一種阿莫曲坦的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種阿莫曲坦的合成方法。
【背景技術】
[0002] 偏頭痛作為一種慢性神經血管性疾病，目前在我國人群中呈現多發趨勢。而阿莫 曲坦及其衍生物作為一類5-HT1B/1D受體激動劑藥物，由于其治療效果好、副作用少，在臨床 治療上應用非常廣泛，每年的銷售額都達到幾億美金，有著非常廣闊的市場前景。從阿莫曲 坦的結構中分析，主要分為磺酰胺基團與取代吲哚基團。因此，可以利用過渡金屬催化的方 法一步得到阿莫曲坦。
[0004] 2008年，Zhou等報道了一種鈀催化甲基磺酰胺與鹵代芳經的Negishi交叉偶聯反 應，在Pd(0Ac)2與Xphos催化下，取得優秀的反應結果(Org. Lett.，2008，10，12.)。雖然金屬 鈀催化劑已經被證明在甲基磺酰胺的芳基化反應中是非常有效的，但鈀毒性較大且價格昂 貴，同時該反應體系還需加入一定量的ZnCl 2,具有反應溫度多變的缺點，極大地限制了該 類催化劑在工業合成中的應用。
[0005] 0價027753928報道了一種鈀催化^保護-3,5-二取代吲哚衍生物的合成，其可用 于制備阿莫曲坦。但在該反應中，部分底物需要引入CN基活化甲基磺酰胺的甲基，從而降低 反應難度，不符合原子經濟性;此外其使用的堿性物質為NaH、正丁基鋰和六甲基二硅基氨 基鋰，而這幾類堿性物質均屬于空氣敏感型物質，難儲存，使用時需要無水無氧條件，這同 樣限制了工業應用；最后該反應催化劑使用也是金屬鈀，極易在藥物合成中造成重金屬殘 留。
[0006] W02006129190和Joan等人（Tetrahedron,2001,57,1041.)分別報道了以對氨基苯 甲磺酰吡咯烷為基本原料，在其母體結構上引入活性基團，從而通過金屬鈀催化的Heck反 應，從而構建出阿莫曲坦的結構。但以上反應路線復雜，總收率低，試劑如丁基鋰使用條件 苛刻，均沒有工業化生產的前景。
[0007] TO2008151584、W02009016414、US6281357和US7943784分別報道了 以對氨基苯甲 磺酰吡咯烷為基本原料，通過重氮化、金屬還原等合成關鍵合成子1-(4-肼基苯甲基磺酰 基)吡咯烷，隨后再縮合關環從而形成吲哚結構。但以上路線仍存在中間體不穩定，使用金 屬錫還原易殘留，反應收率低等缺點。
[0008] 因此，如何發展更為廉價易得、反應條件溫和、對環境友好的合成方法不僅是金屬 有機催化領域的一個新方向，而且也是綠色化學發展的一個挑戰性課題。近年來，金屬鎳由 于其具有價廉、高效的優點，同時在一些芳基化反應中表現出優異的催化活性，而受到了廣 大科學家的關注（Angew· Chem. Int ·Ed· 2015，54，1 · ; J· Am. Chem. Soc · 2014，136，12161 ·; Chem.Commun. ,2015,51,855 .)。然而，關于鎳催化甲基磺酰胺的芳基化反應的研究仍是空 白，因此研究磺酰胺與溴苯的芳基化更具有創新性與應用價值，從而一步生成阿莫曲坦，具 有重要的意義。

【發明內容】

[0009] 本發明的目的是提供一種阿莫曲坦的合成方法，是通過鎳催化的四氫吡咯甲基磺 酰胺與3,5_二取代吲哚衍生物交叉偶聯反應完成合成。
[0010] 為實現上述目的，本發明的技術方案如下：
[0011] -種阿莫曲坦的合成方法，包括如下步驟：
[0012] 氬氣保護下，將鎳鹽真空干燥后，加入無水有機溶劑和膦配體，室溫攪拌;然后在 上述混合溶液中加入堿性物質，室溫攪拌，加入四氫吡咯甲基磺酰胺與3,5_二取代吲哚衍 生物;繼續進行反應，淬滅反應后，萃取干燥，減壓濃縮后經純化得到阿莫曲坦；
[0013] 反應通式如下所示：
[0015] 加入無水有機溶劑和膦配體，室溫攪拌lh，所述膦配體與鎳鹽的摩爾當量比為1:1 至2:1〇
[0016] 加入堿性物質后，室溫攪拌lh并降低反應溫度至0°C。
[0017] 所述膦配體與四氫吡咯甲基磺酰胺的比例為1:5至1:10,四氫吡咯甲基磺酰胺與 堿性物質的摩爾當量比為1:1至1:4,四氫吡咯甲基磺酰胺與3,5_二取代吲哚衍生物的摩爾 當量比為1:1至1:3。
[0018] 加入四氫吡咯甲基磺酰胺與3，5_二取代吲哚衍生物后，升高溫度至80°C攪拌12-24h繼續進行反應。
[0019] 所述鹵素原子X為Cl、Br及I中的一種。
[0020] 所述鎳鹽為附<：12、附（(^)2、附（3。3(3)2、附（〇)0)2及附8〇中的一種。
[0021 ]所述膦配體的化學式如下：
[0023] 所述有機溶劑為環戊基甲基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷及1，4-二氧六環中的 一種。
[0024] 所述堿性物質為叔丁醇鋰、六甲基二硅基氨基鈉中的一種。
[0025] 本發明的有益效果在于：
[0026] 本發明的阿莫曲坦的合成方法合成路線簡短，僅需一步反應，具有產率高、純度高 等特點，產品產率為80-92%，產品純度為90-95%，工業化應用廣泛。
【具體實施方式】
[0027] 下面結合實施例，對本發明的【具體實施方式】作進一步詳細描述。
[0028] 本發明的阿莫曲坦的合成方法，包括如下步驟：
[0029] 氬氣保護下，將鎳鹽真空干燥后，加入無水有機溶劑和膦配體，室溫攪拌lh，膦配 體與鎳鹽的摩爾當量比為1:1至2:1;
[0030] 然后在上述混合溶液中加入堿性物質，室溫攪拌lh并降低反應溫度至0°C，加入四 氫吡咯甲基磺酰胺與3,5_二取代吲哚衍生物，膦配體與四氫吡咯甲基磺酰胺的比例為1:5 至1:10,四氫吡咯甲基磺酰胺與堿性物質的摩爾當量比為1:1至1:4,四氫吡咯甲基磺酰胺 與3，5-二取代吲哚衍生物的摩爾當量比為1:1至1:3;
[0031] 升高溫度至80°C攪拌12-24h繼續進行反應，淬滅反應后，萃取干燥，減壓濃縮后經 純化得到阿莫曲坦。
[0032] 反應通式如下所示：
[0035]其中，鹵素原子X為Cl、Br及I中的一種。
[0036] 所述鎳鹽為附<：12、附（(^)2、附（3。3(3)2、附（〇)0)2及附8〇中的一種。
[0037]所述膦配體的化學式如下：
[0039] 所述有機溶劑為環戊基甲基醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧乙烷及1，4-二氧六環中的 一種。
[0040]所述堿性物質為叔丁醇鋰、六甲基二硅基氨基鈉中的一種。
[0041 ] 實施例1
[0042]實施例1的阿莫曲坦的合成方法，包括如下步驟：
[0043] 氬氣保護下，在干燥的希萊克瓶（Schlenk瓶）中加入NiCl2(25.9mg，0.2mmol)，真 空干燥211后，加入無水四氫咲喃（51]11^)和膦配體（132.411^，0.241]11]1〇1)，室溫下攪拌111，膦配 體與NiCl2的摩爾當量比為6:5。所述膦配體的化學式如下：
[0045] 然后在上述混合液中加入叔丁醇鋰(320.Omg，4.Ommol)，室溫攪拌并降低反應溫 度至0°C，逐滴加入四氫吡咯甲基磺酰胺(298.4mg，2. Ommol)與商品化的3，5-二取代吲哚溴 代物(641.3mg，2.4mmol)，膦配體與四氫吡咯甲基磺酰胺的比例為3: 25,四氫吡咯甲基磺酰 胺與叔丁醇鋰的摩爾當量比為1:2,四氫吡咯甲基磺酰胺與3,5_二取代吲哚溴代物的摩爾 當量比為5:6。
[0046] 在80°C下繼續攪拌反應12h，加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應后，反應液用乙酸乙 酯（2mLX4)萃取，合并有機層，經無水硫酸鈉干燥，濃縮后再經柱色譜純化(正己烷/乙酸乙 酯1:2)，得到固體阿莫曲坦(654. Omg，產率92 % )，產品純度達到95 %。
[0047] 對采用上述合成方法得到的阿莫曲坦進行核磁氫譜和高分辨質譜檢測，測試結果 如下：
[0048] 4 NMR(300MHz，CDC13)S: 7.60(s，lH)，7 ·30(ι?，1Η)，7 ·21(ι?，lH)，7.05(s，1Η)，4· 21 (s，2H)，3.16(m，4H)，2.94(m，2H)，2.70(m，2H)，2.32(s，6H)，1.62(m，4H);HRMS(ESI)calcd for Ci7H25N3Na02S[M-Na]358.1565,found 358.1570.
[0049] 實施例2
[0050] 實施例2的阿莫曲坦的合成方法，包括如下步驟：<