一種吲哚布芬固體制劑及制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種吲哚布芬固體制劑及制備方法，該固體制劑包括吲哚布芬復合物和藥物輔料，該復合物是由吲哚布芬和纖維素醚以質量比1：0.1?1在堿催化劑的作用下形成；制備方法為：將吲哚布芬和纖維素醚在堿催化劑的作用下，通過化學鍵結合形成復合物，然后添加藥用輔料制備成相應的固體制劑，該技術通過一種簡單可行、成本低廉的工藝極大的提高了產品的臨床價值。解決了該產品制備工藝實施難度要求高，產品合格率低，臨床應用生物利用度不穩定，隨患者個體差異療效不確切的一系列問題，降低了臨床上出血事件及胃腸道問題的發生。
【專利說明】
_種吲卩朵布芬固體制劑及制備方法
技術領域
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，特別的涉及一種吲哚布芬固體制劑及制備方法。
【背景技術】
[0002] 吲哚布芬，英文名稱：Indobufen，化學名：（±)2-[4-(1-氧代-2-異二氫吲哚基)苯 基丁酸，CAS: 63610-08-2，分子式:C^HnNOs，分子量:295.34，其化學結構式為：
[0004] 該藥由Farmitalia Carlo Erba Pharmacia(法瑪西亞，現在的輝瑞）公司開發的 一種抗凝集藥物，最早于1984年在意大利上市，隨后在其他國家陸續上市(菲律賓、葡萄牙、 委內瑞拉、泰國等）；其是一種抗血小板藥物，在體外可逆性抑制血小板凝集，在體內可逆性 抑制血小板環氧化酶、減少血栓烷素A2(TXA2)的生成，進而抑制血小板凝集。多年的臨床試 驗文獻證明：在預防栓塞風險中，吲哚布芬用藥后可顯著降低血小板凝集，心血管疾病發病 率和死亡率也減少，副作用少，出血事件顯著低于華法林。
[0005] 另外，在間歇性跛行的治療中，吲哚布芬可顯著提高最大和無痛行走距離，比己酮 可可堿和阿司匹林療效顯著，且吲哚布芬治療有更少的副作用，心血管疾病的發病率和死 亡率也減少。對于冠狀動脈旁路移植后的通暢性，吲哚布芬與阿司匹林聯合潘生丁的療效 類似，但安全性更高。國外臨床文獻顯示，剛噪布芬對慢性心血管疾病、偏頭痛、心血管疾病 都具有療效，且耐受性好。
[0006] 目前，基于血栓形成和間歇性跛行的發病率，吲哚布芬是值得推廣的一種藥物，但 該產品臨床生物利用度不穩定，存在隨患者個體差異而導致療效效果不理想的問題，特別 是吲哚布芬口服固體制劑，因體內清除速率慢，容易導致藥物在體內的積累，進而引起出血 并發癥和加大胃腸紊亂頻繁的風險。
[0007] 為解決上述問題，專利CN 103800336 A、專利CN 103239444 A公開了在吲哚布芬 制劑中加入拮抗劑如替格瑞洛、氯吡格雷，相對于單獨服用吲哚布芬能夠一定程度上提高 藥物療效，降低出血事件及胃腸道的副作用，但是該發明僅僅是利用了另外一種藥物的治 療作用來緩解問題，此方法治標不治本，甚至增加了用藥成本及產生了新加入藥物副作用 問題;專利CN 103221070 A和專利CN 102625658 B公開了通過使用藥物組合物或者制備納 米粒、環糊精包裹等技術來解決所存在的生物利用度問題，降低藥物該藥物的毒副作用，但 上述這兩種技術使用輔料特殊，目前商業應用面較小，且制備工藝復雜，質控難度較大，對 生產者生產設備、人員技術程度等要求較高。
[0008] 所以針對吲哚布芬固體制劑存在的問題，現急需一種全新技術，能夠低成本、高效 能的產出生物利用度穩定，有效預防出血事件及胃腸道等副作用的制劑產品。

【發明內容】

[0009] 為解決上述的問題，本發明提供了一種吲哚布芬固體制劑及制備方法。
[0010] 本發明采用下述技術方案實現的：
[0011] -種吲哚布芬固體制劑包括吲哚布芬復合物和藥物輔料，其中吲哚布芬復合物是 由吲哚布芬和纖維素醚以質量比1:0.1-1在堿催化劑的作用下形成;纖維素醚為羥丙基纖 維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素中的一種或幾種，吲哚布芬固體制劑 的藥物輔料可以為填充劑、粘合劑、矯味劑、染色劑或包衣材料中的一種或幾種；吲哚布芬 固體制劑為干混懸劑、膠囊劑、片劑中的一種。
[0012] 吲哚布芬固體制劑中吲哚布芬在每個制劑單位中的有效劑量為50-150mg;
[0013] 吲哚布芬復合物形成過程中加入的堿催化劑為藥用級別的氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鈉、枸櫞酸鈉中的一種或幾種，用量為調節溶液pH值至7.5-8.5。
[0014] 吲哚布芬固體制劑的制備方法包含以下步驟：
[0015] (1)將處方量纖維素醚溶解于0.1-2倍的水或乙醇水溶劑中，緩慢加入處方量的吲 哚布芬，攪拌溶解后，加入適量的堿催化劑攪拌溶解，調節pH值至7.5-8.5，制得吲哚布芬復 合物溶液；
[0016] (2)將步驟（1)中的吲哚布芬復合物溶液在膠體磨中研磨，待溶劑揮發完全，制得 吲哚布芬復合物濕品；
[0017] (3)將步驟(2)中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，制得吲 哚布芬的復合物；
[0018] (4)將吲哚布芬復合物和藥物輔料按處方量混合制備相應的固體制劑。
[0019] 吲哚布芬固體制劑的制備方法包含以下步驟：
[0020] (1)將纖維素醚溶解于2.7-5倍的水或乙醇水溶劑中，攪拌至完全溶解后緩慢加入 處方量的吲哚布芬，攪拌互溶混合均勻，加入藥用級氫氧化鈉攪拌溶解，調節pH值至7.5-8.5，制得吲哚布芬復合物溶液；
[0021 ] (2)將步驟（1)中的吲哚布芬復合物溶液連接到噴霧干燥設備中，開啟進風加熱， 待溫度穩定后，開啟蠕動栗噴灑吲哚布芬復合物溶液，控制干燥效率、噴液效率，制備吲哚 布芬復合物；
[0022] (3)將吲哚布芬復合物和藥物輔料按處方量混合制備相應的固體制劑。
[0023] 優選的，吲哚布芬固體制劑的制備方法包含以下步驟：
[0024] (1)將800g的羥丙纖維素（型號:JF，黏度：150-400mPa.S)溶解于800g60%濃度的 乙醇溶液中，攪拌至完全溶解獲得澄清溶液，后緩慢往此溶液中加入2000g吲哚布芬，攪拌 互溶混合均勻，加入15g藥用級枸櫞酸鈉攪拌溶解，監控溶液pH值為7.55，制得吲哚布芬復 合物溶液；
[0025] (2)將步驟（1)中的吲哚布芬復合物溶液置于膠體磨設備中，控制流量為0.5L/h， 輸出1400rpm，線速度20m/s，研磨結束制得吲噪布芬復合物濕品；
[0026] (3)將步驟(2)中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，設置進 風溫度55°C，風機18HZ，待出風溫度超過48°C時，停止干燥，待物料溫度降低至室溫時，出 料，制得吲哚布芬的復合物。
[0027] (4)將100g吲哚布芬復合物和100g甘露醇、50g蔗糖、0.5g的牛奶香精、0.5g的阿斯 巴甜混合均勻，檢測混合物中吲哚布芬含量，以l〇〇mg每袋的裝量進行裝袋，制得吲哚布芬 干混懸劑。
[0028]本發明的有益效果為：
[0029] 1)本發明提供的制備方法，工藝流程簡單，特別是在制備復合物的步驟中，涉及物 料組分明確、成本低、來源廣泛，均為藥用物料，安全性能明確；制備工藝參數明確，監控指 標簡單明了；有效劑量當量50mg-150mg的吲哚布芬和(0.1-1)倍的親水性輔料在堿催化劑 的共同作用下，通過化學鍵結合形成復合物從而改變吲哚布芬的溶解性及生物利用度，并 降低了臨床服用吲哚布芬的出血事件及胃腸道紊亂等副作用。
[0030] 2)本申請制備的制劑在臨床服用中，纖維素醚類和活性成分一起參與組織代謝， 服藥后既能使血藥濃度很快的達到治療窗范圍，又能夠一起排出體外，減少活性成分吲哚 布芬在體內的積累，提高了產品的生物利用度，從而降低了當今臨床上服用吲哚布芬藥物 常見的出血事件及胃腸單紊亂的副作用現象。
【附圖說明】
[0031 ]附圖1為實施例9、對比例1、對比例2中制備的吲哚布芬膠囊藥時曲線圖
【具體實施方式】
[0032]以下各實施例對本發明進行了詳細描述，但是以下所有實施例僅僅是本對發明的 一種詳細的說明，不構成對本發明權利要求的限制。
[0033]實施例1吲哚布芬復合物的制備 [0034]吲哚布芬復合物處方列表
[0036] 制備工藝：
[0037]將4g藥用級氫氧化鈉溶解于100ml純化水中攪拌溶解，制得氫氧化鈉溶液備用； [0038] 1.將20g的羥丙纖維素溶解于50g的乙醇溶液中攪拌至完全溶解，后緩慢加入200g 的吲哚布芬，攪拌至互溶均勻，后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，邊滴加邊攪拌均勻，同時監控溶 液的pH值變化，待溶液pH值為8.0時，停止滴加，制得吲哚布芬的復合物溶液；
[0039] 2.將步驟1中的吲哚布芬復合物溶液置于膠體磨設備中，控制流量為0.3L/h，輸出 lOOOrpm，線速度15m/s，讓復合物溶液在膠體磨中累積研磨50min，研磨結束制得吲噪布芬 復合物濕品；
[0040] 3.將步驟2中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行干燥，制得吲哚布芬 的復合物。
[0041] 實施例2吲哚布芬復合物的制備
[0042]吲哚布芬復合物處方列表
[0044] 制備工藝：
[0045]將4g藥用級的氫氧化鈉溶解于100ml純化水中攪拌溶解，制得氫氧化鈉溶液備用；
[0046] 1.將20g的羥丙纖維素溶解于40g的純化水溶液中攪拌至完全溶解，后緩慢加入 l〇〇g的吲哚布芬，攪拌至互溶均勻，后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，邊滴加邊攪拌均勻，同時監 控溶液的pH值變化，待溶液pH值為7.5時，停止滴加，制得吲哚布芬的復合物溶液；
[0047] 2.將步驟1中的吲哚布芬復合物溶液置于膠體磨設備中，控制流量為0.6L/h，輸出 1500rpm，線速度25m/s，讓復合物溶液在膠體磨中累積研磨40min。研磨結束制得吲噪布芬 復合物濕品；
[0048] 3.將步驟2中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，設置進風 溫度50°C，風機25HZ，待出風溫度超過45°C時，停止干燥，待物料溫度降低至室溫時，出料， 制得吲哚布芬的復合物。
[0049] 實施例3吲哚布芬復合物的制備
[0050] 吲哚布芬復合物處方列表
[0052] 制備工藝：
[0053]將8.5g藥用級的碳酸鈉溶解于100ml純化水中攪拌溶解，制得碳酸鈉溶液備用； [0054] 1.將300g的羥丙纖維素溶解于300g的60%的乙醇水溶液中攪拌至完全溶解，后緩 慢加入300g的吲哚布芬，攪拌至互溶均勻，后緩慢滴加碳酸鈉溶液，邊滴加邊攪拌均勻，同 時監控溶液的pH值變化，待溶液pH值為7.9時，停止滴加，制得吲哚布芬的復合物溶液；
[0055] 2.將步驟1中的吲哚布芬復合物溶液置于膠體磨設備中，控制流量為0.8L/h，輸出 1800rpm，線速度22m/s，讓復合物溶液在膠體磨中累積研磨60min。研磨結束制得吲噪布芬 復合物濕品；
[0056] 3.將步驟2中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，設置進風 溫度45°C，風機22HZ，待出風溫度超過40°C時，停止干燥，待物料溫度降低至室溫時，出料， 制得吲哚布芬的復合物。
[0057] 實施例4吲哚布芬復合物的制備 [0058]吲哚布芬復合物處方列表
[0060] 制備工藝：
[0061 ]將5g藥用級的氫氧化鉀溶解于100ml純化水中攪拌溶解，制得氫氧化鈉溶液備用； [0062] 1.將50g的羧甲基纖維素鈉溶解于100g的75%的乙醇水溶液中攪拌至完全溶解， 后緩慢加入150g的吲哚布芬，攪拌至互溶均勻，后緩慢滴加碳酸鈉溶液，邊滴加邊攪拌均 勻，同時監控溶液的pH值變化，待溶液pH值為8.5時，停止滴加，制得吲哚布芬的復合物溶 液；
[0063] 2.將步驟1中的吲哚布芬復合物溶液置于膠體磨設備中，控制流量為0.4L/h，輸出 1600rpm，線速度26m/s，讓復合物溶液在膠體磨中累積研磨35min。研磨結束制得吲噪布芬 復合物濕品；
[0064] 3.將步驟2中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，設置進風 溫度50°C，風機20HZ，待出風溫度超過45°C時，停止干燥，待物料溫度降低至室溫時，出料， 制得吲哚布芬的復合物。
[0065]實施例5吲哚布芬復合物的制備 [0066]吲哚布芬復合物處方列表
[0068] 制備工藝：
[0069] 1 ?將800g的羥丙纖維素（型號:JF，黏度：150-400mPa.S)溶解于800g的60%濃度的 乙醇溶液中，攪拌至完全溶解制得澄清溶液，后緩慢往此溶液中加入2000g的吲哚布芬，攪 拌互溶混合均勻，加入15g藥用級枸櫞酸鈉攪拌溶解，監控溶液pH值為7.55，制得吲哚布芬 復合物溶液；
[0070] 2.將步驟1中的吲哚布芬復合物溶液置于膠體磨設備中，控制流量為0.5L/h，輸出 1400rpm，線速度20m/s，上述參數的設置應保證溶液得到膠體球磨的時間在30min以上。研 磨結束制得吲哚布芬復合物濕品；
[0071] 3.將步驟2中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，設置進風 溫度55 °C，風機18HZ，待出風溫度超過48 °C時，停止干燥，待物料溫度降低至室溫時，出料， 制得吲哚布芬的復合物。
[0072]實施例6吲哚布芬復合物的制備 [0073]吲哚布芬復合物處方列表
[0075] 制備工藝：
[0076]將4g藥用級的氫氧化鈉溶解于100ml純化水中攪拌溶解，制得氫氧化鈉溶液備用； [0077] 1.將60g的羥丙甲基纖維素溶解于300g的純化水溶液中攪拌至完全溶解，后緩慢 加入150g的吲哚布芬，攪拌至互溶均勻，后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，邊滴加邊攪拌均勻，同 時監控溶液的pH值變化，待溶液pH值為8.0時，停止滴加，制得吲哚布芬的復合物溶液；
[0078] 2.將步驟1中的吲哚布芬復合物溶液鏈接到噴霧干燥機中，開啟進風設置進風功 率為20HZ，設備加熱溫度為45°C進行加熱，待溫度穩定后，開啟蠕動栗噴灑吲哚布芬復合物 溶液，設置噴液功率為12-16HZ，噴液壓力為0.20mpa，制備過程中，控制好干燥效率和噴液 效率的平衡，制得吲哚布芬復合物；
[0079]實施例7吲哚布芬復合物的制備 [0080]吲哚布芬復合物處方列表
[0082] 制備工藝：
[0083]將12g藥用級的碳酸鈉溶解于300ml純化水中攪拌溶解，制得碳酸鈉溶液備用； [0084] 1.將150g的甲基纖維素溶解于400g的40%的乙醇水溶液中攪拌至完全溶解，后緩 慢加入250g的吲哚布芬，攪拌至互溶均勻，后緩慢滴加碳酸鈉溶液，邊滴加邊攪拌均勻，同 時監控溶液的pH值變化，待溶液pH值為7.9時，停止滴加，制得吲哚布芬的復合物溶液；
[0085] 2.將步驟1中的吲哚布芬復合物溶液鏈接到噴霧干燥機中，開啟進風設置進風功 率為23HZ，設備加熱溫度為48 °C進行加熱，待溫度穩定后，開啟蠕動栗噴灑吲哚布芬復合物 溶液，設置噴液功率為14HZ，噴液壓力為0.23mpa，制備過程中，控制好干燥效率和噴液效率 的平衡，制得吲哚布芬復合物；
[0086] 實施例8吲哚布芬干混懸劑的制備 [0087] 吲哚布芬干混懸劑處方列表

[0090] 制備工藝：
[0091] (1)稱取實施例1到7中任一制備的100g的吲哚布芬復合物、100g的甘露醇、50g的 蔗糖、〇. 5g的牛奶香精、0.5g的阿斯巴甜，充分混合均勻；
[0092] (2)取步驟(1)中混合均勻的樣品，送檢吲哚布芬含量；
[0093] (3)根據含量確定裝量，以100mg吲哚布芬每袋的裝量進行裝袋，制得吲哚布芬干 混懸劑。
[0094] 實施例9吲哚布芬膠囊/吲哚布芬片的制備
[0095] 吲哚布芬片/吲哚布芬膠囊處方列表
[0097] 制備工藝：
[0098] (1)稱取實施例1到7中任一制備的200g的吲哚布芬復合物、350g的玉米淀粉、650g 的微晶纖維素、60g的低取代羥丙纖維素、20g的硬脂酸鎂，充分混合均勻；
[0099] (2)取步驟(1)中混合均勻的樣品，送檢吲哚布芬含量；
[0100] (3)根據含量確定裝量，以50mg/粒灌裝膠囊，制得吲哚布芬膠囊劑。或以150mg/片 進行干法直壓片劑，制得吲哚布芬片。
[0101] 對比例1專利CN103800336A方法制備吲哚布芬膠囊
[0102] 吲哚布芬膠囊處方列表
[0104] 制備工藝:將吲哚布芬l〇〇g、替格瑞洛50g、乳糖100g、微晶纖維素50g，經20目篩充 分混合均勾，
[0105] 加入2g滑石粉，混合均勻，含量測定合格后，以50mg/粒灌裝膠囊，制得吲哚布芬膠 囊劑。
[0106] 對比例2普通方法制備吲哚布芬膠囊
[0107] 吲哚布芬膠囊處方列表
[0110] 制備工藝：
[0111] (1)稱取150g的吲哚布芬、50g的羥丙纖維素(LF)、350g的玉米淀粉、650g的微晶纖 維素、60g的低取代羥丙纖維素、20g的硬脂酸鎂，充分進行混合均勻；
[0112] (2)取步驟(1)中混合均勻的樣品，送檢吲哚布芬含量；
[0113] (3)根據含量確定裝量，以50mg/粒灌裝膠囊，制得吲哚布芬膠囊劑。
[0114] 試驗例1樣品的藥時曲線繪制
[0115] 以實施例9、對比例1、對比例2中制備的膠囊制劑作為試驗樣品，使用體格、體重接 近的比格犬作為實驗動物，隨機分成三組。以灌胃方式給藥，不同時間點采集血藥，經預處 理測定藥物濃度，繪制藥時濃度曲線，具體結果見附圖1。
[0116] 從血藥濃度測定中可以發現，本發明工藝實施例9制備的樣品，各個體動物體內的 血藥濃度更加穩定，偏差(SD)最小。其中采用普通工藝制備的對比例2中的樣品雖然在8小 時后血藥濃度急劇降低，但24小時時仍維持在100ng/ml，這也是臨床上副作用多發的原因； 而實施例9、對比實施例1中的樣品在藥時曲線上可以明確看出，12小時后血藥濃度降低至 50ng/ml，體內基本沒有吲哚布芬的藥物殘留，實施例9相對于對比實施例一采用本發明技 術制備樣品，減少了另外一種活性成分的使用，降低了成本和新的活性成分帶來的副作用 問題。
[0117] 藥時曲線表
[0119]試驗例2吲哚布芬制劑對大鼠血小板聚集的影響
[0120] 40只雄性大鼠隨機分成4組，空白組對照A組;給5ml/(kg.d)灌胃蒸餾水；陽性試驗 B組，按20mg/(kg.d)灌胃給對比實施例1中所制備的樣品；陽性試驗組C組，按20mg/(kg.d) 灌胃給對比實施例2中所制備的樣品。試驗組D組，按20mg/(kg.d)灌胃給實施例9中所制備 的樣品；每日兩次，連續給藥3天，自由飲食飲水，實驗前12小時禁食不禁水。各組動物在末 次給藥后2小時，心臟取血，用3.2 %的枸櫞酸鈉溶液抗凝，離心制備血小板血漿，加入膠原 20ul作為誘導劑誘導聚集，測定體內血小板最大聚集率，并測定血小板聚集抑制率，血小板 聚集抑制率=(正常對照組血小板聚集率/給藥組血小板聚集率）、正常對照組血小板聚集 率，試驗結果見表1，試驗結果顯示:各試驗組對血小板最大聚集率均有所降低，試驗組(D) 與空白對照組差異極顯著性，說明試驗組(D)極顯著的降低了血小板的聚集率;試驗組(D) 與陽性實驗組B和C組差異顯著，說明試驗組(D)與陽性實驗組B和C組相比顯著降低了血小 板的聚集度。
[0121 ]表1各組對大鼠血小板最大凝聚率、血小板抑制率的影響（i±s，n_10)
[0123] *與空白對照組比較P < 0.05，#與空白對照組比較P < 0.01。
【主權項】
1. 一種吲哚布芬固體制劑，其特征在于，該固體制劑包括吲哚布芬復合物和藥物輔料， 所述吲哚布芬復合物是由吲哚布芬和纖維素醚以質量比1:0.1-1在堿催化劑的作用下形 成，所述吲哚布芬固體制劑中吲哚布芬在每個制劑單位中的有效劑量為50-150mg。2. 根據權利要求1所述的一種吲哚布芬固體制劑，其特征在于，所述的纖維素醚為羥丙 基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素中的一種或幾種，所述吲哚布芬 固體制劑的藥物輔料可以為填充劑、粘合劑、矯味劑、染色劑或包衣材料中的一種或幾種。3. 根據權利要求1所述的一種吲哚布芬固體制劑，其特征在于，所述的復合物形成過程 中加入的堿催化劑為藥用級別的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、枸櫞酸鈉中的一種或幾種， 其使用量為調節溶液pH值至7.5-8.5。4. 根據權利要求1所述的一種吲哚布芬固體制劑，其特征在于，所述的固體制劑為干混 懸劑、膠囊劑、片劑中的一種。5. 根據權利要求1所述的一種吲哚布芬固體制劑，其特征在于，該制劑的制備方法包含 以下步驟： (1) 將處方量纖維素醚溶解于〇. 1-2倍的水或乙醇水溶劑中，緩慢加入處方量的吲哚布 芬，攪拌溶解后，加入適量的堿催化劑攪拌溶解，調節pH值至7.5-8.5，制得吲哚布芬復合物 溶液； (2) 將步驟（1)中的吲哚布芬復合物溶液在膠體磨中研磨，待溶劑揮發完全，制得吲哚 布芬復合物濕品； (3) 將步驟(2)中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，制得吲哚布 芬的復合物； (4) 將吲哚布芬復合物和藥物輔料按處方量混合制備固體制劑。6. 根據權利要求1所述的一種吲哚布芬固體制劑，其特征在于，該制劑的制備方法包含 以下步驟： (1) 將纖維素醚溶解于2.7-5倍的水或乙醇水溶劑中，攪拌至完全溶解后緩慢加入處方 量的吲哚布芬，攪拌互溶混合均勻，加入藥用級氫氧化鈉攪拌溶解，調節pH值至7.5-8.5，制 得吲哚布芬復合物溶液； (2) 將步驟（1)中的吲哚布芬復合物溶液連接到噴霧干燥設備中，開啟進風加熱，待溫 度穩定后，開啟蠕動栗噴灑吲哚布芬復合物溶液，控制干燥效率、噴液效率，制備吲哚布芬 復合物； (3) 將吲哚布芬復合物和藥物輔料按處方量混合制備固體制劑。7. 根據權利要求1所述的一種吲哚布芬固體制劑，其特征在于，該制劑的制備方法包含 以下步驟： (1) 將800g的羥丙基纖維素（型號:JF，黏度：150-400mPa · S)溶解于800g60 %濃度的乙 醇溶液中，攪拌至完全溶解獲得澄清溶液，后緩慢往此溶液中加入2000g吲哚布芬，攪拌互 溶混合均勻，加入15g藥用級枸櫞酸鈉攪拌溶解，監控溶液pH值為7.55，制得吲哚布芬復合 物溶液； (2) 將步驟（1)中的吲哚布芬復合物溶液置于膠體磨設備中，控制流量為0.5L/h，輸出 1400rpm，線速度20m/s，研磨結束制得吲噪布芬復合物濕品； (3) 將步驟(2)中的吲哚布芬復合物濕品置于沸騰干燥床中進行沸騰干燥，設置進風溫 度55°C，風機18HZ，待出風溫度超過48°C時，停止干燥，待物料溫度降低至室溫時，出料，制 得吲哚布芬的復合物； (4)將100g吲哚布芬復合物和100g甘露醇、50g蔗糖、0.5g的牛奶香精、0.5g的阿斯巴甜 混合均勻，檢測混合物中吲哚布芬含量，以l〇〇mg每袋的裝量進行裝袋，制得吲哚布芬干混 懸劑。
【文檔編號】A61K9/20GK105853364SQ201610281544
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月29日
【發明人】張穎, 時耿青, 楊江勇, 厲芳, 任麗霞
【申請人】濟南康和醫藥科技有限公司