Scriptaid電子等排體及其在治療中的用圖
【專利說明】
[0001 ]本申請是名為"Scriptaid電子等排體及其在治療中的用途"、申請日為2010年1月 26日、申請號為201080009752.4的中國發明專利申請的分案申請。申請201080009752.4是 根據專利合作條約提交的國際申請PCT/GB2010/050116進入中國國家階段的國家申請。
技術領域
[0002] 本發明設及用作組蛋白脫乙酷酶化istone deacetylase，HDAC)抑制劑并因此具 有治療用途的新化合物。
【背景技術】
[0003] HDAC是催化乙酷化賴氨酸殘基水解的鋒金屬酶。在組蛋白中，運使賴氨酸回到其 質子化狀態，并且是真核轉錄調控的普遍機制，其結果是DNA在核小體中緊密包裝。此外，可 逆的賴氨酸乙酷化是非組蛋白蛋白質的重要調節過程。因此，能調節HDAC的化合物具有重 要的治療潛能。

【發明內容】

[0004] 下式的化合物：
[0005]
[0006] 或其可藥用鹽，
[0007] 其中：
[000引二是雙鍵并且X是C;或者
[0009] ：：：是單鍵并且X是N、CH或CQRl;W及
[0010] 其中：
[0011] n 是 1-10;
[0012] R 是 H或 QRi;
[0013] 每個R '獨立地選自H和QRi;
[0014] 每個舶蟲立地選自鍵、CO、畑、S、SO、S〇2或0;
[0015] 每個Ri獨立地選自C廣Cl日烷基、C2-C1日締基、C2-C1日烘基、取代或未取代的芳基或雜 芳基、酷基、C廣Cio環烷基、面素、C廣Cio烷基芳基或C廣Cio雜環烷基；
[0016] L是含氮雜芳基；W及
[0017] W是鋒馨合殘基。
[001引本發明的化合物可用作HDA0g制劑。
[0019]除非另外指明，否則本說明書中所用的術語"烷基"指具有1至10個碳原子的直鏈 或支鏈烷基部分，包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、叔下基、戊基、己基、庚基、辛基 和癸基。優選地，其為可W是直鏈或支鏈的Ci-Cs烷基或部分。通常，其為Ci-U烷基或部分， 例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基和叔下基。優選的實例包括甲基、異丙基和 叔下基。
[0020] 術語"締基"指具有2至10個碳原子并另外具有一個雙鍵(需要時，其立體化學為E 或Z)的直鏈或支鏈烷基部分。優選地，其為可W是直鏈或支鏈的C2-C6締基或部分。通常，其 為C2-C4締基或部分。優選地，所述締基為單不飽和或二不飽和的，更優選為單不飽和的。實 例包括乙締基、締丙基、1-丙締基、異丙締基、1-下締基、2-下締基、3-下締基和2-下締基W 及2-甲基-2-丙締基。
[0021] 術語"烘基"指具有2至10個碳原子并另外具有一個=鍵的直鏈或支鏈烷基部分。 優選地，其為C2-C6烘基，更優選為C2-C4烘基。該術語包括例如乙烘基、1 -丙烘基和1 -下烘基 W及2-下烘基。
[0022] 術語"芳基"指任選取代的苯基或糞基，包括苯并稠合體系。
[0023] 術語"雜芳基"指具有5至12個環原子并且至少一個原子選自0、N和S的芳香體系。 該術語包括苯并稠合體系。該術語包括例如化晚基（P y r i d y 1 )、化咯基、化晚基 (pyridiny 1)、二挫基、二嗦基、S挫基、S嗦基、四挫基、巧喃基、0惡挫基、異g惡挫基、惡二 挫基、苯并稠合巧喃基、嚷吩基、化晚基(pyridyl)、化咯基、化嗦基、化嗦基、喀晚基、苯并稠 合化晚基、嗎I噪基、苯并巧喃基、哇嘟基、異哇嘟基或哇挫嘟基。運些環可通過碳或氮相連。 "雜芳基"可W是任選取代的。
[0024] 術語"雜環烷基"意指"雜芳基"的任何部分或完全飽和的類似物。"雜環"是雜芳基 和雜環烷基的通稱。"環烷基"意指雜環的碳環類似物，例如環戊基或環己基。"環締基"是指 環中包含一個或更多個雙鍵的環烷基。
[0025] 術語"雜烷基"指其中一個或更多個碳原子被諸如N、0或S的雜原子替換的烷基鏈， 前提是當存在一個W上運樣的雜原子時，它們被至少兩個碳原子分開。
[0026] 上文所述的一些基團，例如芳基和雜芳基可W是"任選取代的"。運些取代基的實 例是烷基、締基、烘基、雜芳基，并且運些基團包含諸如N、0或S的雜原子，W及諸如F或Cl的 面素。
[0027] 在一個優選的實施方案中，至少一個L選自化晚基或苯并稠合化晚基。在一個更優 選的實施方案中，至少一個L選自：
[002引
[0029] 基團W是鋒馨合殘基。優選地，其是能與皿AC活性位點中的鋒結合的親金屬基團 (me化IlophiIe)。合適的親金屬基團是本領域技術人員公知的那些。
[0030] 在一個優選的實施方案中，W選自：
[0031]
[0032] 優選地，W是-C00H、-CON 冊H、CONHSO2CH3、-CONHN 服〇2邸3、-CONHN 此、-C0NH( 2-化晚 基)或-NHC0NH0H。甚至更優選地，W是-C0NH0H。
[0033] 優選地，n是3-6。
[0034] 在一個優選的實施方案中，至少一個R'是HXi-Ci偏基或CHCi-Ci偏基）。優選地， 至少一個R'是取代或未取代的芳基或者〇-(取代或未取代的芳基）。優選地，至少一個R'是 芳基或O-芳基，其中每個可被面素、氨基或Ci-Cio烷基取代。芳基的任何位置均可被取代。所 述芳基可W是單取代的、二取代的或=取代的。
[0035] R'可W取代L基團即含氮雜芳基的任何環原子上。
[0036] 本發明的藥物組合物包含上文所定義的化合物和可藥用載體或稀釋劑。本發明的 藥物組合物通常包含高達85wt %的本發明化合物。更典型地，其包含高達50wt %的本發明 化合物。優選的藥物組合物是無菌和無熱原的。此外，本發明提供的藥物組合物通常包含作 為基本上純的光學異構體的本發明化合物。優選地，所述藥物組合物包含本發明化合物的 可藥用鹽形式。
[0037] 本文所用的可藥用鹽是與可藥用酸或堿形成的鹽。可藥用酸包括無機酸，例如氨 氯酸、硫酸、憐酸、焦憐酸(diphosphoric acid)、氨漠酸或硝酸，W及有機酸，例如巧樣酸、 富馬酸、馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、班巧酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲橫酸、乙橫酸、水楊酸、 硬脂酸、苯橫酸或對甲苯橫酸。可藥用堿包括堿金屬(例如鋼或鐘）W及堿±金屬(例如巧或 儀)的氨氧化物W及有機堿，例如烷基胺、芳基胺或雜環胺。
[0038] 為避免疑義，本發明還包括在體內反應得到本發明化合物的前藥。
[0039] 已發現本發明的化合物是HDAUW制劑。因此，本發明的化合物治療性地可用于治 療受HDAC活性影響的病癥。
[0040] 本發明的化合物可通過對本領域技術人員而言顯而易見的合成路線(例如基于實 施例)來制備。
[0041] 已發現本發明的化合物是HDAC的抑制劑。本發明的化合物因此是治療上有用的。
[0042] 本發明的化合物和包含其的組合物可W多種劑型施用。在一個實施方案中，包含 本發明化合物的藥物組合物可配制為適于口服、經直腸、胃腸外、鼻內或經皮施用或者通過 吸入或栓劑施用的形式。典型的施用途徑為胃腸外、鼻內或經皮施用或通過吸入施用。
[0043] 本發明的化合物可口服施用，例如作為片劑、錠劑、糖錠、水或油混懸劑、可分散粉 末或顆粒劑。本發明的優選藥物組合物是適于口服施用的組合物，例如片劑和膠囊劑。
[0044] 本發明的化合物還可胃腸外施用，即通過皮下、靜脈內、肌肉內、胸骨內 (intrasternally)、經皮方式或通過輸注技術施用。所述化合物也可W作為栓劑施用。
[0045] 本發明的化合物還可通過吸入施用。與許多通過口服途徑施用的藥物相比，吸入 性藥物的優勢在于其直接遞送到供血豐富的區域。因此，由于肺泡具有巨大的表面積和豐 富的血液供應并且避免了首過代謝，所W其吸收非常快。另一個優點是可W治療肺系統疾 病，使得通過吸入遞送將藥物遞送到需要治療的細胞附近。
[0046] 本發明還提供了含所述藥物組合物的吸入裝置。通常，所述裝置為定量吸入器 (MDI)，其含可藥用的化學拋射劑W將藥物推出吸入器。
[0047] 本發明的化合物還可通過鼻內施用方式施用。鼻腔的高滲透性組織非常易于接受 藥物并快速有效地將其吸收，遠大于片劑形式的藥物。鼻腔藥物遞送的痛苦和侵入性比注 射劑的小，患者產生更少的焦慮。通過該方法，吸收非常迅速并且通常避免了首過代謝，從 而降低患者之間的變異性。此外，本發明還提供了包含該藥物組合物的鼻內裝置。
[0048] 本發明的化合物還可通過經皮施用方式來施用。因此，本發明還提供了包含本發 明化合物的經皮貼劑。
[0049] 本發明的化合物還可通過舌下施用方式施用。因此，本發明還提供了包含本發明 化合物的舌下片劑。
[0050]本發明的化合物也可與降低通過患者正常代謝之外過程使物質降解的藥劑一起 配制，所述藥劑例如為抗菌劑，或者可能存在于患者體內或存在于生活在患者身體上或體 內之寄居或寄生生物體內的能夠降解所述化合物的蛋白酶的抑制劑。
[0051 ] 口服用液體分散劑可W為糖漿、乳劑和混懸劑。
[0052] 混懸劑和乳劑可包含例如天然樹膠、瓊脂、藻酸鋼、果膠、甲基纖維素、簇甲基纖維 素或聚乙締醇作為載體。肌肉內注射用混懸劑或溶液可包含與所述活性化合物一起的可藥 用載體，例如無菌水、橄攬油、油酸乙醋、二醇(例如丙二醇）W及需要時適量的鹽酸利多卡 因。
[0053] 注射或輸注用溶液可包含例如無菌水作為載體，或者優選它們可W為無菌的等滲 鹽水溶液的形式。
[0054] 在一個實施方案中，本發明的化合物可與另一種已知的皿4巧巧制劑(例如SAHA)聯 用。在該實施方案中，可配制聯用產品，使其包含每種藥物，用于同時、分開或依次施用。
[0055] 本發明的化合物可用于癌癥的治療和預防，并且可用于單一治療或聯合治療中。 當用于聯合治療中時，本發明的化合物通常與小化合物例如銷復合物、抗代謝藥、DNA拓撲 異構酶抑制劑、福射、基于抗體的療法（例如赫賽汀（h e r C e P t i n )和利妥希單抗 (ri化Ximab ))、抗癌疫苗、基因療法、細胞療法、激素療法或細胞因子療法一起使用。
[0056] 在本發明的一個實施方案中，本發明的化合物與另一種化療劑或抗腫瘤劑聯合用 于癌癥的治療。所述其它化療劑或抗腫瘤劑的實例包括銷復合物(包括順銷和卡銷）、米托 蔥釀、長春花生物堿(例如長春新堿和長春堿）、蔥環類抗生素(例如柔紅霉素和阿霉素）、燒 化劑(例如苯下酸氮芥和美法侖）、紫杉燒類(例如紫杉醇）、抗葉酸劑(例如氨甲噪嶺和拓優 得(tomudex))、表鬼白毒素（例如依托泊巧）、喜樹堿(例如伊立替康及其活性代謝物SN38) W及DNA甲基化抑制劑(例如W002/085400中公開的DNA甲基化抑制劑）。
[0057] 因此，本發明提供了一種產品，其包含本發明的化合物W及另一種化療劑或抗腫 瘤劑作為聯用制劑在緩解癌癥中同時、分開或依次施用。本發明還提供了本發明化合物在 制備通過與其它化療劑或抗腫瘤劑共施用來緩解癌癥的藥物中的用途。本發明化合物和所 述其它藥劑可W任何次序施用。在運兩種情形下，本發明化合物和所述其它藥劑可一起施 用或按照醫師確定的任何次序分開施用。
[0058] 皿AC被認為是若干不同疾病的病理和/或癥狀的原因，因此，通過抑制HDAC來降低 對象中HDAC活性可用于從治療學上解決運些疾病狀態。可用本發明的皿4巧巧制劑治療的各 種疾病的實例如本文中所述。
[0059] 可使用本發明皿4巧巧制劑來治療的一組適應癥為設及不希望的或不受控制的細 胞增殖的那些。運些適應癥包括良性腫瘤、各種類型的癌癥例如原發性腫瘤和腫瘤轉移、再 狹窄（例如冠狀動脈、頸動脈和腦損傷）、內皮細胞的異常刺激(動脈粥樣硬化）、因外科手術 而致的身體組織損傷、異常的傷口愈合、異常的血管生成、產生組織纖維化的疾病、重復性 運動失調、非高度血管化的組織失調W及與器官移植相關的增殖反應。HDAUW制劑更具體 的適應癥包括但不限于前列腺癌、肺癌、急性白血病、多發性骨髓瘤、膀脫癌、腎癌、乳腺癌、 結腸直腸癌、神經母細胞瘤和黑素瘤。
[0060] 在一個實施方案中，提供了一種治療與不希望的和不受控制的細胞增殖相關的疾 病的方法。所述方法包括向患有不受控制的細胞增殖的對象施用治療有效量的本發明的 皿八巧巧制劑，W減輕所述不受控制的細胞增殖。所施用抑制劑的具體劑量將取決于疾病狀 態的嚴重程度、施用途徑和相關因素，運可由主治醫師確定。通常，可接受的有效日劑量為 足W有效減慢或消除不受控制的細胞增殖的量。
[0061] 本發明的皿4巧巧制劑還可與抑制不希望的和不受控制的細胞增殖的其它藥劑聯 合使用。可與本發明HDA^W制劑聯合使用的其它抗細胞增殖劑的實例包括但不限于維甲酸 及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、Angiostatin?蛋白、Endostatin?蛋白、蘇拉明、角整胺 (squalamine)、金屬蛋白酶-I的組織抑制劑、金屬蛋白酶-2的組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原 活化因子抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-2、軟骨源性抑制劑、紫杉醇、血小板 因子4、硫酸魚精蛋白（緋精蛋白）、硫酸化甲殼質衍生物（由雪花蟹殼制得）、硫酸化多糖膚 聚糖復合物(sp-pg)、星抱菌素、基質代謝調節劑，包括例如脯氨酸類似物（（1-氮雜環下燒- 2-簇酸(LACA)、順式徑脯氨酸、d，l-3,4-脫氨脯氨酸、硫代脯氨酸）、e-氨基丙臘富馬酸醋、 4-丙基-5-(4-化晚基)-2(3H)-'^惡挫酬;氨甲噪嶺、米托蔥釀、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血 清、chimp-3、抑凝乳蛋白酶素、0-環糊精十四硫酸醋、依波尼霉素(邱onemycin);煙曲霉素、 硫代蘋果酸金鋼、d-青霉胺(CDPT)、e-1-抗膠原酶-血清、a-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯 苯扎利二鋼、正-(2-簇苯基-4-氯鄰氨基苯甲酸酸二鋼或乂CA"、沙立度胺、抑制血管的類固 醇（angiostatic steroid)、簇基氨基咪挫；金屬蛋白酶抑制劑例如BB94。其它可使用的抗 血管生成劑包括抗體，優選針對運些血管生長因子的單克隆抗體:bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF 亞型、VEGF-C、服F/SF和Ang-l/Ang-2〇Ferrara N.和Alitalo,K/'Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors''（ 1999)Nature Medicine 5: 1359-1364。
[0062] 通常，良性腫瘤中的細胞保持其分化特征而不W完全不受控制的方式分裂。良性 腫瘤通常是局限性和非轉移性的。可用本發明皿制劑治療的特定類型的良性腫瘤包括 血管瘤、肝細胞腺瘤、海綿狀血管瘤、局灶性結節狀增生、聽神經瘤、神經纖維瘤、膽管腺瘤、 囊形腺瘤(cystanoma)、纖維瘤、脂肪瘤、平滑肌瘤、間皮瘤、崎胎瘤、粘液瘤、結節狀再生性 增生、沙眼和化脈性肉芽腫。
[0063] 在惡性腫瘤的情形下，細胞變成未分化狀態，對身體的生長控制信號無響應，并W 不受控制的方式增殖。惡性腫瘤是侵入性的，并且能擴散到遠處部位(轉移）。惡性腫瘤通常 分為兩類:原發性的和繼發性的。原發性腫瘤直接發生于其所在的組織。繼發性腫瘤或轉移 瘤為源自體內別處但現已擴散到遠處器官的腫瘤。常見的轉移途徑是直接生長到相鄰結構 中、通過血管或淋己系統擴散W及沿組織平面和體隙(腹膜液、腦脊髓液等)走行。
[0064] 可用本發明皿4巧巧制劑治療的癌或惡性腫瘤(原發性或繼發性的）的具體類型包 括但不限于白血病、乳腺癌、皮膚癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、腦癌、喉癌、膽囊癌、膜腺 癌、直腸癌、甲狀旁腺癌、甲狀腺癌、腎上腺癌、神經組織癌、頭頸癌、結腸癌、胃癌、支氣管 癌、腎癌、基底細胞癌、潰瘍型和乳頭型的鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉瘤、尤文氏肉瘤、 網狀細胞肉瘤、骨髓瘤、巨細胞瘤、小細胞肺腫瘤、膽結石、膜島細胞瘤、原發性腦瘤、急性和 慢性淋己細胞和粒細胞腫瘤、毛細胞腫瘤、腺瘤、增生、髓質癌、嗜銘細胞瘤、粘膜神經瘤 (mucosal neuromas)、腸神經節瘤、增生性角膜神經腫瘤、馬方樣體態腫瘤（marfanoid habits tumour)、維爾姆斯瘤、精原細胞瘤、卵巢瘤、平滑肌腫瘤Qeiomyomater t皿our)、 宮頸發育異常和原位癌、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、軟組織肉瘤、惡性類癌、局部皮膚 損傷、葦樣真菌病、橫紋肌肉瘤、卡波西肉瘤、骨源性肉瘤和其它肉瘤、惡性高巧血癥、腎細 胞腫瘤、真性紅細胞增多癥、腺癌、多形性膠質母細胞瘤、白血病、淋己瘤、惡性黑素瘤、表皮 樣癌W及其它癌和肉瘤。
[0065] 本發明的皿4巧巧制劑還可用來治療因外科手術中身體組織損傷引起的異常細胞 增殖。運些損傷可能起因于多種外科手術過程(例如關節外科、腸外科和癒痕瘡落)而產生。 可用本發明的皿4巧巧制劑治療的產生纖維化組織的疾病包括肺氣腫。可用本發明治療的重 復性運動失調包括腕管綜合征。可用本發明治療的細胞增生癥的一個實例是骨腫瘤。
[0066] 可用本發明的皿4巧巧制劑治療的與器官移植相關的增殖反應包括促進可能的器 官排斥或相關并發癥的增殖性反應。具體而言，運些增殖性反應可發生在屯、、肺、肝、腎和其 它身體器官或器官系統的移植過程中。
[0067] 可用本發明治療的異常血管生成包括伴隨W下病癥的那些異常血管生成:類風濕 性關節炎、與缺血再灌注有關的腦水腫和損傷、腦皮層缺血、卵巢增生和血管過多、多囊卵 巢綜合征、子宮內膜異位、銀屑病、糖尿病性視網膜病和其它眼血管生成病例如早產兒視網 膜病變（晶狀體后纖維增生癥）、黃斑變性、角膜移植排斥、神經肌肉性青光眼(neuros州Iar glaucoma)和Oster Wet)be;r綜合征。
[0068] 可利用本發明治療的與不受控制的血管生成相關的疾病的實例包括但不限于視 網膜/脈絡膜新血管生成和角膜新血管形成。包括視網膜/脈絡膜新血管生成的一些病癥的 實例包括但不限于貝斯特病、近視、視窩、斯塔加特病、佩吉特病、靜脈阻塞、動脈閉塞、鑲刀 形紅細胞貧血癥、肉瘤、梅毒、彈性假黃色瘤(pseudoxanthoma elasticum)、頸動脈阻塞病 (carotid apo Structive diseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃體炎、分枝桿菌感染、萊姆病、系 統性紅斑狼瘡、早產兒視網膜病變、伊爾斯病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性、貝赫切特病 (Bechet's diseases)、引起視網膜炎或脈絡膜炎的感染、推定的眼組織胞漿菌病、睫狀體 平坦部炎、慢性視網膜脫離、高粘稠度綜合征、弓形體病、外傷和激光后并發癥、與虹膜變紅 (角新血管化)相關的疾病W及纖維血管或纖維組織的異常增生引起的疾病(包括各種形式 的增生性玻璃體視網膜病變）。角膜新血管生成的實例包括但不限于流行性角結膜炎、維生 素 A缺乏癥、隱形眼鏡超戴癥、異位性角膜炎、上部角膜緣角膜炎、翼狀誘肉、干燥性角膜炎、 干燥綜合征、酒渣鼻瘦瘡(acne rosacea)、小水瘤病(phylectenulosis)、糖尿病性視網膜 病變、早產兒視網膜病變、角膜移植排斥、蠶食性角膜潰瘍、Terr i en角膜邊緣變性、邊緣性 角質層分離、多動脈炎、Wegener結節病、鞏膜炎、類天瘤瘡放射狀角膜切開術、新生血管性 青光眼和晶狀體后纖維形成、梅毒、分枝桿菌感染、脂質變性、化學性灼傷、細菌性潰瘍、真 菌性潰瘍、單純瘤疹感染、帶狀瘤疹感染、原蟲感染和卡波西肉瘤。
[0069] 還可用本發明HDA^g制劑來治療與不受控制的血管生成相關的慢性炎癥疾病。慢 性炎癥依賴于毛細管芽的連續形成W維持炎性細胞流入。炎性細胞的流入和存在產生肉芽 月中，并因此維持慢性炎癥狀態。單獨利用HDAUW制劑或與其它抗炎劑聯合抑制血管生成可 防止肉芽腫形成，從而緩解疾病。慢性炎癥疾病的實例包括但不限于炎性腸病(例如克羅恩 病和潰瘍性結腸炎）、銀屑病、結節病和類風濕性關節炎。
[0070] 炎性腸病（例如克羅恩病和潰瘍性結腸炎）的特征在于胃腸道中不同部位的慢性 炎癥和血管生成。例如，克羅恩病作為慢性透壁性炎性疾病出現，最常見影響遠端回腸和結 腸，但也可見于從入口到肛口 W及肛周區域的胃腸道的任何部分。患有克羅恩病的患者通 常出現慢性腹瀉并伴有腹痛、發熱、食欲減退、體重減輕和腹脹。潰瘍性結腸炎也是一種出 現在結腸粘膜中的慢性非特異性的炎性潰瘍性疾病，特征在于存在血性腹瀉。運些炎性腸 病通常是由遍及胃腸道的慢性肉芽腫炎癥引起的，設及被炎性細胞包圍的新毛細血管芽。 利用運些抑制劑抑制血管生成應抑制芽形成W及防止肉芽腫的形成。炎性腸病還表現出腸 外表現，例如皮膚損傷。運些損傷的特征在于炎癥和血管生成并且可出現在不同于胃腸道 的多個部位。利用本發明的HDA^g制劑抑制血管生成可減少炎性細胞的流入和防止損傷形 成。
[0071] 結節病是另一種慢性炎性疾病，其特征在于多系統肉芽腫性病癥。該疾病的肉芽 腫可在身體的任何部位形成。因此，癥狀取決于肉芽腫的部位W及所述疾病是否是活動性 的。所述肉芽腫是由提供炎性細胞連續供應的生成血管的毛細血管芽產生的。利用本發明 的HDAUW制劑可抑制血管生成，從而可抑制肉芽腫形成。銀屑病也是一種慢性復發性炎性 疾病，其特征在于不同大小的丘疹和斑。單獨利用運些抑制劑或與其它抗炎劑聯合的治療 應防止形成維持特征性損傷所必需的新血管W及減輕患者癥狀。
[0072] 類風濕性關節炎(RA)也是一種慢性炎性疾病，其特征在于周圍關節的非特異性炎 癥。認為關節滑膜襯里中的血管血管生成。除了形成新血管網絡W外，內皮細胞釋放導致血 管繫生長和軟骨破壞的因子和活性氧物質。參與血管生成的因子可積極促進和幫助維持類 風濕性關節炎的慢性炎癥狀態。單獨利用本發明的HDA巧(6制劑或者將其與其它抗RA劑聯合 的治療可防止形成維持慢性炎癥所必需的新血管。
[0073] 本發明的化合物還可用于治療屯、臟/脈管系統疾病，例如肥大、高血壓、屯、肌梗塞、 再灌注、缺血性屯、臟病、屯、絞痛、屯、律不齊(arryhtmias)、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化W及 中風。所述化合物還可用于治療神經變性疾病/CNS病癥，例如急性和慢性神經病，包括中 風、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側索硬化癥W及阿爾茨海默病。
[0074] 本發明的化合物還可用作抗微生物劑，例如抗菌劑。因此，本發明還提供了用于治 療細菌感染的化合物。本發明的化合物可用作對抗病毒、細菌、真菌和寄生蟲感染的抗感染 化合物。感染的實例包括原生動物寄生蟲（包括追原蟲、微小隱抱子蟲（^yptosporidium parvum)、剛地弓形蟲（toxoplasma gondi i)、神經元肉抱子蟲（sarco巧StiS neurona) W及 艾美秋蟲化imeria SP.))感染。
[0075] 本發明的化合物特別適用于治療不希望的或不受控制的細胞增殖，優選用于治療 良性腫瘤/增生和惡性腫瘤，更優選用于治療惡性腫瘤，最優選用于治療慢性淋己細胞性白 血病(aL)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、間皮瘤、T細胞淋己瘤。
[0076] 在本發明的一個優選的實施方案中，本發明的化合物用于緩解癌癥、屯、臟肥大、慢 性屯、力衰竭、炎癥、屯、血管疾病、血紅蛋白病、地中海貧血、鑲刀形紅細胞病、CNS病、自身免 疫性疾病、器官移植排斥、糖尿病、骨質疏松癥、MDS、良性前列腺肥大、口腔粘膜白斑、遺傳 相關的代謝失調、感染、Rubens-Taybi、脆性X綜合征或a-1抗膜蛋白酶缺乏癥，或用于加速 傷口愈合、用于保護毛囊或用作免疫抑制劑。
[0077] 通常，所述炎癥為皮膚炎癥（例如銀屑病、瘦瘡和濕疹）、哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、類風濕性關節炎(RA)、炎性腸病(IBD)、克羅恩病或結腸炎。
[0078] 通常，所述癌癥為慢性淋己細胞性白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、間皮瘤或T 細胞淋己瘤。
[0079] 通常，所述屯、血管疾病為高血壓、屯、肌梗塞(MI )、缺血性屯、臟病（MD)(再灌注）、屯、 絞痛、屯、律失常、高膽固醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化、中風、屯、肌炎、充血性屯、力衰竭、 原發性和繼發性即擴張性(充血性）屯、肌病、肥厚型屯、肌病、限制型屯、肌