N-(1h-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺類化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物學領域，涉及一類N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類衍生物及 其制備方法和用途。具體涉及如結構式I的一類化合物及其制備方法和在FGFR抑制劑中 的用途，上述化合物具有顯著的抗腫瘤活性。
【背景技術】
[0002] 蛋白激酶為一類調節各種細胞功能的蛋白質。這是通過在蛋白底物上特定氨基酸 的磷酸化而使得底物蛋白構象改變而完成的。構象的變化調節底物活性或者其與其他結合 配偶體相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性是指激酶往底物上添加磷酸根基團的速率。這 可以通過測定被轉化為底物的量和時間的函數來測定。在蛋白激酶的活性位出現底物的磷 酸化。
[0003] 酪氨酸激酶在蛋白底物上催化ATP的末端磷酸轉化為酪氨酸殘基的蛋白激酶的 亞組。這些激酶在致使細胞增殖、分化和迀移的生長因子信號傳導的傳播中具有重要作用。
[0004] 成纖維細胞生長因子（FGF)被認為是許多生理過程(如發育和血管生長過程中形 態變化)的重要介質。目前存在超過25中德已知FGF家族成員。成纖維細胞生長因子受體 (FGFR)家族包括是個成員，其各由胞外配體結合區、單跨膜區和細胞內胞質蛋白酪氨酸激 酶區組成。在FGF刺激下，FGFR發生二聚作用和轉磷酸作用，著導致受體活化。受體的活化 足以恢復和激活特定的下游信號配偶體，所述下游信號配偶體參與各種過程如細胞生長、 細胞代謝和細胞存活的調節（Eswarakumar, V. P.等，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005, 16, 139-149)。在對于腫瘤細胞增殖、迀移、入侵和血管形成等關鍵性的生活過程中， FGF/FGFR信號通路具有多效應作用，與人類癌癥直接有關。
[0005] 在多種腫瘤如膀胱、腎細胞和前列腺等中各種FGF的表達均有增加。FGF也是強 有力地血管生成因子。各種FGF的激活突變與膀胱癌和多發性骨髓瘤有關，同時有文獻 證明受體在前列腺和膀胱癌有表達（Grose，R.等，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005,16,179-186; Kwabi_Addo，B·等，Endocrime-Related Caner 2004,11,709-24)·因 此，靶向FGFR和FGF信號傳導的治療可以直接影響腫瘤細胞核腫瘤血管生成，FGF信號傳 導系統為具有吸引力的治療靶點。

【發明內容】

[0006] 本發明的一個目的是公開下述結構通式I所示的一類全新的N- (1H-吡唑-5-基） 喹唑啉-4-胺類化合物。
[0007] 本發明的另一個目的是公開上述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物 的制備方法。
[0008] 本發明的又一個目的是公開上述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物 在制備FGFR抑制劑的抗腫瘤藥物中的用途。
[0009] 本發明提供了式I化合物或其在藥學上可接受的鹽。
R2為-H、-NH-CHRa-取代或未取代的雜芳基、-NH-CRaRb-取代或未取代的芳基或雜芳 基；； R3為鹵素、-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的雜芳基、取 代或未取代的Cl-ClO的烴基、取代或未取代的C3-C10的環烴基、取代或未取代的雜環 基、-ORa、-NHRa、-NRaRb 或-SRa ; R4為-H、強吸電子基團；做為優選方式，所述R2中，Ra和Rb各自獨立地為取代或未 取代的Cl-ClO的烷基、取代或未取代的C3-C10的環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未 取代的雜芳基或者取代或未取代的雜環基；所述R2中，所述取代的取代基選自鹵素、0H、硝 基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羥基取代的 C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷氧基、未取代或C1-C4烷基取代的雜環基和三氟甲基； 作為優選方式，所述R2中，雜芳基為5元或6元環，含有1~3個N原子；雜環基為3 元~7元的單環或8元的二環，含有1~3個N原子，且所述雜環基非必需地被硫代或氧代。
[0011] 作為優選方式，所述R3中，Ra和Rb各自獨立地為取代或未取代的Cl-ClO的烷基、 取代或未取代的C3-C10的環烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基或者取代 或未取代的雜環基；所述取代的取代基選自鹵素、0H、硝基、C1-C6烷基、羧基、C1-C6烷氧基 羰基、苯基、-NH2、C1-C6烷基取代的氨基、羥基取代的C1-C6烷基、羥基取代的C1-C6烷氧 基、未取代或C1-C4烷基取代的雜環基和三氟甲基； 進一步優選，所述R3中，雜芳基為5元或6元環，含有1~3個N原子；雜環基為3元 ~7元的單環或8元的二環，含有1~3個N原子，且所述雜環基非必需地被硫代或氧代。
[0012] 作為優選方式，所述R4中，強吸電子基選自三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、硝基、 氰基； 包括上述任一所述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物在制備用于在溫血 動物中產生FGFR抑制作用以抗腫瘤的藥物中的用途。
[0013] 做為優選方式，所述腫瘤為非小細胞肺癌。
[0014] 做為優選方式，所述腫瘤為胃癌。
[0015] 做為優選方式，所述腫瘤為多發性骨髓瘤。
[0016] 包括上述任一所述的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類化合物及藥學上可接 受的鹽、水合物的藥物組合物。
[0017] 本發明中藥學上可接受的鹽包括：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸，以 及蘋果酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸、對甲苯磺酸、甲酸鹽、領苯二甲酸鹽、醋酸鹽、草 酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸、丙二酸、乳酸鹽、扁桃酸鹽等有機酸鹽，以及鈉鹽、鉀鹽、鋇鹽等。
[0018] 本發明的有益效果在于：本發明提供一系列的化合物用于FGFR抑制劑以抗腫瘤 的用途，常規方法即可合成。經實驗，發現其抗腫瘤的作用明顯。 說明書附圖 圖1為待測化合物對HUVEC細胞的增殖抑制作用圖； 圖2為待測化合物對SNU-16細胞的增殖抑制作用圖； 圖3為待測化合物對KATO III細胞的增殖抑制作用圖。
【具體實施方式】
[0019] 本說明書中公開的所有特征，或公開的所有方法或過程中的步驟，除了互相排斥 的特征和/或步驟以外，均可以以任何方式組合。
[0020] 實施例1 :本發明N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類衍生物中具有代表性的化 合物結構如下： 表1具有代表性的N-(1H-吡唑-5-基）喹唑啉-4-胺類衍生物





將原料9a (200mg，0. 86mmol)和8 (214mg，0. 86mmol)加入反應瓶中，然后加入異丙 醇（8ml)，100°C下攪拌回流4h。反應液呈黃色渾濁，TLC監測反應完全后，過濾得黃色固 體，乙醇重結晶得122mg化合物la。收率32. 1%。熔點：大于220°C。1HNMR {400 MHz, CDCl3 (TMS)，J (ppm)} : 2· 024 (s，4H)，3· 430 (s，4H)，3· 721 (s，6H)，5· 105 (s，2H)，6· 130 (s, 1H), 6. 221 (d, 2H), 6. 654 (s, 1H), 6. 774 (s, 1H), 7. 119(d, 1H). 8. 566 (d, 1H). 8. 708 (s, 1H), I I. 465(s, 1H), 13. 077(s, 1H)。
[0021] 實施例3 :化合物lb的合成。
[0022] 制備方法類似于實施例2,但所用原料為9b。得到目標化合物Ib為黃色固體。 收率 60%。熔點：大于 220°C。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)} : 2. 916 (m, 4H)， 3. 717 (s, 6H), 3. 772 (t, 4H), 5. 110(s, 2H), 6. 129 (s, 1H), 6. 218 (s, 2H), 6. 819 (s, 1H), 7. 07 7 (s, 1H)，7· 546 (d, 1H) · 8· 641 (d, 1H) · 8· 799 (s, 1H)，11. 692 (s, 1H)，13. 18 (s, 1H)。
[0023] 實施例4 :化合物Ic的合成。
[0024] 制備方法類似于實施例2,但所用原料為9c。得到目標化合物Ic為黃色固體。收 率 48. 3%。熔點：大于 220。(：。1!1匪1?{400 1抱，0)(：13(丁]^)，5&口111)}:1.235(111，3!1)，1· 370 (m, 3H), 1. 628 (d, 1H). 1. 764 (d, 2H), 1. 963 (d, 2H), 3. 718 (s, 6H), 5. 078 (s, 2H), 6. 130 ( s, 1H), 6. 220 (d, 2H), 6. 638 (s, 1H), 6. 718 (s, 1H), 7. 041 (d, 1H). 7. 161 (s, 1H), 8. 341 (d, 1H) ? 8. 589(s, 1H), 10. 936(s, 1H)。
[0025] 實施例5 :化合物Id的合成。
制備方法類似于實施例2,但所用原料為9d。得到目標化合物Id為黃色固體。收率43. 1%。 熔點：大于 22(TC ,HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)}: 1.625 (s，6H), 3.542 (s，4H) ,3. 720 (s, 6H), 5. 105 (s, 2H), 6. 131 (s, 1H), 6. 220 (s, 2H), 6. 795 (s, 1H), 7. 022 (s, 1H), 7. 50 l(d，1H). 8. 571(d，1H). 8. 745(s，1H)，11. 546(s，1H)，13. 117(s，1H)。
[0027] 實施例6 :化合物Ie的合成。
制備方法類似于實施例2,但所用原料為9e。得到目標化合物Ie為黃色固體。收率57. 1%。 熔點：大于 22(TC ,HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)}: 3.066 (s，6H)，3.710 (s，6H)， 5. 101 (s, 2H), 6. 179 (s, 1H), 6. 229 (s, 2H), 6. 703 (s, 1H), 6. 800 (s, 1H), 7. 186 (s, 1H) 8. 475 ( s，1H) · 8. 747 (s，1H)，11. 485 (s，1H)。
[0029] 實施例7 :化合物If的合成。
制備方法類似于實施例2,但所用原料為9f。得到目標化合物If為黃色固體。收率23. 6%。 熔點：大于 220°C ,HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J (ppm)}: 1.118 (m，6H), 2.416 (t，lH). 2. 777 (s, 1H), 2. 975 (s, 2H), 3. 717 (s, 6H), 3. 928 (d, 2H), 5. 063 (s, 2H), 6. 116 (s, 1H), 6. 22 3(s, 2H), 6. 986 (s, 1H), 7. 359 (s, 1H), 8. 5427 (d, 1H). , 10. 084 (s, 1H), 13. 117 (s, 1H), 10. 41 5(s, 1H). 12. 668(s, 1H) 〇 [0031] 實施例8 :化合物Ig的合成。
制備方法類似于實施例2,但所用原料為9g。得到目標化合物Ig為黃色固體。收率49. 9%。 熔點：大于 22(TC。1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), J(ppm)}:3.159(s，4H)，3.641(s，4H)，3 .721 (s, 6H), 5. 055 (s, 2H), 6. 112 (s, 1H), 6. 219 (d, 2H), 7. 102 (s, 1H), 7. 416 (d, 1H), 8. 149 (d ，2H)，9· 374 (s, 1H)，9· 913 (s, 1H)，12. 850 (s, 1H)。
[0033] 實施例9 :化合物Ih的合成。
制備方法類似于實施例2，但所用原料為9h。得到目標化合物Ih為黃色油狀物。收率64. 7%。 1HNMR {400 MHz, CDCl3(TMS), δ (ppm)} : 2. 2