診(zhen)斷(duan)個體是(shi)否是(shi)乳(ru)(ru)腺(xian)癌或乳(ru)(ru)腺(xian)良性(xing)疾病的系統(tong)(tong)，所述(shu)系統(tong)(tong)包括數(shu)(shu)據(ju)分(fen)析(xi)模塊；所述(shu)數(shu)(shu)據(ju)分(fen)析(xi)模塊用于分(fen)析(xi)生物標志物的檢測(ce)(ce)值，所述(shu)生物標志物為選自如下的一種(zhong)(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)(zhong)：檸檬(meng)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、全(quan)氟(fu)辛酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、5,6-二(er)(er)(er)(er)氫尿嘧啶、烏頭(tou)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)[順(shun)式或反(fan)式]、肌(ji)氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)(er)(er)十二(er)(er)(er)(er)碳六(liu)烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(dha)、n-乙(yi)酰(xian)瓜(gua)氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)(er)(er)十二(er)(er)(er)(er)碳五烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)(n6?dpa)、5-十二(er)(er)(er)(er)烯酰(xian)肉堿(jian)(jian)、二(er)(er)(er)(er)高亞(ya)麻酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、3-癸烯酰(xian)肉堿(jian)(jian)、α-酮(tong)戊二(er)(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、果糖賴氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、1-硬(ying)脂(zhi)(zhi)酰(xian)-2-二(er)(er)(er)(er)十二(er)(er)(er)(er)碳六(liu)烯酰(xian)-甘(gan)油磷脂(zhi)(zhi)酰(xian)乙(yi)醇胺(an)、谷氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、1-甲(jia)基(ji)(ji)-4-咪唑乙(yi)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、γ-谷氨(an)(an)酰(xian)纈氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、二(er)(er)(er)(er)高亞(ya)麻酰(xian)肉堿(jian)(jian)、亞(ya)麻酰(xian)肉堿(jian)(jian)、棕櫚(lv)酰(xian)肉堿(jian)(jian)、3-羥(qian)(qian)基(ji)(ji)-2-乙(yi)基(ji)(ji)丙酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、γ-谷氨(an)(an)酰(xian)亮(liang)氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)氨(an)(an)醇、視黃醇、γ-谷氨(an)(an)酰(xian)異亮(liang)氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、膽堿(jian)(jian)、2-羥(qian)(qian)基(ji)(ji)丁酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、香草基(ji)(ji)扁桃酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷脂(zhi)(zhi)(d18:2/21:0,d16:2/23:0)、3-羥(qian)(qian)基(ji)(ji)-3-甲(jia)基(ji)(ji)-戊二(er)(er)(er)(er)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、α-羥(qian)(qian)基(ji)(ji)異戊酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、1-硬(ying)脂(zhi)(zhi)酰(xian)-甘(gan)油磷脂(zhi)(zhi)酰(xian)膽堿(jian)(jian)、2,3-二(er)(er)(er)(er)羥(qian)(qian)基(ji)(ji)-5-甲(jia)硫基(ji)(ji)-4-戊烯酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、乳(ru)(ru)清酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)核(he)苷(gan)、羥(qian)(qian)基(ji)(ji)天冬氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、鞘(qiao)磷脂(zhi)(zhi)(d18:1/18:1,d18:2/18:0)、n-乙(yi)酰(xian)神經(jing)氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、n2,n2-二(er)(er)(er)(er)甲(jia)基(ji)(ji)鳥苷(gan)、5-(半乳(ru)(ru)糖基(ji)(ji)羥(qian)(qian)基(ji)(ji))-l-賴氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、3-(3-氨(an)(an)基(ji)(ji)-3-羧(suo)丙基(ji)(ji))尿苷(gan)、瓜(gua)氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、膽固醇、鞘(qiao)磷脂(zhi)(zhi)(d18:1/16:0(oh))、c-己糖基(ji)(ji)色氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、核(he)糖醇、1-甲(jia)基(ji)(ji)腺(xian)苷(gan)、赤(chi)酮(tong)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、n-乙(yi)酰(xian)丙氨(an)(an)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)、丙酰(xian)肉堿(jian)(jian)、乳(ru)(ru)酸(suan)(suan)(suan)(suan)(suan)。

18、進(jin)一步(bu)地，所述(shu)生物標志(zhi)物的(de)檢測值為檢測個體(ti)的(de)血清樣本中生物標志(zhi)物的(de)有無或相(xiang)對豐(feng)度或濃(nong)度。進(jin)一步(bu)地，所述(shu)數據(ju)分析(xi)模(mo)塊采用隨(sui)機森林來構(gou)建模(mo)型進(jin)行分析(xi)。

19、本(ben)發明的有益效果(guo)為：

20、1.篩(shai)選到50個全新的(de)(de)能(neng)用于乳(ru)腺(xian)癌篩(shai)查、預測(ce)乳(ru)腺(xian)癌發生風險、預測(ce)或診斷(duan)乳(ru)腺(xian)良(liang)性疾病的(de)(de)生物標(biao)志(zhi)物；

21、2.篩選出(chu)19、12種生物標志(zhi)物構建(jian)乳(ru)腺(xian)癌或乳(ru)腺(xian)良性疾病(bing)的(de)隨機森林診(zhen)(zhen)斷模(mo)型(xing)，發現采用(yong)12種生物標志(zhi)物構建(jian)的(de)診(zhen)(zhen)斷模(mo)型(xing)最優。

22、3.僅需通(tong)過采(cai)集外周血(xue)樣本，即可通(tong)過檢測個體血(xue)清中這(zhe)些生(sheng)物(wu)標志物(wu)來輔助預(yu)測或診斷乳(ru)腺(xian)(xian)癌或乳(ru)腺(xian)(xian)良性(xing)疾病，區分乳(ru)腺(xian)(xian)癌患者(zhe)、乳(ru)腺(xian)(xian)良性(xing)疾病患者(zhe)和健康體檢者(zhe)，具有(you)較大的優(you)勢和臨床應用(yong)前(qian)景(jing)。