專利名稱:血糖值測定裝置的制作方法
技術領域:
本發明涉及不需取血測定身體中葡萄糖濃度的無侵襲血糖值測定裝置。
背景技術:
Hilson等人報道了向糖尿病患者靜脈注射葡萄糖后,臉和舌頭下面的溫度變化(非專利文獻1-Diabete & Metabolisme,“Facial andsublingual temperature changes following intravenous glucose injection indiabetics”by R.M.Hilson and T.D.R Hockaday,1982,8,15-19)。Scott等人對糖尿病患者和體溫調節的問題進行了論述(非專利文獻2-Can.J.Physiol.Pharmacol.,“Diabetes mellitus and thermoregulation”,byA.R.Scott,T.Bennett,I.A.MacDonald,1987,65,1365-1376)。根據這些研究結果,Cho等人提出了不用取血,通過測定溫度求出血液中葡萄糖濃度的方法及裝置(專利文獻1-美國專利第5,924,996號公報,專利文獻2-美國專利第5,795,305號公報)。
另外,對于不用取血算出葡萄糖濃度還正進行各種嘗試。例如,提出如下方法,用3個波長的近紅外光照射測定部位,檢測出透過光強度,同時檢測出體溫,求出吸光度的2次微分值的代表值,對應基于預先設定的基準溫度產生的體溫偏移修正上述代表值,求出與被修正的代表值相當的血糖濃度(專利文獻3-日本特開號公報)。還提供了在測定部位檢測體溫的同時進行加熱或冷卻,基于溫度變化瞬間的光照射測定減光度,而后測定作為減光度與溫度的依賴關系的原因的葡萄糖濃度的裝置(專利文獻4-日本特開平10-33512號公報)。另外報道了取參照光和照射試樣后的透過光的輸出比,從輸出比的對數和體溫的1次式計算出葡萄糖濃度的裝置(專利文獻5-特開平10-108857號公報)。
血液中的葡萄糖(血糖)在細胞內發生葡萄糖氧化反應,產生維持身體必需的能量。特別是在基礎代謝的狀態,由于產生的能量大部分作為維持體溫的熱量,可以預測血液中的葡萄糖濃度和體溫之間存在何種關系。但是,如研究因病發燒所表明的那樣,體溫也會由于葡萄糖濃度以外的重要因素產生變動。以往,雖提出了不用取血通過測定溫度求出血液中葡萄糖濃度的方法,但很難說具有足夠的精度。
發明內容
本發明的目的是提供可以根據被檢測者的溫度數據,不用取血,高精度地測定血液中的葡萄糖濃度的血糖值測定裝置,特別是,提供具有即使操作裝置的患者、即糖尿病患者根據其病癥已產生各種并發癥,也可以正確并且順利地測得血液中葡萄糖濃度的操作手段的血糖值測定裝置。
首先,對本發明的不用取血高精度地求出血液中的葡萄糖濃度的方法及裝置進行說明。血糖通過血管系統特別是毛細血管提供給全身的細胞。在人體內存在復雜的代謝路徑,葡萄糖氧化實質上是血糖和氧反應,生成水、二氧化碳并產生能量的反應。這里所說的氧是由血液供給細胞的氧,氧供給量由血液中的血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度和血流量決定。另一方面,由于葡萄糖氧化在體內產生的熱量通過對流、熱輻射、傳導等方式被身體吸收。我們認為體溫是由在體內的葡萄糖燃燒的能量生成量,即生熱和散熱的平衡決定的,可認為有如下的模型(1)生熱量和散熱量視為相等。
(2)生熱量是血液中葡萄糖濃度和氧供給量的函數。
(3)氧供給量由血液中血紅蛋白濃度、血液中血紅蛋白氧飽和度和毛細血管中的血流量決定。
(4)散熱量主要是由熱對流和熱輻射決定。
依據該模型發現,對體表進行熱測定,同時測定與血液中氧濃度有關的參數及與血流量有關的參數,采用這些測定結果可以高精度地求出血糖值,從而完成本發明。作為實例之一,可以把身體的一部分例如指尖作為測定對象進行為求出上述參數的測定。與對流和輻射有關的參數可以通過對指尖進行熱測定求得。與血液中血紅蛋白濃度及血液中血紅蛋白氧飽和度有關的參數,可以依分光學方式測定血液中的血紅蛋白,通過結合氧的血紅蛋白和未結合氧的血紅蛋白比率求出。另外,特別是對于與血液中血紅蛋白濃度及血紅蛋白氧飽和度有關的參數,即使不進行測定而采用預先存儲的常數也不會對測定精度有太大損害。與血流量有關的參數可以通過測定由皮膚的熱傳遞量求出。
在此,對操作上述方法的測定血液中葡萄糖濃度的裝置的患者即糖尿病患者的特性進行說明。糖尿病患者對應其病癥會產生各種并發癥已是公知。作為并發癥的主要例子,可以列舉糖尿病性網膜癥和糖尿病性神經障礙。糖尿病性網膜癥是由于高血糖狀態持續,對網膜的氧和營養供給停滯,從而產生視力降低或失明等癥狀的狀態。另外,糖尿病性神經障礙大致分為運動神經、知覺神經、自律神經的障礙。特別是,要是產生運動神經或知覺神經的障礙時,指尖感覺麻痹,很難正確地動作。
本發明為了做到即使是伴隨糖尿病產生并發癥的患者也可以正確并且順利地測定血液中葡萄糖濃度,因而做成能通過視覺或觸覺可以簡單地判別患者操作的操作按鈕。另外,將患者在日常測定中沒有必要操作的操作按鈕做成客觀上處于不能操作的狀態。
作為本發明的血糖值測定裝置的一個例子,具有測定來自體表的多個溫度、得到用于計算出與來自上述體表的散熱有關的對流傳熱量和輻射傳熱量的信息的熱量測定部,得到與血液中氧量有關的信息的氧量測定部,存儲與上述多個溫度及上述血液中氧量分別對應的參數和血糖值的關系的存儲部,將由上述熱量測定部及上述氧量測定部輸入的多個測定值分別轉換成上述參數、并將上述參數運用于存儲在存儲部的上述關系中計算血糖值的運算部,顯示由上述運算部計算出的血糖值的顯示部,由指示測定開始的測定開始按鈕和進行測定開始指示以外的控制的控制按鈕組成的多個操作按鈕,其特征在于,上述氧量測定部具有獲得與血流量有關的信息的血流量測定部和獲得血液中的血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度的光學測定部;上述血流量測定部具有體表接觸部、與上述體表接觸部鄰接設置的鄰接溫度檢測器、檢測離開上述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器、連接上述體表接觸部和間接溫度檢測器的熱傳導部件。
本發明的血糖值測定裝置的另一例子是具有測定環境溫度的環境溫度測定器,接觸體表的體表接觸部,鄰接上述體表接觸部設置的鄰接溫度檢測器,測定來自上述體表的輻射熱的輻射熱檢測器,連接上述體表接觸部設置的熱傳導部件,鄰接上述熱傳導部件并且設置在離開上述體表接觸部的位置、檢測離開上述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器,向上述體表接觸部照射至少2個不同波長的光的光源,檢測上述光由上述體表反射產生的反射光的光檢測器,具有將上述鄰接溫度檢測器、上述間接溫度檢測器、上述環境溫度測定器、上述輻射熱檢測器及上述光檢測器各自的輸出分別轉換成參數的轉換部和預先存儲上述參數和血糖值的關系、并將上述參數運用于上述關系計算出血糖值的處理部的運算部,顯示由上述運算部輸出的血糖值的顯示部,由指示測定開始的測定開始按鈕和進行測定開始指示以外的控制的控制按鈕組成的多個操作按鈕。
本發明的血糖值測定裝置的再一例子是具有測定環境溫度的環境溫度測定器,接觸體表的體表接觸部,鄰接上述體表接觸部設置的鄰接溫度檢測器,測定來自上述體表的輻射熱的輻射熱檢測器,連接上述體表接觸部設置的熱傳導部件,鄰接上述熱傳導部件并且設置在離開上述體表接觸部的位置、檢測離開上述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器,存儲與血液中血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度有關的信息的存儲部,具有將上述鄰接溫度檢測器、上述間接溫度檢測器、上述環境溫度測定器、上述輻射熱檢測器的輸出轉換成多個參數的轉換部和預先存儲上述參數和血糖值的關系、并將上述參數運用于上述關系計算出血糖值的處理部的運算部,顯示由上述運算部輸出的血糖值的顯示部,由指示測定開始的測定開始按鈕和進行測定開始指示以外的控制的控制按鈕組成的多個操作按鈕。
在此,最好是將測定開始按鈕做成和其他操作按鈕不同的形狀及/或不同的顏色,將其做成比其他操作按鈕大的形狀也是有效的。另外,也可以具有覆蓋測定開始按鈕以外的操作按鈕的自由開閉的蓋。
采用本發明,即使對于產生伴隨糖尿病的與視覺、觸覺有關的并發癥的患者操作也容易,可以提供高精度的無侵襲血糖值測定裝置。
圖1是說明從體表到塊體的熱傳遞的模型圖;圖2是表示溫度T1及溫度T2的測定值的時間變化圖;圖3表示溫度T3的時間變化的測定例;圖4是圖示各種傳感器的測定值和由此導出的參數的關系的說明圖;圖5是本發明的無侵襲血糖值測定裝置的俯視圖;圖6是表示裝置的操作順序圖;圖7是表示本發明的無侵襲血糖值測定裝置的其他例的俯視圖;圖8是表示本發明的無侵襲血糖值測定裝置的其他例的俯視圖;圖9是表示本發明的無侵襲血糖值測定裝置的其他例的俯視圖;圖10是表示本發明的無侵襲血糖值測定裝置的其他例的俯視圖;圖11是表示本發明的無侵襲血糖值測定裝置的其他例的俯視圖;圖12是測定部的詳細圖;圖13是表示在裝置內數據處理的流程的概念圖;圖14是本發明的葡萄糖濃度計算值和酶電極法的葡萄糖濃度測定值的繪制圖;圖15是表示測定部的其他例的詳細圖;圖16是表示在裝置內的數據保管場所的概念圖;圖17是本發明的葡萄糖濃度計算值和酶電極法的葡萄糖濃度測定值的繪制圖。
具體實施例方式
下面,結合附圖對本發明的實施方式進行說明。為了容易理解,在下面的附圖中對于同樣的功能部分標注相同的符號進行說明。
首先,對具體的上述模型進行說明。考慮散熱量問題時,作為其主要因素的對流傳熱與環境溫度(室溫)和體表溫度之間的溫度差有關,依斯蒂芬-玻耳茲曼定律,作為另一主要因素的輻射的散熱量,同體表溫度的4次方成比例。由此可知,由人體散發的熱量與室溫和體表溫度有關。另一方面,作為與生熱量有關的再一個主要因素的氧供給量表示為血紅蛋白、血紅蛋白氧濃度和血流量的乘積。
這里,血紅蛋白濃度可以通過氧結合型血紅蛋白和還原(脫氧)型血紅蛋白的摩爾吸光系數相等的波長(等吸光波長)吸光度來測定。血紅蛋白氧飽和度可以通過測定上述等吸光波長的吸光度,及氧結合型血紅蛋白和還原型血紅蛋白的摩爾吸光系數之比為已知的最少另外1個波長的吸光度,解聯立方程式來測定。即,血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度可以通過測定最少2個波長的吸光度得到。
剩下的是血流量。血流量可以通過各種方法測定,下面對其測定方法的一個例子進行說明。
圖1是說明在具有某程度熱容量的固體塊接觸體表一定時間后離開時,從體表到塊的熱傳遞的模型圖。塊的材質可以做成塑料等的樹脂例如氯乙烯。這里,著眼于塊和體表接觸部分的溫度T1的時間變化,及在塊上部離開體表的位置的溫度T2的時間變化。血流量可以主要通過追蹤溫度T2(在塊上部空間離開體表的點的溫度)的時間變化來推定。下面詳細地說明。
塊和體表接觸前,塊的2個點的溫度T1、T2與室溫Tr相等。當體表溫度Ts比室溫Tr高時,如果塊和體表接觸,溫度T1由于從皮膚的熱傳遞迅速上升,并接近體表溫度Ts。另一方面,由于傳導到塊內的熱量從固體塊表面放熱,溫度T2比T1減弱,并且穩定上升。溫度T1、T2的時間變化依賴于從體表到塊的熱傳遞量。從體表到塊的熱傳遞量取決于流在皮膚下的毛細血管中的血流量。要是把毛細血管看作熱交換器,從毛細血管到周圍的細胞組織的熱傳遞系數可以作為血流量的函數被給出。因而,通過追蹤溫度T1、T2的時間變化,如果測定了從體表到塊的熱傳遞量,就可以推定從毛細血管到細胞組織的熱傳遞量,并可以由此推定血流量。因此,通過追蹤T1、T2的溫度隨時間的變化,如果測定了從體表到塊的熱傳遞量,就可以推定從毛細血管到細胞組織的熱傳遞量,并由此可以推定血流量。
圖2是表示與塊的體表接觸部分的溫度T1及離開體表接觸位置的塊上部位置的溫度T2的測定值的時間變化圖。使塊與體表接觸時T1測定值迅速上升,分離時緩慢下降。
圖3表示通過輻射溫度檢測器測定的溫度T3的測定值的時間變化。由于作為溫度T3是測定從體表的輻射引起的溫度,因此要比其他傳感器對溫度變化的反應靈敏。由于輻射熱以電磁波傳播,可以在瞬間傳達溫度變化。因此,例如,如下述的圖12所示,如果將輻射溫度檢測器設置在要檢測來自體表的輻射熱的塊和體表接觸位置的附近,從溫度T3的變化可以檢測出塊和體表的接觸開始時刻tstart及接觸終止時刻tend。例如,如圖3所示設定溫度閾值,將超過閾值之時設定為接觸開始時刻tstart,將從溫度閾值下降之時設定為接觸終止時刻tend。溫度閾值例如設定為32℃等溫度。
接著,以S字曲線、例如邏輯曲線近似時刻tstart和時刻tend之間的T1測定值。邏輯曲線設溫度為T、時刻為t,以下式表示。
T=b1+c×exp(-a×t)+d]]>可以通過利用非線性最小平方法求得系數a,b,c,d近似測定值。對求得的近似式,把T從時刻tstart到時刻tend積分得到的值設為S1。
同樣,由T2測定值算出積分值S2。這時,(S1-S2)越小,意味著從手指表面到T2位置的熱傳遞量越大。另外,手指接觸時間tCONT(=tend-tstart)越長,(S1-S2)越大。由此,把a5作為比例系數,把a5/(tCONT×(S1-S2))作為表示血流量的參數X5。
由以上說明可知,用于通過上述模型求出血液中葡萄糖濃度所必要的測定量是室溫(環境溫度)、體表溫度、與體表接觸的塊的溫度變化、來自體表的輻射的溫度及最少2個波長的吸光度。
圖4是圖示各種傳感器的測定值和由此導出的參數的關系的說明圖。準備與體表接觸的塊,通過在其2處設置的2個溫度傳感器測定2種溫度T1和T2的時間變化。以另外的方法測定體表的輻射溫度T3和室溫T4。另外,以與血紅蛋白的吸收有關的至少兩種波長測定吸光度A1、A2。由溫度T1、T2、T3、T4得到與血流量有關的參數。由溫度T3得到與輻射傳熱量有關的參數,由溫度T3和T4得到與對流傳熱量有關的參數。另外,由吸光度A1得到與血紅蛋白濃度有關的參數,由吸光度A1和A2得到與血紅蛋白氧飽和度有關的參數。
接著,依據本發明的原理對實現無侵襲血糖值的的測定的具體裝置結構進行說明。
圖5是本發明的無侵襲血糖值測定裝置的俯視圖。該裝置中作為體表使用指尖肚的皮膚,也可以使用其它體表。
在裝置上面,設有操作部11,放置作為測定對象的手指的測定部12,顯示測定的結果、裝置狀態和測定值等的顯示部13。在操作部11中,配置有用于進行裝置操作的4個按鈕11a~11d。在此,按鈕11d是測定開始按鈕,是用于患者從電源接通直到測完血糖值進行操作的按鈕。作為操作按鈕11a,b,c的具體功能,可以列舉在裝置中設定日期和時間信息的功能、設定機器的識別序號的功能、進行IC卡等的數據處理的功能、管理電源狀態的功能等。在測定部12中,設有蓋14,打開蓋14(圖表示開蓋的狀態)時,在手指放置導槽36中存在具有橢圓形周邊的手指放置部15。在手指放置部15中,有輻射溫度傳感器的開口端16、接觸溫度傳感器部17和光學傳感器部18。
圖6表示裝置的操作順序。如果按壓操作部的測定開始按鈕11d接通裝置電源,在液晶顯示器上顯示“預熱”,裝置內的電子電路被預熱。同時,檢測程序工作,自動檢測電子電路。“預熱”終止時,在液晶顯示部顯示“請開始測定”。患者按壓操作部的測定開始按鈕11d開始測定。隨后,由于顯示“請放置手指”,要是將手指放置在手指放置部上,在液晶顯示部顯示脈沖分頻。當脈沖分頻終止時,在液晶顯示部顯示“請離開手指”。如果將手指離開手指放置部,在液晶顯示部顯示“數據處理中”。然后,在液晶顯示部顯示血糖值。在該時刻,所顯示的血糖值連同日期·時間存儲在IC卡中。若要讀取顯示的血糖值,按操作部的按鈕11d。裝置在約1分鐘后進入等待下次測定、在液晶顯示部顯示“請放置手指”的狀態。
如上所述,使用者為了利用本發明的不需取血高精度地求出血液中葡萄糖濃度的方法及裝置測定血液中葡萄糖濃度,必須進行用于測定開始的控制、從本實施例中設置的4個控制按鈕中選擇1個施以按壓動作。如前面所述,作為使用者的糖尿病患者根據病情的進展情況可能產生各種并發癥。例如,發生糖尿病性網膜障礙的情況,考慮到視力的下降,即使是所說的選擇測定開始按鈕進行按壓的簡單動作,正確地選擇按鈕也是困難的。因此,在本實施例中如圖7所示,將測定開始按鈕11d做成與其他操作按鈕11a~11c不同的形狀以便不通過視覺也可以判別其功能。另外,如圖8所示,即使將所有的操作按鈕做成不同的形狀,其效果也是同樣的。進而,本例的情況,由于所有的操作按鈕具有不同的形狀,要是預先明確了操作按鈕的功能和形狀的對應,即使是具有視覺障礙的使用者可以從操作按鈕的形狀理解、使用全部的功能。
另一方面,還考慮到由于糖尿病性神經障礙對運動神經產生障礙,即使視力沒有障礙也難于將指尖定位在想放置的位置上的情況。即使對于這樣的使用者,上述形狀的操作按鈕的差別也是有效的。例如,如圖9所示,使用頻度高的按鈕例如測定開始按鈕11d可考慮做得比其他按鈕大。這樣,由于用于定位指尖的目標變大,可以容易地操作按鈕。
另外,在由于糖尿病性神經障礙對知覺神經產生障礙的情況,如圖10所示,將操作按鈕的功能和顏色相對應的方法是有效的。這種情況,使用頻度高的按鈕例如測定開始按鈕11d做成與其他的操作按鈕11a~11c不同的顏色。另外,即使全部按鈕做成不同的顏色效果也是同樣的。進而,即使將全部控制按鈕做成不同的顏色和形狀效果也是同樣的。
另外,如圖11所示,將操作按鈕中使用者操作必須的測定開始按鈕11d以外的按鈕11a~11c用自由開閉的按鈕蓋20隱藏覆蓋的結構也是有效的。這種情況,由于可以使測定開始按鈕11d以外的按鈕客觀上不起作用,即使是具有上述癥狀的患者誤操作的可能性也可以降低。
圖12是表示測定部的詳圖,圖12(a)是俯視圖,圖12(b)是其XX截面圖,圖12(c)是其YY截面圖。
首先,對本發明的無侵襲血糖值測定裝置的溫度測定進行說明。在被檢測部(指肚)接觸的部分設置有熱傳導率高的材料例如用金做的薄板21,以加熱方式連接到該薄板21上的比薄板21熱傳導率低的材料,例如由聚氯乙烯制成的棒狀的熱傳導部件22伸到裝置內部。作為溫度傳感器,設有作為測定薄板21的溫度并與被檢測部鄰接的溫度檢測器的熱敏電阻23,及作為測定僅距薄板21一定距離的熱傳導部件的部分的溫度并對被檢測部屬間接的溫度檢測器的熱敏電阻24。在可以看透放置在手指放置部15上的被檢測部(指肚)的裝置內部的位置設置有紅外線透鏡25,在紅外線透鏡25的下方通過紅外線透過窗26設置有熱電檢測器27。另外,靠近熱電檢測器27設置有另一熱敏電阻28。
這樣測定部的溫度傳感器部具有4個溫度傳感器,測定下面的4種溫度。
(1)手指表面的溫度(熱敏電阻23)T1(2)熱傳導部件的溫度(熱敏電阻24)T2(3)手指的輻射溫度(熱電檢測器27)T3(4)室溫(熱敏電阻28)T4接著,對光學傳感器部18進行說明。光學傳感器部是用于測定為求出氧供給量所必要的血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度。為了測定血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度,需要測定最少2個波長的吸光度,圖12(c)表示為通過2個光源33,34和1個檢測器35進行2個波長測定的結構例子。
2個光纖維31,32的端部位于光學傳感器部18中。光纖維31是光照射用的光纖維,光纖維32是接受光用的光纖維。如圖12(c)所示,光纖維31和做成支線的光纖維31a,31b連接,在其末端設置有2個波長的發光二極管33,34。在接受光用的光纖維32的末端設置有光電二極管35。發光二極管33發射出波長810nm的光,發光二極管34發射出波長950nm的光。波長810nm是氧結合型血紅蛋白和還原(脫氧)型血紅蛋白的摩爾吸光系數相等的等吸光波長,波長950nm是氧結合型血紅蛋白和還原(脫氧)型血紅蛋白的摩爾吸光系數的差值大的波長2個發光二極管33,34間隔地發光,由發光二極管33,34發出的光由光照射用光纖維31照射到被檢測者的手指上。照射到手指上的光由手指的皮膚反射,射入接受光用光纖維32中并由光電二極管35檢測出。照射到手指上的光由手指的皮膚反射時,一部分光通過皮膚進入組織內部,被毛細血管中流著的血液中的血紅蛋白所吸收。光電二極管35的測定數據為反射率R,吸光度用log(1/R)來近似地計算。通過波長810nm和波長950nm的光分別進行照射,分別測定R值,并求出log(1/R),從而測定波長810nm的吸光度A1和波長950nm的吸光度A2。
設還原型血紅蛋白濃度為[Hb],氧結合型血紅蛋白濃度為[HbO2],用下式表示吸光度A1和吸光度A2。
A1=a×([Hb]×AHb(810nm)+[HbO2]×AHbO2(810nm))]]>=a×([Hb]+[HbO2])×AHbO2(810nm)]]>A2=a×([Hb]×AHb(950nm)+[HbO2]×AHbO2(950nm))]]>=a×([Hb]+[HbO2])×((1-[HbO2][Hb]+[HbO2])×AHb(950nm)+[HbO2][Hb]+[HbO2]×AHbO2(950nm))]]>AHb(810nm)和AHb(950nm)、AHbO2(810nm)和AHbO2(950nm)分別為還原型血紅蛋白、氧結合型血紅蛋白的摩爾吸光系數,各波長為已知。a為比例系數。血紅蛋白濃度([Hb]+[HbO2])、血紅蛋白氧飽和度{[HbO2]/[Hb]+[HbO2]}由上式如下求出。
[Hb]+[HbO2]=A1a×AHbO2(810nm)]]>[HbO2][Hb]+[HbO2]=A2×AHbO2(810nm)-A1×AHb(950nm))A1×(AHbO2(950nm)-AHb(950nm))]]>另外,這里對利用2個波長的吸光度測定測定血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度的例子進行說明,但通過用3個以上波長測定吸光度,還可以降低干擾成分的影響,提高測定精度。
圖13是表示裝置中的數據處理的流程的概念圖。在該例子的裝置中,存在由熱敏電阻23、熱敏電阻24、熱電檢測器27、熱敏電阻28和光電二極管35組成的5個傳感器。以光電二極管35用于測定波長810nm的吸光度和波長950nm的吸光度,則在裝置中輸入6種測定值。
5種模擬信號分別經由A1~A5的放大器,通過AD1~AD5的模擬·數字轉換器進行數字轉換。由經數字轉換后的值計算參數Xi(i=1、2、3、4、5)。具體地xi表示如下(a1~a5是比例系數)。
和熱輻射成比例的參數x1=a1×(T3)4和熱對流成比例的參數x2=a2×(T4-T3)和血紅蛋白濃度成比例的參數x3=a3×(A1a×AHbO2(810nm))]]>和血紅蛋白氧飽和度成比例的參數x4=a4×(A2×AHbO2(810nm)-A1×AHb(950nm)A1×(AHbO2(950nm)-AHb(950nm)))]]>和氧供給量成比例的參數x5=a5×(1tCONT×(S1-S2))]]>接著,根據由實際的多數健康者及糖尿病患者的數據得到的參數xi的平均值和標準偏差計算出標準化參數。由各參數xi以下面的公式計算標準化參數Xi(i=1,2,3,4,5)。
Xi=xi-x‾iSD(xi)]]>xi參數 參數的平均值
SD(xi)參數的標準偏差取上述的5個標準化參數,進行為進行最終顯示的葡萄糖濃度的轉換計算。處理計算所必要的程序儲存在ROM中,該ROM安裝于裝在裝置中的微處理器內。另外,處理計算所必要的儲存區域同樣由安裝在裝置中的RAM來保證。計算處理的結果顯示在液晶顯示器上。
在ROM中存入了作為處理計算所必要的程序組成要素,特別是為求出葡萄糖濃度C的函數。該函數定義如下。首先,C用下面的式(1)表示。ai(i=0,1,2,3,4,5)預先由多個測定數據決定。求ai的順序如下。
(1)形成表示標準化參數和葡萄糖濃度C的關系的多重回歸式。
(2)由通過最小平方法得到的式子求出與標準化參數有關的標準方程式(聯立方程式)。
(3)由標準方程式求系數ai(i=0,1,2,3,4,5)的值,代入多重回歸式中。
首先,做出表示葡萄糖濃度C與標準化參數X1,X2,X3,X4,X5的關系的下面的回歸式(1)。
C=∫(X1,X2,X3,X4,X5)=a0+a1X1+a2X2+a3X3+a4X4+a5X5……(1)接著,為了求出和酶電極法的葡萄糖濃度值Ci的誤差最小的多重回歸式,采用最小平方法。假設誤差的平方和為D,D用下式(2)表示。
D=Σi=1ndi2]]>=Σi=1n(Ci-f(Xi1,Xi2,Xi3,Xi4,Xi5))2]]>=Σji=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}2......(2)]]>由于在以a0,a1,…,a5對式(2)偏微分等于零時,誤差的平方和D為最小,從而得到下式。
∂D∂a0=-2Σi=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a1=-2Σi=1nXi1{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a2=-2Σi=1nXi2{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a3=-2Σi=1nXi3{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a4=-2Σi=1nXi4{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0]]>∂D∂a5=-2Σi=1nXi5{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3+a4Xi4+a5Xi5)}=0......(3)]]>假設C,X1~X5的平均值分別為Cmean,X1mean~X5mean,由于Ximean=0(i=1~5),由式(1)得到式(4)。
a0=Cmean-a1X1mean-a2X2mean-a3X3mean-a4X4mean-a5X5mean=Cmean……(4)另外,標準化參數之間的變動·共同變動用式(5)表示,標準化參數Xi(i=1~5)和C的共同變動用式(6)表示。
Sij=Σk=1n(Xki-Ximean)(Xkj-Xjmean)=Σk=1nXkiXkj(i,j=1,2,..5)......(5)]]>SiC=Σk=1n(Xki-Ximean)(Ck-Cmean)=Σk=1nXki(Ck-Cmean)(i=1,2,..5)......(6)]]>把式(4)(5)(6)代入式(3)進行整理后,得到聯立方程式(標準方程式)(7),通過解該方程求出a1~a5。
a1S11+a2S12+a3S13+a4S14+a5S15=S1Ca1S21+a2S22+a3S23+a4S24+a5S25=S2Ca1S31+a2S32+a3S33+a4S34+a5S35=S3Ca1S41+a2S42+a3S43+a4S44+a5S45=S4Ca1S51+a2S52+a3S53+a4S54+a5S55=S5C……(7)
用式(4)求出常數項a0。以上求得的ai(i=0,1,2,3,4,5)在裝置制造時被儲存在ROM中。在裝置的實際測定中,通過把由測定值求出的標準化參數X1~X5代入回歸式(1)中,計算出葡萄糖濃度C。
下面表示葡萄糖濃度計算過程的具體例子。預先由對健康者及糖尿病患者測定的多個數據確定回歸式(1)的系數,把下面的葡萄糖濃度的計算式儲存在微處理器的ROM中。
C=99.4+18.3×X1-20.2×X2-23.7×X3-22.0×X4-25.9×X5X1~X5是將參數x1~x5標準化后的參數。假定參數的分布是標準分布,標準化參數的95%取從-2到2之間的值。
作為健康者的測定值的一個例子,把標準化參數X1=-0.06、X2=+0.04、X3=+0.05、X4=-0.12、X5=+0.10代入上述的式子中,得到C=96mg/dl。另外,作為糖尿病患者的測定值的一個例子,把標準化參數X1=+1.15、X2=-1.02、X3=-0.83、X4=-0.91、X5=-1.24代入上述的式子中,得到C=213mg/dl。
作為過去的測定方法是將通過取血得到的血液與試劑反應,測定由該反應產生的電子量以測定血糖值的酶電極法,下面對酶電極法的測定結果和本發明的一個實施例的測定結果進行敘述。作為健康者的測定值的一個例子,在酶電極法的葡萄糖濃度為89mg/dl時,將同一時刻通過本發明方法測定得到的標準化參數X1=-0.06、X2=+0.04、X3=+0.05、X4=-0.12、X5=+0.10代入上述的式子中,得到C=96mg/dl。另外,作為糖尿病患者的測定值的一個例子,在酶電極法的葡萄糖濃度為238mg/dl時,將同一時刻通過本發明方法測定得到的標準化參數X1=+1.15、X2=-1.02、X3=-0.83、X4=-0.91、X5=-1.24代入上述的式子中,得到C=213mg/dl。由上述的結果可以證實,通過本發明的方法可以高精度地求出葡萄糖濃度。
圖14是以縱軸為本發明方法的葡萄糖濃度的計算值,以橫軸為酶電極法的葡萄糖濃度的測定值,針對多個患者繪制各自的測定值的圖。按照本發明方法通過測定氧供給量·血流量可以得到良好的相關關系(相關系數=0.9324)。
在上述的實施例中,與血液中血紅蛋白濃度及血液中血紅蛋白氧飽和度有關的參數通過以分光學方式測定血液中的血紅蛋白求得。可是,若為無貧血、出血及紅血球增加癥等癥狀的人血紅蛋白濃度是穩定的,而血紅蛋白濃度對于男性為13~18g/dL、女性為12~17g/dL是正常值,血紅蛋白濃度正常值的變化幅度范圍為5~6%,由于在上述的血糖值計算式中與血流量有關的項的權重比其他項小,因此,即使作為常數處理對測定精度也無大的損害。同樣,若處于在大氣壓下呼吸空氣,保持安靜、輕松的狀態下,對于血紅蛋白氧飽和度穩定在97~98%,因此,可以作為常數處理。因而,血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度可以作為常數處理,氧供給量可以由血紅蛋白濃度常數、血紅蛋白氧飽和度常數和血流量的積求出。
通過將血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度作為常數處理,對于用于血糖值測定的傳感器結構除光學傳感器等以外可以簡單化。另外,通過省略光學測定的時間及光學測定結果處理的時間,可以實現血糖值測定的一系列快速化。
另外,由于血紅蛋白氧飽和度特別是安靜時形成穩定的值,如果把血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度作為常數處理,特別是在安靜時的血糖值測定中可以提高測定精度,并且可以實現血糖值測定的一系列快速化。在此,所謂安靜時是指通過或者坐在椅子上或者躺下使身體處于幾乎不動的狀態持續5分鐘左右的時間。
下面,對將血中血紅蛋白濃度和血中血紅蛋白氧飽和度作為常數處理的實施例進行說明。本實施例除了將血中血紅蛋白濃度和血中血紅蛋白氧飽和度作為常數處理這點以外,由于和上述實施例同樣,在此,主要對和上述實施例不同的地方進行說明。
本實施例對圖4的說明圖的血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度不進行測定而是作為常數處理。因而,本實施例的測定部如圖15所示,做成從圖12所示的上述實施例的測定部去除光源33,34、光電二極管35及光纖維31,32的結構。另外,設在操作部11的操作按鈕11a~11d如采用圖7~圖11所說明的,使測定開始按鈕11d的形狀、色彩、大小和其他的操作按鈕11a~11c不同,可以容易地區別使用者操作的測定開始按鈕11d和其他按鈕。或者,用蓋等將測定開始按鈕11d以外的其他操作按鈕11a~11c隱藏蓋住,預先做成通常僅使測定開始按鈕11d處于可以操作的狀態。
在本實施例中使用的參數是與熱輻射成比例的參數x1、與熱對流成比例的參數x2及與氧供給量成比例的參數x3(以下,將與氧供給量成比例的參數表示為x3),由這些參數如上述計算出標準化參數,根據該3個標準化參數Xi(i=1,2,3)計算葡萄糖濃度。在數據處理中,可以省略上述實施例中所必須的“由光學測量數據到標準化參數的轉換處理”(參照圖13)。
圖16是表示本實施例裝置的功方框圖。該裝置由電池41驅動。通過由溫度傳感器構成的傳感器部43測定的信號進入與各信號對應設置的模擬·數字轉換器44(模擬·數字轉換器AD1~AD5)轉換成數字信號。作為微處理器45的外圍電路,具有模擬·數字轉換器AD1~AD4、液晶顯示器13、RAM42,它們各自通過總線46同微處理器45相接。另外,按鈕11a~11d分別與微處理器45連接。微處理器45內部裝有存儲了軟件的ROM。另外,微處理器45可以通過按壓按鈕11a~11d接受來自外部的指令。
裝在微處理器45內的ROM47存儲計算處理所必要的程序。即,具有運算部的功能。微處理器45內部還裝有存儲血紅蛋白濃度的常數的血紅蛋白濃度常數存儲部48、存儲血紅蛋白氧飽和度的常數的血紅蛋白氧飽和度常數存儲部49。計算程序在手指的測定終止后,從血紅蛋白濃度常數存儲部48和血紅蛋白氧飽和度常數存儲部49調出最佳常數進行計算。另外,計算處理所必要的存儲區域同樣由裝入裝置中的RAM42確保。計算處理的結果顯示在液晶顯示部。
在ROM中存入了作為處理計算所必要的程序組成要素,特別是為求出葡萄糖濃度C的函數。該函數定義如下。首先,C用下面的式(8)表示。ai(i=0,1,2,3)預先由多個測定數據決定。求ai的順序如下。
(4)形成表示標準化參數和葡萄糖濃度C的關系的多重回歸式。
(5)由利用最小平方法得到的式子求出與標準化參數有關的標準方程式(聯立方程式)。
由標準方程式求出系數ai(i=0,1,2,3)的值,代入多重回歸式中。
首先,做出表示葡萄糖濃度C和標準化參數X1,X2,X3的關系的下面的回歸式(8)。
C=f(X1,X2,X3)=a0+a1X1+a2X2+a3X3……(8)接著,為了求出與酶電極法的葡萄糖濃度值Ci的誤差最小的多重回歸式,采用最小平方法。設誤差的平方和為D,D用下式(9)表示。
D=Σi=1ndi2]]>=Σi=1n(Ci-f(Xi1,Xi2,Xi3))2]]>=Σi=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3)}2......(9)]]>由于在以a0~a3對式(9)偏微分等于零時,誤差的平方和D為最小,從而得到下式。
∂D∂a0=-2Σi=1n{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3)}=0]]>∂D∂a1=-2Σi=1nXi1{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3)}=0]]>∂D∂a2=-2Σi=1nXi2{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3)}=0]]>∂D∂a3=-2Σi=1nXi3{Ci-(a0+a1Xi1+a2Xi2+a3Xi3)}=0......(10)]]>假設C,X1~X3的平均值分別為Cmean,X1mean~X3mean,由于Ximean=0(i=1~3),由式(8)得到式(11)。
a0=Cmean-a1X1mean-a2X2mean-a3X3mean=Cmean……(11)另外,標準化參數之間的變動·共同變動用式(12)表示,標準化參數Xi(i=1~3)和C的共同變動用式(13)表示。
Sij=Σk=1n(Xki-Ximean)(Xkj-Xjmean)=Σk=1nXkiXkj(i,j=1,2,3)......(12)]]>SiC=Σk=1n(Xki-Ximean)(Ck-Cmean)=Σk=1nXki(Ck-Cmean)(i=1,2,3)......(13)]]>把式(11)(12)(13)代入式(10)進行整理后,得到聯立方程式(標準方程式)(14),通過解該方程式求出a1~a3。
a1S11+a2S12+a3S13=S1Ca1S21+a2S22+a3S23=S2Ca1S31+a2S32+a3S33=S3C……(14)用式(11)求出常數項a0。以上求得的ai(i=0,1,2,3)在裝置制造時被儲存在ROM中。在裝置的實際測定中,通過把由測定值求出的標準化參數X1~X3代入回歸式(8)中,計算出葡萄糖濃度C。
下面表示葡萄糖濃度計算過程的具體例子。預先由對健康者及糖尿病患者測定的多個數據確定回歸式(8)的系數,把下面的葡萄糖濃度的計算式儲存在微處理器的ROM中。
C=101.7+25.8×X1-23.2×X2-12.9×X3X1~X3是將參數x1~x3標準化后的參數。假定參數的分布是標準分布,標準化參數的95%取從-2到+2之間的值。
作為健康者的測定值的一個例子,把標準化參數X1=-0.06、X2=+0.04、X3=+0.10代入上述的式子中,得到C=101mg/dl。另外,作為糖尿病患者的測定值的一個例子,把標準化參數X1=+1.35、X2=-1.22、X3=-1.24代入上述的式子中,得到C=181mg/dl。另外,在上式中將血紅蛋白濃度的常數定為15g/dl,將血紅蛋白氧飽和度的常數定為97%均常數化。
作為過去的測定方法是將通過取血得到的血液與試劑反應,測定由該反應產生的電子量,從而測定血糖值的酶電極法,下面對酶電極法的測定結果和本發明的一個實施例的測定結果進行敘述。作為健康者的測定值的一個例子,在酶電極法的葡萄糖濃度為93mg/dl時,將同一時刻通過本發明方法測定得到的標準化參數X1=0.06、X2=+0.04、X3=+0.10代入上述的式子中,得到C=101mg/dl。另外,作為糖尿病患者的測定值的一個例子,在酶電極法的葡萄糖濃度為208mg/dl時,將同一時刻通過本發明方法測定得到的標準化參數X1=+1.35、X2=-1.22、X3=-1.24代入上述的式子中,得到C=181mg/dl。該計算結果雖表現出約13%的誤差,但由于一般用于血糖測定的裝置通常將15~20%的誤差作為容許誤差處理,因此該水平的精度被認為是足夠的精度。由上述的結果可以確認,利用本發明方法可以高精度地求出葡萄糖濃度。
圖17是以縱軸為本發明方法的葡萄糖濃度的計算值,以橫軸為酶電極法的葡萄糖濃度的測定值,針對多個患者繪制各自的測定值的圖。按照本發明方法通過測定可以得到良好的相關關系(相關系數=0.8932)。
權利要求
1.一種血糖值測定裝置,其具有測定來自體表的多個溫度、得到用于計算出與來自上述體表的散熱有關的對流傳熱量和輻射傳熱量的信息的熱量測定部,得到與血液中氧量有關的信息的氧量測定部,存儲與上述多個溫度及上述血液中氧量分別對應的參數和血糖值的關系的存儲部,將由上述熱量測定部及上述氧量測定部輸入的多個測定值分別轉換成上述參數、并將上述參數運用于存儲在存儲部的上述關系中計算血糖值的運算部,顯示由上述運算部計算出的血糖值的顯示部,由指示測定開始的測定開始按鈕和進行測定開始指示以外的控制的控制按鈕組成的多個操作按鈕,其特征在于,上述氧量測定部具有獲得與血流量有關的信息的血流量測定部和獲得血液中的血紅蛋白濃度、血紅蛋白氧飽和度的光學測定部;上述血流量測定部具有體表接觸部、與上述體表接觸部鄰接設置的鄰接溫度檢測器、檢測離開上述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器、連接上述體表接觸部和間接溫度檢測器的熱傳導部件。
2.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕和其他操作按鈕具有不同的形狀。
3.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕和其他操作按鈕具有不同的顏色。
4.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕具有比其他操作按鈕大的形狀。
5.根據權利要求1所述的血糖值測定裝置,其特征在于,其具有覆蓋上述測定開始按鈕以外的操作按鈕的自由開閉的蓋。
6.一種血糖值測定裝置,其特征在于,其具有測定環境溫度的環境溫度測定器,接觸體表的體表接觸部,鄰接上述體表接觸部設置的鄰接溫度檢測器,測定來自上述體表的輻射熱的輻射熱檢測器,連接上述體表接觸部設置的熱傳導部件,鄰接上述熱傳導部件并且設置在離開上述體表接觸部的位置、檢測離開上述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器,向上述體表接觸部照射至少2個不同波長的光的光源,檢測上述光由上述體表反射產生的反射光的光檢測器,具有將上述鄰接溫度檢測器、上述間接溫度檢測器、上述環境溫度測定器、上述輻射熱檢測器及上述光檢測器各自的輸出分別轉換成參數的轉換部和預先存儲上述參數和血糖值的關系、并將上述參數運用于上述關系計算出血糖值的處理部的運算部,顯示由上述運算部輸出的血糖值的顯示部,由指示測定開始的測定開始按鈕和進行測定開始指示以外的控制的控制按鈕組成的多個操作按鈕。
7.根據權利要求6所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕和其他操作按鈕具有不同的形狀。
8.根據權利要求6所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕和其他操作按鈕具有不同的顏色。
9.根據權利要求6所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕具有比其他操作按鈕大的形狀。
10.根據權利要求6所述的血糖值測定裝置,其特征在于,其具有覆蓋上述測定開始按鈕以外的操作按鈕的自由開閉的蓋。
11.一種血糖值測定裝置,其特征在于,其具有測定環境溫度的環境溫度測定器,接觸體表的體表接觸部,鄰接上述體表接觸部設置的鄰接溫度檢測器,測定來自上述體表的輻射熱的輻射熱檢測器,連接上述體表接觸部設置的熱傳導部件,鄰接上述熱傳導部件并且設置在離開上述體表接觸部的位置、檢測離開上述體表接觸部的位置的溫度的間接溫度檢測器,存儲與血液中血紅蛋白濃度和血紅蛋白氧飽和度有關的信息的存儲部,具有將上述鄰接溫度檢測器、上述間接溫度檢測器、上述環境溫度測定器、上述輻射熱檢測器的輸出轉換成多個參數的轉換部和預先存儲上述參數和血糖值的關系、并將上述參數運用于上述關系計算出血糖值的處理部的運算部,顯示由上述運算部輸出的血糖值的顯示部,由指示測定開始的測定開始按鈕和進行測定開始指示以外的控制的控制按鈕組成的多個操作按鈕。
12.根據權利要求11所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕和其他操作按鈕具有不同的形狀。
13.根據權利要求11所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕和其他操作按鈕具有不同的顏色。
14.根據權利要求11所述的血糖值測定裝置,其特征在于,上述測定開始按鈕具有比其他操作按鈕大的形狀。
15.根據權利要求11所述的血糖值測定裝置,其特征在于,其具有覆蓋上述測定開始按鈕以外的操作按鈕的自由開閉的蓋。
全文摘要
本發明涉及不需取血測定身體中葡萄糖濃度的無侵襲血糖值測定裝置。本發明提供的無侵襲血糖值測定裝置即使是伴隨糖尿病產生視覺、觸覺的并發癥的患者也可以容易地操作。本發明采用的技術方案是在通過用血液中氧飽和度和血流量修正以溫度測定方式的無侵襲血糖值測定值,并且還考慮了干擾物質對血液中氧飽和度的影響,以謀求測定數據穩定化的血液中葡萄糖濃度測定裝置中,將用于進行測定控制的控制按鈕的形狀或顏色與功能相對應,使其既可利用視覺也可利用觸覺加以識別。
文檔編號G01N33/66GK1657005SQ200410031650
公開日2005年8月24日 申請日期2004年3月31日 優先權日2004年2月17日
發明者趙玉京, 金允玉, 永田浩司, 三卷弘 申請人:株式會社日立制作所