貝達喹啉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種治療耐多藥結核病的藥物貝達喹啉（(lR，2S)-l-(6-溴-2-甲氧 基喹啉-3-)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基）-2- 丁醇）消旋體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 結核病是由結核分枝桿菌引起的一類慢性感染性疾病，可累及全身多器官系統。 世界衛生組織統計，全世界每年大約有1/3人口感染結核分枝桿菌且每天約有3800人死于 結核病[CurrOpinImmunol，2011，23(4) :464-472.]。結核病已成為21世紀嚴重威脅人類 健康的主要疾病之一。
[0003] 造成結核病在全球范圍內蔓延的主要原因是結核分枝桿菌具有強大的生存能力。 事實上，結核分枝桿菌作為最具威脅的一種病原體，已經進化出了一系列機制在每一個可 能的途徑上來對抗宿主的免疫應答反應（CurrentTopicsinMedicinalChemistry, 2013， 13 (22)，2808-2849)。另一個造成結核病迅速蔓延的重要原因則是耐藥性的出現。由于人們 對現有抗結核藥物的不規范使用，加之流動人口的增加，耐多藥結核在全球范圍內迅速蔓 延。耐多藥結核病在許多國家已成為重大的公共衛生問題和全球結核病有效控制的障礙。
[0004] 1992年6月，美國疾病預防控制中心（⑶C)發表的有關耐藥結核病的文章中， 正式提出"耐多藥結核病"（MDR-TB)的概念。即耐多藥（multidrugresistance)是指 結核桿菌至少對異煙肼、利福平在內的一種一線抗結核藥物耐藥[AmericanJournalof Health-SystemPharmacy, 2013, 70(22)，1984-1994.]。
[0005] 2012年12月28日，美國食品與藥物管理局（FDA)通過加速審批程序批準了強生 公司旗下的Sirturo(bedaquiline，貝達喹啉），在無其他替代藥物可用時，作為成人耐多 藥結核（MDR-TB)聯合治療的組成部分。貝達喹啉成為首個被FDA認證通過的抗耐多藥結 核藥物。
[0006]貝達喹啉作為FDA首個批準上市的治療耐多藥結核病藥物，由于其作用機制與現 有抗結核藥物的不同，一出現就被寄予厚望。貝達喹啉全新的作用機制在于它瞄準了結核 病的病原體-結核分枝桿菌的一種酶-ATP合成酶[Science，2005, 307 (5707)，223-227.] 。此外，還有文獻報道了貝達喹啉在細胞內對結核分枝桿菌的作用，顯示貝達喹啉是通過抑 制分枝桿菌的ATP合成酶的質子轉移鏈來殺死結核分枝桿菌，這是一種全新的對付結核分 枝桿菌的作用途徑。這意味著，貝達喹啉與其他抗結核藥物不存在交叉耐藥性，這將大大降 低結核桿菌的抗藥性。該文獻的研究結果還顯示貝達喹啉在巨噬細胞內顯示出良好的對抗 多藥耐藥結核病菌的活性，提示它具有縮短治療時間的作用[AntimicrobialAgentsand Chemotherapy, 2006, 50(6)，1921-1926.)。
[0007] 貝達喹啉的合成路線報道較少，主要為原研公司的化合物專利US2005148581和 工藝專利CNlO1180302,主要涉及到兩個重要的中間體：6_溴-3-芐基-2-甲氧基喹啉（化 合物5)和3-(二甲氨基）-I-(1-萘基）-1-丙酮（化合物6)。化合物5化合物6經縮合反 應得到貝達喹啉的消旋體（化合物10)，再經拆分得到貝達喹啉。
[0008] 其主要的合成步驟如下：
[0009]
[0010] 該路線的主要問題是，化合物5和化合物6在LDA的條件下反應的收率很低 (26%)。造成收率低有兩個原因，其一是化合物6中羰基的a位氫在反應條件下脫除，生 成的碳負離子對羰基進攻，發生分子間的多種副反應，導致反應產物很雜；其二是由于化合 物6的烯醇化（如下所示），導致原料不能轉化完全。此外，由此所得的貝達喹啉消旋體的 純度不高，嚴重影響其拆分的效率。
[0011]
[0012] 為了改進文獻報道的合成路線的缺陷，減少反應中副產物的生成，提高原料轉化 率和貝達喹啉消旋體的純度，需要開發出一條新的合成路線。

【發明內容】

[0013] 本發明的目的是提供一種貝達喹啉的制備方法，以克服現有技術存在的缺陷。
[0014] 本發明的方法，包括如下步驟：
[0015] 將化合物（9)在溶劑中，與還原劑反應，反應溫度為10~KKTC，反應時間為2~ 24小時，優選的反應溫度為20~60°C，反應時間為2~6小時，然后從反應產物中收集貝 達喹啉的消旋體；
[0016] 所述的溶劑選自THF、乙醇、甲醇、1，4-二氧六環或異丙醇；
[0017] 所述的還原劑選自硼氫化鈉、鈀碳、鐵粉/鹽酸、鐵粉/醋酸、氯化亞錫、氧化鉬或 鋅粉/氯化銨；
[0018] 鐵粉/鹽酸指的是鐵粉與鹽酸的混合物，其中，鐵粉的當量為化合物9的3-lOeq， 優選3_6eq，鹽酸調體系pH值至3-5 ;
[0019] 鋅粉/氯化銨的是鋅粉與氯化銨的混合物，其中，鋅粉的當量為化合物9的 3-10eq，優選3_6eq，氯化銨的當量為化合物9的6-10eq，優選6_8eq;
[0020] 反應式如下：
[0024] 所述化合物（9)的制備方法，包括如下步驟：
[0025] (1)將化合物（7)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛（DMF-DMA)反應，90-120°C，反 應24-48小時，蒸干后得到油狀物化合物8 ;
[0026] 或者，將化合物（7)在含有DMF-DMA的溶劑中反應，90-120°C，反應24-48小時，蒸 干后得到油狀物化合物8 ;
[0027] 所述的溶劑選自二甲苯或甲苯，溶劑用量為化合物7重量的2-10倍；
[0028]DMF-DMA與化合物7的當量為I. 2_2eq;
[0029] 反應式如下：
[0030]
[0031] (2)將化合物（8)與化合物（5)在四氫呋喃中反應，然后從反應產物中收集獲得一 對對異構體（9);
[0032] 化合物（5)和化合物（8)的當量優選I:I. 05-1:L2,化合物5與LDA的當量為 I. 3-1. 5eq，四氫呋喃用量優選化合物（5)的2倍-5倍；溫度優選-78°~至_20°C，反應時 間為1-12小時；反應式如下：
[0033]
[0034]本發明所用原料和試劑均有市售；
[0035] 本發明與已公開報道的方法相比，優勢在于：
[0036] 以化合物（8)為合成子，避免了中間體中的a位氫和烯醇化反應，減少了副反應 的發生，提高了較貴原料5的轉化率和反應的總收率，大幅度降低成本。所得產物9的純度 高,適合大規模工業化生產。
[0037]以化合物（8)為合成子，較之原專利路線的中間體6、容易制備，所用原料易得，制 備成本低。
[0038] 化合物9為未見文獻報道的新化合物，本發明以化合物（8)經化合物（9)再制備 貝達喹啉消旋體的方法，亦未見文獻報道，具有新穎性；所得產物收率大幅度提高（大于 47%)，顯著大于原專利收率（26%);所得貝達喹啉消旋體的純度高，質量穩定可控，有利 于后續的拆分反應。
[0039] 綜上，本發明公開的方法及應用，克服了文獻已報道制備方法的缺陷和不足，具有 新穎性，較大的積極進步效果和實際應用價值。
【具體實施方式】
[0040] 通過下述實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實 施例范圍之中。所述實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商 品說明書選擇。
[0041] 實施例1
[0042] 3-二甲氨基-2-(1-萘基）_丙-2-烯-1-酮（化合物8)的制備
[0043] 1-萘乙酮（170.0g，1.0mol)于室溫下加入到DMF-DMA(178.0g，1.5mol)中，加熱升 溫至120°C，24h后，冷卻至室溫，加入甲苯200ml稀釋，然后將溶劑在55°C下減壓蒸干，殘留 物加入甲苯200ml稀釋，于55°C下減壓蒸干，得到黃色油狀物230.lg，粗品收率102%，HPLC 純度98. 5%，可直接用于下步反應。
[0044]1H-NMR(CDCl3)S:2. 93-3. 14 (m，6H) ;5. 73 (d，1H，J= 12. 4Hz) ;7. 38-7. 49 (m，2H); 7. 8 2 (d, 1H,J= 12. 4Hz) ；7. 78 (m, 1H) , 8. 14-3. 18 (m, 2H) , 8. 29 (d, 2H,J= 8. 4Hz), 9. 45 (d, 2H,J= 8. 8Hz).ESI-MS(m/z) = 226. 2 [M+H]+
[0045] 實施例2
[0046] 3-二甲氨基-2-(1-萘基）_丙-2-烯-I-酮（化合物8)的制備
[0047]1-萘乙酮（150.0g，0.88mol)于室溫下加入到DMF-DMA(57.5g，1.5mol)中，加熱升 溫至90°C，24h后，冷卻至室溫，加入甲苯200ml稀釋，