一種阿法替尼的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種阿法替尼(I)(結構式如下)的制備方法，包括如下步驟：以N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-4，6-喹唑啉二胺為起始原料，通過與氯乙酰氯反應、而后與三烷基膦或三苯基膦生成中間體、再與二甲氨基乙醛反應制得阿法替尼。該制備方法步驟少，成本低，環境污染小，適合工業化生產。
【專利說明】
_種阿法替尼的制備方法
技術領域：
[0001] 本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種 阿法替尼的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 阿法替尼是由德國的勃林格殷格翰公司研發的一種多革E1點小分子藥物，其屬于表 皮生長因子受體（EGFR)和人表皮受體（HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑，也是首個用于 表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物。臨床上可用于晚期非小細胞肺癌 及晚期乳腺癌、腸癌的治療。該藥在2008年2月15日通過美國食品藥品管理局（FDA)的 快速審批通道，商品名為Tovok。阿法替尼（Afatinib，I)，化學名為4-[(3_氯-4-氟苯 基）氨基]-6- {[4- (N，N-二甲基氨基）-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基} -7- [ (S)-(四氫 呋喃-3-基）氧基]喹唑啉。勃林格殷格翰公司的原研的世界專利第W00250043A1號和第 TO03094921A2號報道了阿法替尼的制備方法：以母核4-[ (3-氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝 基-7-氟喹唑啉（IV)為起始原料，在堿性催化劑叔丁醇鉀催化下與S-3-羥基-四氫呋喃 發生鹵素氟的取代反應，生成4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-硝基-7-[⑶-(四氫呋 喃-3-基）氧基]喹唑啉（V);中間體（V)經過6-位的硝基還原，得到相應的氨基化合物 VI ;該化合物VI與溴代巴豆酸酰氯發生酰胺化反應得到中間體VII，該中間體VII經過與 二甲胺的胺化反應，得到阿法替尼（I)。
[0003]
[0004] 由此看出，阿法替尼制備技術的關鍵是喹唑啉母核的結構設計和成環時機的選 擇。目前阿法替尼的制備方法，是通過4-位官能團化的喹唑啉母核IV依次進行7-和6-位 的官能團修飾。該方法是先制備喹唑啉母核，再進行側鏈官能團轉換。該方法由于步驟較 多，總收率也較低，且多數步驟需要通過柱層析來分離和純化，因而不適合產業化的要求。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的在于尋求新的制備途徑，按照綠色化學的原子經濟性合成理念，提 供一種改進的阿法替尼的制備方法，該制備方法簡潔、經濟和環保，適合工業化放大的要 求。
【具體實施方式】
[0006] 下面結合具體實施例進一步闡述本發明。下述實施例應理解為僅用于說明本發明 而不是用于限制本發明的保護范圍。
[0007] 實施例一：
[0008]
[0009] 第一步：于500mL三口瓶中加入化合物（II) (37. 5g，0. lOmol)、三乙胺（15. 2g， 0. 15mol)和二氯甲烷300mL，攪拌下加入滴加氯乙酰氯（13. 5g，0. 12mol)，控溫在5~10°C 攪拌2小時。倒入200ml水，分出有機相，有機相干燥，減壓蒸掉溶劑，得到42. 8g (IX)，淺棕 色固體，收率為95%。
[0010] 第二步：于500mL三口瓶中加入化合物（IX) (45. lg，0. lOmol)和甲苯300mL，攪拌 下分批次加入三苯基膦（28. 8g，0. llmol)，控溫在室溫攪拌過夜。然后加入120ml氫氧化鈉 水溶液（lmol/L)，室溫攪拌4小時，固體完全溶解，分出有機相，干燥，減壓蒸掉甲苯。得到 61g(X)，白色固體，收率為90%。
[0011] 第三步：于500mL三口瓶中加入化合物（X)(67. 7g，0. 10mol)、化合物（VIII) (9.6g，0. llmol)和甲苯300mL，控溫在室溫攪拌過夜。然后減壓蒸掉甲苯，所得固體用乙醇 重結晶。得到43. 7g(l)，白色固體，收率為90%。
[0012] 實施例二：
[0013]
[0014] 第一步：于500mL三口瓶中加入化合物（II) (37. 5g，0. lOmol)、三乙胺（15. 2g， 0· 15mol)和二氯甲烷300mL，攪拌下加入滴加溴乙酰氯（18.9g，0. 12mol)，控溫在5-10°C攪 拌2小時。倒入200ml 7K，分出有機相，有機相干燥，減壓蒸掉溶劑，得到46. lg (XII)，淺棕 色固體，收率為93%。
[0015] 第二步：于500mL三口瓶中加入化合物（XII) (49.6g，0. lOmol)和甲苯300mL，攪 拌下分批次加入三正丁基膦（22. 3g，0. llmol)，控溫在室溫攪拌過夜。然后加入120ml氫氧 化鈉水溶液（lmol/L)，室溫攪拌4小時，固體完全溶解，分出有機相，干燥，減壓蒸掉甲苯。 得到56. lg(XI)，白色固體，收率為91%。
[0016] 第三步：于500mL三口瓶中加入化合物（XI) (61. 7g，0. 10mol)、化合物（VIII) (9.6g，0. llmol)和甲苯300mL，控溫在室溫攪拌過夜。然后減壓蒸掉甲苯，所得固體用 乙醇重結晶。得到43. 7g (1)，白色固體，收率為90 %。熔點：178 °C。i-NMR (CD30D): δ = 2. 47-2. 27 (m，2H)，2. 96 (s，6H)，4. 03 (m，2H)，3. 92-4. 07 (m，2H)，4. 03-4. 18 (m，2H)， 5. 32 (m，1H)，6. 26 (s，4H)，6. 80 (m，1H)，6. 99 (m，1H)，7. 27 (s，1H)，7. 30 (t，1H)，7. 66 (m，1H)， 7. 96 (dd，1H)，8. 62 (s，1H)，9. 07 (s，1H) ppm
[0017] 需要指出的是，上述實施例僅為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟
[0018] 悉此項技術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的 保護范圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍 之內。
【主權項】
1. 一種阿法替尼（4-[(3_氯-4-氟苯基）氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基）-1-氧 代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基）氧基]喹唑啉，（I)的制備方法；2. 權利要求1化合物的制備方法包括以下步驟： 第一步：使通式（II)的化合物與通式（III)的化合物在適宜的溶劑中發生反應，可制 得通式（IV)的化合物；其中Rl為氯或溴；R2為氯，溴或羥基。 第二步：使通式（IV)的化合物與通式（VI)的化合物在適宜的溶劑中發生反應，可制得 通式（V)的化合物；其中R為苯基或C1-C5的直連烷基； 第三步：使用通式（V)的化合物與通式（VIII)的化合物或相應醛的等價物在適宜的溶 劑中發生反應，可制得通式（I)的化合物。3. 根據權利要求2所述方法，第一步的溶劑需要無水處理。4. 根據權利要求2所述方法，第一步需要在氮氣保護下完成。5. 根據權利要求2所述方法，第三步需要在無水條件下進行。
【文檔編號】C07D405/12GK105884750SQ201410557479
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2014年10月21日
【發明人】吳曉明, 吳曉杰, 鄭文金
【申請人】廊坊華通醫藥科技有限公司