專利名稱：一種具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球的制備方法
技術領域：
本發明屬于功能高分子材料技術領域，具體涉及一種具有光/溫度/磁多重響應性的功能微 球的制備方法。
背景技術：
刺激響應性的功能微球是一類具有特殊功能，廣泛用于藥物載體的"智能材料"，其可以 在特定條件下通過其自身物理化學性質的改變而對外界刺激，如溫度、離子強度、pH值和磁 場等做出敏銳的應答，從而實現藥物的與定點可控釋放。近年來研究比較多的有磁靶向功能 微球、環境響應(光、pH、溫度等)功能微球等。在這些刺激中，溫度是外界刺激中被應用 得最廣泛的一種，改變溫度不僅容易操控，還可以方便的應用于體內和體外。光剌激也具有 獨特的優勢。因為外加光的時間和位置可以精確地控制，這樣可以實現對響應體的精確可控 刺激。磁響應性的功能微球在外界磁場的操控下，不僅可以實現藥物的靶向移動，而且可以 提高藥物傳輸的速度。
相比較單一剌激相應性的功能微球，具有二重及多重響應性的功能微球不僅增加了功能微
球自身的多重可控性，同時也實現了體系多功能化，是目前研究的重點。但目前文獻報道較 多的是具有二重剌激響應性的功能微球，對于具有三重響應性的功能微球的報道較少。

發明內容
本發明的目的在于提出一種簡單易行的具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球的制備方 法，其原料易得，制備過程簡單，重復性好，在水中分散穩定，且具有光、溫度及磁三重響應性。
本發明提出的具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球的制備方法，首先在水相中利用沉淀 聚合制備溫度敏感聚合物殼層的磁性微球，然后在其表面修飾光敏分子從而制得多重環境響 應性的功能微球。
本發明提出的具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球的制備方法，其具體制備步驟如下
(1)將修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球和甲基丙烯酸胺乙酯AEMA分散在水中，然后 加入N-異丙基丙烯酰胺NIPAM和N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺單體MBA，在氮氣保護條件下升
溫至65 75'C，溫度穩定后加入引發劑過硫酸鉀或過硫酸銨，反應4 6小時后產物用水通 過反復離心洗滌的方法除去未反應的單體，然后凍干除去水；其中，磁性二氧化硅微球和 AEMA的質量比為5:2，NIPAM的加入量為AEMA質量的4 18倍，MBA的加入量為AEMA 和NIPAM質量總和的1 5%，引發劑的用量為AEMA和NIPAM質量總和的2M-6X,反應 物的固含量控制在0.2%-1.5%;
(2)將步驟(1)所得的凍干的產物重新分散到N，N-二甲基甲酰胺DMF溶劑中，加入 催化劑三乙胺和光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯sc-DNQ的DMF溶液，避光反應3-5小時 后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化劑，然后重新分散在水中， 制得具有光、溫度、磁多重響應性功能微球；其中sc-DNQ的用量為AEMA投料的物質的量 的0.2-3倍之間，三乙胺為sc-DNQ的物質的量的1.2-5倍，反應物的濃度范圍在0.05-10 mg/mL 之間。
目前國內外制備刺激響應性的功能微球的方法主要是具有單一或二重響應性的功能微 球，相比較來言，本發明具有以下特點(1)功能微球具有光、溫度及磁三重響應性。(2) 制備的功能微球為核殼結構，殼層厚度及響應速率可通過沉淀聚合中加入的單體量進行有效 的調節控制。(3)該功能微球可以用作藥物載體，利用微球的磁靶向作用及聚合物殼層的響 應速率，實現藥物定點靶向的可控釋放。


圖l為功能微球的透射電鏡圖。
具體實施例方式
實施例1:在100 mL三頸瓶中，加入溶有100mg修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球的水 溶液50mL，加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM) 160 mg、甲基丙烯酸胺乙酯(AEMA) 40 mg 以及N，N，-亞甲基雙丙烯酰胺單體(MBA) 2.0mg，在N2條件下升溫至65-75 GC，穩定0-1 h 小時后加入引發劑過硫酸鉀10mg，反應4-6小時后結束。所得產物用水通過反復離心洗滌的 方法除去未反應的單體，然后凍干除去水。
將凍干的產物在高速攪拌的條件下重新分散到40 mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑 中，然后加入催化劑三乙胺72.7 mg和溶有64.8 mg光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯的DMF 溶液5mL,避光反應3-5h后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化 劑。然后重新分散在水中，得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。 實施例2:在100 mL三頸瓶中，加入溶有100mg修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球的水 溶液50mL，加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM) 520 mg、甲基丙烯酸胺乙酯(AEMA) 40 mg 以及N,N，-亞甲基雙丙烯酰胺單體(MBA) 5.6 mg，在N2條件下升溫至65-75 QC，穩定0-1 h 小時后加入引發劑過硫酸鉀28mg，反應4-6小時后結束。所得產物用水通過反復離心洗滌的 方法除去未反應的單體，然后凍干除去水。
將凍干的產物在高速攪拌的條件下重新分散到40 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑 中，然后加入催化劑三乙胺87.3 mg和溶有194.5 mg光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯的DMF 溶液5 mL，避光反應3-5 h后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化 劑。然后重新分散在水中，得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。
實施例3:在100 mL三頸瓶中，加入溶有100mg修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球的水 溶液50mL，加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM) 720 mg、甲基丙烯酸胺乙酯(AEMA) 40 mg 以及N，N，-亞甲基雙丙烯酰胺單體(MBA) 7.6 mg，在N2條件下升溫至65-75 QC，穩定O-lh 小時后加入引發劑過硫酸鉀45.6mg，反應4-6小時后結束。所得產物用水通過反復離心洗滌 的方法除去未反應的單體，然后凍干除去水。
將凍干的產物在高速攪拌的條件下重新分散到40 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑 中，然后加入催化劑三乙胺14.5mg和溶有13.0mg光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯的DMF 溶液5 mL，避光反應3-5 h后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化 劑。然后重新分散在水中，得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。
實施例4:在100 mL三頸瓶中，加入溶有100mg修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球的水 溶液50mL,加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM) 280 mg、甲基丙烯酸胺乙酯(AEMA) 40 mg 以及N，N，-亞甲基雙丙烯酰胺單體(MBA) 9.6 mg，在N2條件下升溫至65-75 GC，穩定0-1 h 小時后加入引發劑過硫酸鉀19.2mg，反應4-6小時后結束。所得產物用水通過反復離心洗滌 的方法除去未反應的單體，然后凍干除去水。
將凍干的產物在高速攪拌的條件下重新分散到40 mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑 中，然后加入催化劑三乙胺121.2 mg和溶有129.7 mg光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯的DMF 溶液5 mL，避光反應3-5 h后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化 劑。然后重新分散在水中，得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。
實施例5:在100mL三頸瓶中，加入溶有100mg修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球的水 溶液50mL，加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM) 520 mg、甲基丙烯酸胺乙酯(AEMA) 40 mg 以及N,N，-亞甲基雙丙烯酰胺單體(MBA) 11.2 mg，在N2條件下升溫至65-75 QC，穩定0-1 h 小時后加入引發劑過硫酸鉀28mg，反應4-6小時后結束。所得產物用水通過反復離心洗滌的 方法除去未反應的單體，然后凍干除去水。
將凍干的產物在高速攪拌的條件下重新分散到40 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑 中，然后加入催化劑三乙胺24.2 mg和溶有32.4 mg光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯的DMF 溶液5 mL，避光反應3-5 h后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化 劑。然后重新分散在水中，得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。
實施例6:在100mL三頸瓶中，加入溶有100mg修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球的水 溶液50mL，加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM) 440 mg、甲基丙烯酸胺乙酯(AEMA) 40 mg 以及N,N，-亞甲基雙丙烯酰胺單體(MBA) 17.6 mg，在N2條件下升溫至65-75 GC，穩定0-1 h 小時后加入引發劑過硫酸鉀17.6 mg，反應4-6小時后結束。所得產物用水通過反復離心洗滌 的方法除去未反應的單體，然后凍干除去水。
將凍干的產物在高速攪拌的條件下重新分散到40 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑 中，然后加入催化劑三乙胺72.7 mg和溶有97.2 mg光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯的DMF 溶液5 mL，避光反應3-5 h后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化 劑。然后重新分散在水中，得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。
實施例7:在100 mL三頸瓶中，加入溶有100mg修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球的水 溶液50mL，加入N-異丙基丙烯酰胺(NIPAM) 600 mg、甲基丙烯酸胺乙酯(AEMA) 40 mg 以及N，N，-亞甲基雙丙烯酰胺單體(MBA) 12.8 mg,在N2條件下升溫至65-75 GC，穩定0-1 h 小時后加入引發劑過硫酸鉀32mg，反應4-6小時后結束。所得產物用水通過反復離心洗滌的 方法除去未反應的單體，然后凍干除去水。
將凍干的產物在高速攪拌的條件下重新分散到40 mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶劑 中，然后加入催化劑三乙胺121.3 mg和溶有97.2 mg光敏分子2-重氮-l-萘醌-5-磺酰氯的DMF 溶液5mL，避光反應3-5h后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化 劑。然后重新分散在水中，得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。
權利要求
1.一種具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球的制備方法，其特征在于具體制備步驟如下(1)將修飾有雙鍵的磁性二氧化硅微球和甲基丙烯酸胺乙酯AEMA分散在水中，然后加入N-異丙基丙烯酰胺NIPAM和N，N’-亞甲基雙丙烯酰胺單體MBA，在氮氣保護條件下升溫至65～75℃，溫度穩定后加入引發劑過硫酸鉀或過硫酸銨，反應4～6小時后產物用水通過反復離心洗滌的方法除去未反應的單體，然后凍干除去水；其中，磁性二氧化硅微球和AEMA的質量比為5∶2，NIPAM的加入量為AEMA質量的4～18倍，MBA的加入量為AEMA和NIPAM質量總和的1～5％，引發劑的用量為AEMA和NIPAM質量總和的2％-6％，反應物的固含量控制在0.2％-1.5％；(2)將步驟(1)所得的凍干的產物重新分散到N，N-二甲基甲酰胺DMF溶劑中，加入催化劑三乙胺和光敏分子2-重氮-1-萘醌-5-磺酰氯sc-DNQ的DMF溶液，避光反應3-5小時后，所得產物用DMF反復離心洗滌除去未反應的光敏分子和催化劑，然后重新分散在水中，制得具有光、溫度、磁多重響應性功能微球；其中sc-DNQ的用量為AEMA投料的物質的量的0.2-3倍之間，三乙胺為sc-DNQ的物質的量的1.2-5倍，反應物的濃度范圍在0.05-10mg/mL之間。
全文摘要
本發明屬于功能高分子材料技術領域，具體涉及一種具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球的制備方法。利用沉淀聚合在磁性二氧化硅微球表面包覆具有溫度響應性的和帶有胺基官能基團的聚合物殼層，然后使用三乙胺作為催化劑，催化胺基與光敏分子2-重氮-1-萘醌-5-磺酰氯之間的反應，從而在微球的聚合物殼層表面上修飾一定量的光敏基團，最終得到具有光/溫度/磁多重響應性的功能微球。本發明方法簡單，原料易得，制備的功能微球在水中分散性很好，尺寸可控。該方法制備得到的功能微球可以對外界的多種刺激做出響應，可以用作藥物載體，實現對藥物的靶向控制釋放。
文檔編號B01J13/02GK101357315SQ200810200059
公開日2009年2月4日 申請日期2008年9月18日 優先權日2008年9月18日
發明者于媛媛, 汪長春 申請人:復旦大學