預測兒童患者特異質性肝損傷的生物標志物及應用
【專利摘要】本發明公開了預測兒童患者藥物性肝損傷的生物標志物及應用。所述生物標志物可預測兒童患者使用阿莫西林/克拉維酸(Amoxicillin?clavulanate)、氟氯西林(Flucloxacillin)、雙氯芬酸(Diclofenac)、希美加群(Ximelagatran)、羅美昔布(lumiracoxib)、拉帕替尼(Lapatinib)、抗結核藥(異煙肼(Isoniazid)、利福平(Rifampicin)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide))、氯美辛(Clometacin)、奈韋拉平(Nevirapine)、噻氯匹定(Ticlopidine)、硫普羅寧(Troponin)、曲格列酮(Troglitazone)等藥物時發生特異質性藥物肝損傷(IDILI)的風險。
【專利說明】
預測兒童患者特異質性肝損傷的生物標志物及應用
技術領域
[0001] 本發明屬于生物技術領域，具體設及預測兒童患者特異質性肝損傷的生物標志物 及應用。
【背景技術】
[0002] 藥物性肝損傷(化Ug induced liver inju巧，DILI)是指由多種藥物、草藥或其他 化學藥品導致的肝生化檢測異常或肝功能異常，但需除外其他導致肝臟功能損傷的原因。 DILI是一類較為嚴重的藥物不良反應，占藥物不良反應的10%-15%，占所有急性肝損傷的 50% W上。DILI可W分為可預測性和不可預測性兩種，前者是藥物原形或代謝產物在劑量 依賴作用下超過肝細胞的代謝解毒負荷而出現的肝損傷;后者又稱特異質性藥物性肝損傷 (idiosyncratic化ug-induced liver in化；ry，IDILI)，與藥物劑量無關，臨床容易出現膽 汁渺積和急性肝衰竭，是臨床處理中棘手的肝病之一。由于兒童固定的藥物劑量、體重相關 或體表面積相關的給藥方式、代謝酶的不成熟W及對兒童發生藥物肝臟毒性的危險認識不 足等原因，發生IDILI風險更高，且更兇險。英國的一項多中屯、的關于兒童急性肝衰竭的報 告提示，由藥物所致急性肝衰竭占19%。有效的預防IDILI在兒童患者中的發生，具有重要 意義。基于遺傳藥理學知識或/和藥物基因組學的知識，發現遺傳多態性與IDILI的發生具 有一定的相關性。但因運些研究大多在成人中進行，而成人因飲食生活習慣(如吸煙、飲酒、 高脂飲食等），合并癥(如糖尿病等)等因素的影響，使得遺傳多態性對成人IDILI的預測能 力有限。

【發明內容】

[0003] 我們發現遺傳多態性對兒童IDILI的作用更大，運可能與兒童發育還未完全，對藥 物的副作用更敏感等原因相關。因此，本發明主要是基于遺傳藥理學知識或/和藥物基因組 學知識，采用遺傳多態性預測IDILI在兒童患者中的發生風險，對臨床安全合理用藥提供重 要的指導，避免使用風險高的藥物或必須使用風險高的藥物時及早進行風險管控，最大限 度降低嚴重藥物不良反應的發生率和不良反應的危害程度。本發明提供了預測兒童患者特 異質性肝損傷的生物標志物，該生物標志物可用于制備預測兒童患者特異質性肝損傷藥物 和試劑盒。
[0004] 本發明是指采用遺傳藥理學知識或/和藥物基因組學知識，預測兒童患者使用阿 莫西林/克拉維酸（Amoxici 11 in-clavulanate)、氣氯西林（FlucloxaciIlin)、雙氯芬酸 (Diclofenac)、希美加群（Ximelagatran)、羅美昔布（Iumiracoxib)、拉怕替尼 化apatinib)、抗結核藥（異煙阱（Isoniazid)、利福平（Rif amp i Cin )、化嗦酷胺 (Pyrazinamide))、氯美辛（Clometacin)、奈韋拉平（Nevirapine)、嚷氯匹定 (Ticlopidine)、硫普羅寧（Troponin)、曲格列酬（Troglitazone)等藥物時發生IDILI的風 險。具體包括W下內容：
[0005] 1.阿莫西林/克拉維酸：① HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1*0402、HLA-DQB1* 0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、HLA-DRB5*0101、 化A-B*3802、HLA-B*1801基因多態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用 阿莫西林/克拉維酸發生IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強。 ②HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQBl*0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-0*04、HLA-DRB1 *0701、HLA-DRB1 * 1501、HLA-DRB5*0101、HLA-B*3802、HLA-B* 1801 多態性中 多個多態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用阿莫西林/克拉維酸發生IDILI的風險。
[0006] 2.氣氯西林：① HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B*5701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15基因多態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用 氣氯西林發生IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強。②HLA-Cw* 02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B*5701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15 多態性中多 個多態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用氣氯西林發生IDILI的風險。
[0007] 3.雙氯芬酸：① CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3基因多態性中的任何 一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用雙氯芬酸發生IDILI的風險，若同時出現2個或2 個W上的多態性預測能力更強。②CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3多態性中多 個多態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用雙氯芬酸發生IDILI的風險。
[000引 4.希美加群：① HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15基因多態性中的任何一 個或多個多態性，均可預測兒童患者使用希美加群發生IDILI的風險，若同時出現2個或2個 W上的多態性預測能力更強。②HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15多態性中多個多 態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用希美加群發生IDILI的風險。
[0009] 5.羅美昔布：① HLA-DRB1 * 1501、HLA-DQB1 *0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1 *0102、 HLA-Cw*12基因多態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用羅美昔布發生 IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強。②HLA-DRB1*1501、HLA-HLA-D 地 1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12 多態性中 多個多態性組成的單 倍型，也可預測兒童患者使用羅美昔布發生IDILI的風險。
[0010] 6.拉帕替尼：① HLA-DQA1 *0201、HLA-DRB1 *0701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1 *020 2、HLA-DQB1*0203基因多態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用拉帕替尼發生 IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強d@HLA-DQA1*0201、HLA-DRBl*0701、HLA-Cw*14、HLA-DQBl*0202、HLA-DQBl*0203 多態性中多個多態性組成的單倍 型，也可預測兒童患者使用拉帕替尼發生IDILI的風險。
[001。 7 .抗結核藥（異煙阱、利福平、郵嗦酷胺）：@HLA-DQB1*0502、HLA-DRB1*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、GSTT1(null)、 CYP2E1*1A基因多態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用抗結核藥發生 IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強d@HLA-DQB1*0502、HLA-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、 GSTTl (null)、CYP沈1*1A多態性中多個多態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用抗結 核藥發生IDILI的風險。
[0012] 8.氯美辛：① HLA-B*08、化A-DQB1*0301基因多態性中的任何一個或多個多態性， 均可預測兒童患者使用氯美辛發生IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測 能力更強。②HLA-B*08、HLA-DQB1*0301多態性中多個多態性組成的單倍型，也可預測兒童 患者使用氯美辛發生IDILI的風險。
[0013] 9.奈韋拉平：① HLA-DRB1 *0101、HLA-DRB1 *0102、HLA-B*5801、HLA-B 巧8:01 基因多 態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用奈韋拉平發生IDILI的風險，若同 時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強。②HLA-DRB1*0101、HLA-DRB1*0102、HLA-B* 5801、HLA-B巧8:01多態性中多個多態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用奈韋拉平發 生IDILI的風險。
[0014] 10.嚷氯匹定：① HLA-A*3303、HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B^101、HLA-DRBl* 1302、HLA-DQB1*0604基因多態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用嚷氯 匹定發生IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強。②HLA-A*3303、 HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B 巧 101、HLA-DRB1*1302、HLA-DQB1*0604 多態性中多個多態 性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用嚷氯匹定發生IDILI的風險。
[0015] 11.硫普羅寧：① HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1 *0901、HLA-DR6基因多態性中的 任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用硫普羅寧發生IDILI的風險，若同時出現2 個或2個W上的多態性預測能力更強。②HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1*0901、HLA-DR6多 態性中多個多態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用硫普羅寧發生IDILI的風險。
[0016] 12.曲格列酬：① GSTMl(null)、GSTT1 (null)、CYP2C9*3、CYP2C19巧、CYP2C19*3、 化C01B1*5、化C01B1*15基因多態性中的任何一個或多個多態性，均可預測兒童患者使用曲 格列酬發生IDILI的風險，若同時出現2個或2個W上的多態性預測能力更強。②GSTMl (111111)、651'1'1(111111)、〔￥?2〔9*3、〔￥?2(：19巧、〔￥?2(：19*3、化(：0181*5、化(：0181*15多態性中 多個多態性組成的單倍型，也可預測兒童患者使用曲格列酬發生IDILI的風險。
【具體實施方式】
[0017] 1.采集外周靜脈血樣或口腔脫落細胞。
[001引 2.提取基因組DNA。
[0019] 3.針對不同藥物(阿莫西林/克拉維酸、氣氯西林、雙氯芬酸、希美加群、羅美昔布、 拉怕替尼、抗結核藥(異煙阱、利福平、化嗦酷胺）、氯美辛、奈韋拉平、嚷氯匹定、硫普羅寧、 曲格列酬)選擇不同的基因檢測試劑盒。
[0020] (1)阿莫西林 / 克拉維酸：包含 HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1*0402、HLA-DQB1* 0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、HLA-DRB5*0101、 HLA-B*3802、HLA-B*1801多態性中的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[00別]間氣氯西林：包含 HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B巧701、HLA-DRBl*0701-D地l*0303、HLA-DRBl*15多態性中的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0022] 間雙氯芬酸：包含CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3多態性中的一個或 多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0023] (4)希美加群:包含 HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15 多態性中的一個或多 個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0024] 間羅美昔布：包含 HLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1* 0102、HLA-Cw*12多態性中的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[00巧]做拉帕替尼：包含HLA-DQA1 *0201、HLA-DRB1 *0701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1 *0202、 HLA-D地1*0203多態性中的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0026] 例抗結核藥(異煙阱、利福平、化嗦酷胺）：包含HLA-D地1*0502、化4-01?81*03、化八-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、GSTT1(null)、 CYP2E1*1A多態性中的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0027] 腳氯美辛:包含HLA-B*08、HLA-D地1*0301多態性或單倍型的基因檢測試劑盒。
[002 引（9)奈韋拉平:化4-01?81*0101、化4-01^1*0102、化4-8巧801、化4-8巧8:01多態性中 的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0029] (10)嚷氯匹定：包含 HLA-A*3303、HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B^101、HLA-DRBl* 1302、HLA-D地1*0604多態性中的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0030] (11)硫普羅寧：包含HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1 *0901、HLA-DR6多態性中的一 個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0031] (12)曲格列酬：包含 GSTMl(null)、GSTTl(null)、CYP2C9*3、CYP2C19^、CYP2C19*3、 化C01B1*5、化C01B1*15多態性中的一個或多個組合或單倍型的基因檢測試劑盒。
[0032] 4.根據檢測采用基因檢測試劑盒的結果，預測藥物誘導IDILI發生風險。
[0033] (1)阿莫西林/克拉維酸：若兒童患者出現HLA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1* 0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、 HLA-DRB5*0101、HLA-B*3802、HLA-B*1801多態性中的一個，使用阿莫西林/克拉維酸發生 IDILI的風險較高，兒童患者慎用阿莫西林/克拉維酸;若出現多個多態性組合或單倍型陽 性，使用阿莫西林/克拉維酸發生IDILI的風險高，不建議兒童患者使用阿莫西林/克拉維 酸;若上述基因多態性均為陰性，則使用阿莫西林/克拉維酸發生IDILI的風險低，兒童患者 可安全使用阿莫西林/克拉維酸。
[0034] 間氣氯西林：若兒童患者出現HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B巧701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15多態性中的一個，使用氣氯西林發生IDILI的風險較 高，兒童患者慎用氣氯西林；若出現多個多態性組合或單倍型陽性，使用氣氯西林發生 IDILI的風險高，不建議兒童患者使用氣氯西林;若上述基因多態性均為陰性，則使用氣氯 西林發生IDILI的風險低，兒童患者可安全使用氣氯西林。
[0035] 間雙氯芬酸：若兒童患者出現CYP2C8*4、UGT2B7巧、ABCC2C-24T、CYP2C9*3多態性 中的一個，使用雙氯芬酸發生IDILI的風險較高，兒童患者慎用雙氯芬酸;若出現多個多態 性組合或單倍型陽性，使用雙氯芬酸發生IDILI的風險高，不建議兒童患者使用雙氯芬酸； 若上述基因多態性均為陰性，則使用雙氯芬酸發生IDILI的風險低，兒童患者可安全使用雙 氯芬酸。
[0036] (4)希美加群：若兒童患者出現HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15多態性中 的一個，使用希美加群發生IDILI的風險較高，兒童患者慎用希美加群;若出現多個多態性 組合或單倍型陽性，使用希美加群發生IDILI的風險高，不建議兒童患者使用希美加群;若 上述基因多態性均為陰性，則使用希美加群發生IDILI的風險低，兒童患者可安全使用希美 加群。
[0037] 間羅美昔布：若兒童患者出現 HLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、 HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12多態性中的一個，使用羅美昔布發生IDILI的風險較高，兒童患 者慎用羅美昔布;若出現多個多態性組合或單倍型陽性，使用羅美昔布發生IDILI的風險 高，不建議兒童患者使用羅美昔布；若上述基因多態性均為陰性，則使用羅美昔布發生 IDILI的風險低，兒童患者可安全使用羅美昔布。
[003 引 做拉帕替尼：若兒童患者出現HLA-DQAl *0 201、HLA-DRB1 *0701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1*0202、HLA-DQB1*0203多態性中的一個，使用拉帕替尼發生IDILI的風險較高，兒童患 者慎用拉帕替尼；若出現多個多態性組合或單倍型陽性，使用拉帕替尼發生IDILI的風險 高，不建議兒童患者使用拉帕替尼；若上述基因多態性均為陰性，則使用拉帕替尼發生 IDILI的風險低，兒童患者可安全使用拉帕替尼。
[0039] (7航結核藥（異煙阱、利福平、化嗦酷胺）：若兒童患者出現化4-0981*0502、化八-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2*12、GSTMl(null)、 GSTTl(null)、CYP沈1*1A多態性中的一個，使用抗結核藥發生IDILI的風險較高，兒童患者 慎用抗結核藥;若出現多個多態性組合或單倍型陽性，使用抗結核藥發生IDILI的風險高， 不建議兒童患者使用抗結核藥;若上述基因多態性均為陰性，則使用抗結核藥發生IDILI的 風險低，兒童患者可安全使用抗結核藥。
[0040] 腳氯美辛：若兒童患者出現HLA-B*08、HLA-DQB1*0301多態性中的一個，使用氯美 辛發生IDILI的風險較高，兒童患者慎用氯美辛;若出現多個多態性組合或單倍型陽性，使 用氯美辛發生IDILI的風險高，不建議兒童患者使用氯美辛;若上述基因多態性均為陰性， 則使用氯美辛發生IDILI的風險低，兒童患者可安全使用氯美辛。
[0041 ]但)奈韋拉平：若兒童患者出現HLA-DRB1 *0101、HLA-DRB1 *010 2、HLA-B巧801、HLA-B巧8:01多態性中的一個，使用奈韋拉平發生IDILI的風險較高，兒童患者慎用奈韋拉平;若 出現多個多態性組合或單倍型陽性，使用奈韋拉平發生IDILI的風險高，不建議兒童患者使 用奈韋拉平;若上述基因多態性均為陰性，則使用奈韋拉平發生IDILI的風險低，兒童患者 可安全使用奈韋拉平。
[0042] (10)嚷氯匹定：若兒童患者出現 HLA-A*3303、HLA-B*4403、HLA-Cw*1403、HLA-B* 5101、HLA-DRB1*1302、HLA-DQB1*0604多態性中的一個，使用嚷氯匹定發生IDILI的風險較 高，兒童患者慎用嚷氯匹定；若出現多個多態性組合或單倍型陽性，使用嚷氯匹定發生 IDILI的風險高，不建議兒童患者使用嚷氯匹定;若上述基因多態性均為陰性，則使用嚷氯 匹定發生IDILI的風險低，兒童患者可安全使用嚷氯匹定。
[0043] (11)硫普羅寧：若兒童患者出現HLA-A*3 301、HLA-B*44、HLA-DRB1 *0901、HLA-DR6 多 態性中的一個，使用硫普羅寧發生IDILI的風險較高，兒童患者慎用硫普羅寧;若出現多個 多態性組合或單倍型陽性，使用硫普羅寧發生IDILI的風險高，不建議兒童患者使用硫普羅 寧;若上述基因多態性均為陰性，則使用硫普羅寧發生IDILI的風險低，兒童患者可安全使 用硫普羅寧。
[0044] (12)曲格列酬：若兒童患者出現GSTMl(nullKGSTTl(null)、CYP2C9*3、CYP2C19巧、 CYP2C19*3、化C01B1*5、化C01B1*15多態性中的一個，使用曲格列酬發生IDILI的風險較高， 兒童患者慎用曲格列酬;若出現多個多態性組合或單倍型陽性，使用曲格列酬發生IDILI的 風險高，不建議兒童患者使用曲格列酬;若上述基因多態性均為陰性，則使用曲格列酬發生 IDILI的風險低，兒童患者可安全使用曲格列酬。
[0045] 案例1:5例兒童患者藥物引起肝損傷的基因型分析
[0046] 1.回顧性總結和分析5例兒童患者藥物引起的肝損傷資料，包括:年齡、用藥種類、 臨床表現、肝功能指標等。所有病例診斷均參照DDW藥物性肝損傷的診斷標準。根據化nan方 案標準臨床分為肝細胞型、膽汁渺積型和混合型(見下表1)。
[0047] 2.采取5例兒童患者藥物引起肝損傷的外周靜脈血。
[004引 3.提取基因組DNA。
[0049] 4.分別采用預測兒童患者使用阿莫西林/克拉維酸引起IDILI風險基因檢測試劑 盒、預測兒童患者使用氣氯西林引起IDILI風險基因檢測試劑盒，檢測阿莫西林/克拉維酸、 氣氯西林引起肝損傷兒童患者的基因型。
[0050] 5.檢測結果見表1，①阿莫西林/克拉維酸引起的肝損傷兒童患者基因型分別為： HLA A*0201、HLA-A*3002、HLA-Cw*04、HLA-B*1801;HLA A*0201、HLA-B*3802、HLA-DRB1水 0701;HLA-DRB1*1501/HLA-DRB5*0101/HLA-DQB1*0602 單倍型。②氣氯西林引起的肝損傷兒 童患者基因型分別為:HLA-B巧701、HLA-Cw*02;HLA-A0101/HLA-B巧701單倍型。
[0化1] 表1 [0化2]
[0053] 案例2:5例服用阿莫西林/克拉維酸、氣氯西林未發生IDILI患兒的基因型分析
[0054] 1.回顧性分析5例兒童患者服用阿莫西林/克拉維酸(3例）、氣氯西林(2例)未發生 IDILI的資料，包括:年齡、用藥種類、臨床表現、肝功能指標等。
[0055] 2.收集5例兒童患者的外周靜脈血。
[0化6] 3.提取基因組DNA。
[0057] 4.基因型檢測:①采用預測兒童患者使用阿莫西林/克拉維酸引起IDILI風險基因 檢測試劑盒、檢測上述3例使用阿莫西林/克拉維酸未發生IDILI的兒童患者基因型。②采用 預測兒童患者使用氣氯西林引起IDILI風險基因檢測試劑盒，檢測上述2例使用氣氯西林未 發生IDILI的兒童患者基因型。
[0058] 5.檢測結果:①3例服用阿莫西林/克拉維酸的兒童患者基因型中未發現能引起 IDILI 的相關基因多態性或單倍型化 LA-A*0201、HLA-A*3002、HLA-DQB1*0402、HLA-DQB1* 0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl*1501、HLA-DRB5*0101、 HLA-B*3802、HLA-B*1801)。②2例服用氣氯西林的兒童患者基因型中未發現能引起IDILI的 相關基因多態性或單倍型化14-〇*02、^112(^3814055)、化4-8巧701、化4-01?81*0701-D地1*0303、HLA-DRB1*15)。
【主權項】
1. 預測兒童患者藥物性肝損傷的生物標志物，其特征在于，所述生物標志物為:HLA-A* 0201、 HLA-A*3002、HLA-DQBl*0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBl(rs9274407)、HLA-Cw*04、 HLA-DRB1 *0 7 01、HLA-DRB1 * 1501、HLA-DRB5*0101、HLA-B*3 80 2、HLA-B* 1801 基因多態性中的 至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型；或者，HLA-Cw*02、NRlI2(rs3814055)、HLA-B* 5701、HLA-DRB1*0701-DQB1*0303、HLA-DRB1*15基因多態性中的至少一個多態性或多個多 態性組成的單倍型；或者，CYP2C8*4、UGT2B7*2、ABCC2C-24T、CYP2C9*3基因多態性中的至少 一個多態性或多個多態性組成的單倍型;或者，HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15基 因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型；或者，111^-01^1*1501、!11^-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12 基因多態性中的至少一個多態性或 多個多態性組成的單倍型；或者，HLA-DQA1 *0 201、HLA-DRB1 *0 701、HLA-Cw* 14、HLA-DQB1 * 0202、 HLA-DQB1*0203基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型；或者， HLA-DQBl*0502、HLA-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、NAT2*4、NAT2* 12、GSTM1 (null)、GSTT1 (null)、CYP2E1*1A基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性 組成的單倍型；或者，HLA-B*08、HLA-DQB1*0301基因多態性中的至少一個多態性或多個多 態性組成的單倍型；或者，HLA-DRB1*0101、HLA-DRB1*0102、HLA-B*5801、HLA-B*58:01 基因 多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型；或者，HLA-A*3303、HLA-B*4403、 HLA-Cw*1403、HLA-B*5101、HLA-DRBl*1302、HLA-DQBl*0604基因多態性中的至少一個多態 性或多個多態性組成的單倍型；或者，HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1*0901、HLA-DR6基因 多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型；或者，GSTMl(null)、GSTTl (null)、CYP2C9*3、CYP2C19*2、CYP2C19*3、SIX01Bl*5、SLC01Bl*15 基因多態性中的至少一 個多態性或多個多態性組成的單倍型。2. 如權利要求1所述的生物標志物，其特征在于，所述111^-4*0201、!11^-4*3002、!11^-DQBl*0402、HLA-DQBl*0602、HLA-DQBlrs9274407、HLA-Cw*04、HLA-DRBl*0701、HLA-DRBl* 1501、HLA-DRB5*0101、HLA-B*3802、HLA-B*1801基因多態性中的至少一個多態性或多個多 態性組成的單倍型預測阿莫西林/克拉維酸引發的藥物性肝損傷;所述HLA-Cw*02、NRlI2 (rs3814055)、HLA-B*5701、HLA-DRBl*0701-DQBl*0303、HLA-DRBl*15 基因多態性中的至少 一個多態性或多個多態性組成的單倍型預測氟氯西林引發的藥物性肝損傷;所述CYP2C8* 4、1^了287*2)8〇：2(：-241'、0￥?209*3基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的 單倍型預測雙氯芬酸引發的藥物性肝損傷;所述HLA-DRB1*0701、HLA-DQA1*02、HLA-Cw*15 基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型預測希美加群引發的藥物性 肝損傷；所述 HLA-DRB1*1501、HLA-DQB1*0602、HLA-DRB5*0101、HLA-DQA1*0102、HLA-Cw*12 基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型預測羅美昔布引發的藥物性 肝損傷；所述 HLA-DQAl*0201、HLA-DRBl*0701、HLA-Cw*14、HLA-DQBl*0202、HLA-DQBl*0203 基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型預測拉帕替尼引發的藥物性 肝損傷；所述 HLA-DQBl*0502、HLA-DRBl*03、HLA-DQBl*0201、HLA-Cw*08、HLA-DQAl*0102、 NAT2*4、NAT2*12、GSTM1 (null)、GSTT1 (null)、CYP2E1*1A基因多態性中的至少一個多態性 或多個多態性組成的單倍型預測抗結核藥引發的藥物性肝損傷;所述HLA-B*08、HLA-DQB1* 0301基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型預測氯美辛引發的藥物 性肝損傷；所述 HLA-DRB1*0101、HLA-DRB1*0102、HLA-B*5801、HLA-B*58:01 基因多態性中的 至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型預測奈韋拉平引發的藥物性肝損傷;所述!11^-八*3303、!11^-8*4403、!11^^>*1403、!11^-8*5101、!11^-〇1^1*1302、!11^-〇081*0604基因多態 性中的至少一個多態性或多個多態性組成的單倍型預測噻氯匹定引發的藥物性肝損傷;所 述HLA-A*3301、HLA-B*44、HLA-DRB1*0901、HLA-DR6基因多態性中的至少一個多態性或多個 多態性組成的單倍型預測硫普羅寧；所述GSTM1 (null)、GSTT1 (null)、CYP2C9*3、CYP2C19* 2、〇￥?2(：19*3、51^：0181*5、51^：0181*15基因多態性中的至少一個多態性或多個多態性組成 的單倍型預測曲格列酮引發的藥物性肝損傷。3. 如權利要求2所述的生物標志物，其特征在于，所述抗結核藥為異煙肼、利福平、吡嗪 酰胺。4. 如權利要求1至3任一項所述生物標志物在制備預測兒童患者藥物性肝損傷藥物中 的應用。5. 如權利要求1至3任一項所述生物標志物在制備預測兒童患者藥物性肝損傷試劑盒 中的應用。
【文檔編號】C12Q1/68GK105861694SQ201610307265
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月11日
【發明人】陽國平, 郭成賢, 鄒嬋, 黃志軍, 袁洪
【申請人】中南大學湘雅三醫院