一種對苯丁氧基苯甲酸的合成方法
【技術領域】：
[0001] 本發明涉及一種對苯丁氧基苯甲酸的合成方法，屬于化學合成領域。
【背景技術】：
[0002] 對苯丁氧基苯甲酸又叫對苯基丁氧基苯甲酸或者4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸，形狀 為白色晶體，幾乎不溶于水，可以溶于乙醇等有機溶劑。對苯丁氧基苯甲酸是合成普侖司特 的主要中間體，其與8-氨基-4-氧代-2-(5-1Η-四唑)-4Η-1-苯并毗喃在二氯甲烷體系中，吡 啶作縛酸劑，經酰化反應的普侖司特。目前普倫司特的研發具有廣闊的市場前景，因此研究 對苯丁氧基苯甲酸也具有十分重要的意義。
[0003] 現有技術中，對于對苯丁氧基苯甲酸的合成主要由以下方法：
[0004] 以四氫吠喃為原料，經開環、Friedel-Crafts烷基化、鹵代、縮合、水解制備對苯丁 氧基苯甲酸。該發明合成路線原料易得，反應簡單，但是該反應的收率不夠理想。
[0005] 專利JP10-330313報道了安息香酸衍生物的合成方法，其合成路線為：
[0006]
[0007] 其中A為C原子數為2-5的烷基，R為C原子數為1-6的烷基，但是該專利未報到初始 原料的合成方法。
[0008] 中國發明專利CN200810079714.0在專利JP10-330313的基礎上公開了一種合成普 侖司特的新途徑，即從四氫呋喃途徑合成藥物普侖司特的方法，它是以四氫呋喃為原料，經 開環、Friedel-Crafts烷基化、溴代、縮合、環合反應制備普侖司特的方法。其合成方法為：
[0009]
[0010] 該方法合成路線原料易得、收率加高，反應安全，適合工業化生產，但是反應條件 復雜，生產工藝周期長。
[0011] 2009年張越等人報道了普倫司特的合成路線圖解，圖解中公開了幾種1-溴-4-苯 丁烷的合成方法，分別以γ-丁內酯、烯丙基溴、苯基溴化鎂為原料制備1-溴-4-苯丁烷，然 后與對羥基苯甲酸甲酯取代，水解、最后得到產物對苯丁氧基苯甲酸。該文獻報道的路線原 料易得但是整個反應過程中使用催化劑并且反應條件苛刻，經濟成本高，不利于工藝化推 廣。
[0012] 2010年趙有貴等人在《精細與專用化學品》雜質的第18卷第3期公開了一篇名為 《4-(4_苯基丁氧基)苯甲酸的合成研究》，該方法以4-氯-1-丁醇為原料，三氯化鋁為催化 劑，三氯化鉀為溶劑，經過四步反應合成4-(4-苯基丁氧基）苯甲酸，產品總收率為54%，產 品含量達到99.5%，是本發明的最接近現有技術，其合成路線為：
[0013]
DIH
[0014] 但是該方法存在反應條件苛刻、4-氯-1-丁醇作為原料必須新鮮，反應條件高，并 且使用了有毒的原料和試劑，工業推廣有一定困難，同時該文獻方法未對所有的實驗因素 進行考察。

【發明內容】
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[0015] 本發明所解決的技術問題：
[0016] 本發明針對現有技術的不足，以4-氯-1-丁醇為原料，經過四步反應合成對苯丁氧 基苯甲酸，其中分別在第一步第二步和第三步添加硫酸亞鐵、氯化鋰和氯化錳為催化劑，優 化反應條件，降低有毒有害溶劑的使用，提高反應效率，降低反應能耗或者縮短反應時間， 具有較高的經濟效益，同時所述催化劑后續處理簡單，通過分離水層即可以分離，利用工業 化推廣。
[0017] 本發明提供如下技術方案：
[0018] -種對苯丁氧基苯甲酸的合成方法，以4-氯-1-丁醇為原料，添加催化劑，經過四 步反應合成對苯丁氧基苯甲酸，包括以下操作步驟：
[0019] 第一步:合成4-苯基-1-丁醇：
[0020]將40g苯投入到干燥的反應瓶中，加入硫酸亞鐵，攪拌并且加熱，控制溫度為10-17 °C，滴加20g重量的4-氯-1-丁醇，滴加完畢后保持18-20°c溫度反應1.5h;
[0021]反應結束后緩慢降溫至室溫，添加飽和硫酸鈉水溶液100g后靜置分層，收集有機 層減壓脫苯，干燥后得到4-苯基-1-丁醇；
[0022]第二步:合成4-苯基丁氧基磺酸酯：
[0023]在干燥的反應瓶中添加乙腈溶液80g、氯化鋰l_2g及第一步合成的4-苯基-1-丁 醇，緩慢攪拌混合后冷卻至5-8 °C并且保持溫度恒定，滴加8.8g甲基磺酰氯，0.5h滴加完畢， 滴加完畢后開始計時反應3h;
[0024]反應結束后添加質量濃度為10 %的鹽酸水溶液50g靜置分層，收集有機層減壓脫 乙腈，干燥脫除水分后得到4-苯基丁氧基磺酸酯；
[0025]第三步:合成4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯：
[0026]在干燥的反應瓶中添加100g甲苯、上述第二步合成的4-苯基丁氧基磺酸酯，緩慢 攪拌混合后添加5-6g氯化錳、10g對羥基苯甲酸甲酯，加熱至100-120°C回流反應10_12h;
[0027]反應結束降至室溫，添加質量濃度為10 %的鹽酸水溶液50ml，混合后靜置分層，收 集有機層得到4-( 4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯粗品；
[0028]第四步:合成對苯丁氧基苯甲酸：
[0029]將上述第三步制備得到的4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯粗品投入反應瓶中，添加 質量濃度為30%的氫氧化鈉水溶液50g、加熱至90-100°C回流反應3-4h，緩慢降溫至2-3°C， 滴加質量濃度為30%的鹽酸水溶液至pH值為1.0-1.2;用乙酸乙酯萃取收集有機層，減壓蒸 出乙酸乙酯得到對苯丁氧基苯甲酸。
[0030] 優選的，所述第一步中硫酸亞鐵作為催化劑，其添加質量為2-3g;
[0031] 所述硫酸亞鐵為一水硫酸亞鐵，分子式為FeS04 · H20;
[0032] 所述硫酸亞鐵為分析純，硫酸亞鐵有效成分含量2 99.9%。
[0033]優選的，所述第二步中氯化鋰為無水氯化鋰，其有效成分含量2 99.9，水分含量< 0.01%〇
[0034]優選的，所述第三步中氯化錳為無水氯化錳，其有效成分含量2 99.9 %，水分含量 <0.01%。
[0035]優選的，所述第一步合成4-苯基-1-丁醇中將40g苯投入到干燥的反應瓶中，加入 硫酸亞鐵，攪拌并且加熱，控制溫度為15-17Γ，滴加20g重量的4-氯-1-丁醇，滴加完畢后保 持19-20°(：溫度反應1.511。
[0036] 優選的，所述第二步合成4-苯基丁氧基磺酸酯中在干燥的反應瓶中添加乙腈溶液 80g、氯化鋰1.5g及第一步合成的4-苯基-1-丁醇，緩慢攪拌混合后冷卻至6-8°C并且保持溫 度恒定。
[0037] 優選的，所述第三步合成4-(4-苯基丁氧基)苯甲酸甲酯中在干燥的反應瓶中添加 100g甲苯、第二步合成的4-苯基丁氧基磺酸酯，緩慢攪拌混合后添加5g氯化錳、10g對羥基 苯甲酸甲酯，加熱至110_120°C回流反應10-llh。
[0038] 優選的，所述第四步合成對苯丁氧基苯甲酸中將第三步制備得到的4-(4-苯基丁 氧基)苯甲酸甲酯粗品投入反應瓶中，添加質量濃度為30%的氫氧化鈉水溶液50g、加熱至 95-100°C 回流反應 3-3.5h。
[0039] 硫酸亞鐵可用于制鐵鹽、氧化鐵顏料、媒染劑、凈水劑、防腐劑、消毒劑等，硫酸亞 鐵用于水的絮凝凈化，以及從城市和工業污水中去除磷酸鹽，以防止水體的富營養化;大量 的硫酸亞鐵被用作還原劑，主要還原水泥中的鉻酸鹽;醫藥上還可以作為局部收斂劑及補 血劑，可用于子宮肌瘤引起的慢性失血;鞣酸鐵墨水及其他墨水的生產需要用到硫酸亞鐵。 木質染色的媒染劑中也含有硫酸亞鐵，硫酸亞鐵可用于將混凝土染為黃的鐵銹色，木工用 硫酸亞鐵使楓木染有銀質色彩調節土壤酸堿度，促使葉綠素形成（亦稱鐵肥），可防治花木 因缺鐵而引起的黃化病