一種新的5-氯-1-茚酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新的5-氯-1-茚酮的合成方法，屬于有機合成領域。
【背景技術】
[0002] 5-氯-1-茚酮，分子式：C9H7ClO ;分子量：166. 61 ;CAS :42348-86-7,是美國杜邦公 司新農藥品種茚蟲威（通用名：indoxacarb)的重要中間體，同時也是一種重要的醫藥中間 體。目前，據文獻報道，該類化合物的合成主要有以下五種方法：
[0003] 方法A :間氯肉桂酸法
[0004] 該法以間氯肉桂酸為原料，經鈀碳還原加氫得到間氯苯丙酸、氯化得間氯苯丙酰 氯，最后環合得到5-氯-2,3-二氯-1-茚酮。合成路線如下所示，該法的缺點主要是環合 時存在選擇性，會形成一定比例的7-氯-2,3-二氯-1-茚酮，雖然含量并不是很高，但由于 該成分與所要產物十分相似會造成產物不純，在后期分離提純帶來不必要的問題。
[0005]
[0006] 方法B :3-氯-1-(4-氯苯基）-1_丙酮法
[0007] 該法以3_氣-1-(4_氣苯基）-1-丙酬（簡稱氣代酬）為原料，環合生成5_氣_2， 3-二氫-1-茚酮。環合所使用的催化劑有三氯化鋁、三氟化硼、三氟甲磺酸、氫氟酸、濃硫酸 或固體酸等。
[0008]
[0009] 原料3-氯-1-(4-氯苯基）-1_丙酮的合成方法主要有兩條：
[0010] 其一，用3-氯丙酰氯和氯苯在催化劑下經過傅克酰基化反應得到，催化劑有三氯 化鋁、三氟化硼、三氟甲磺酸、氫氟酸等。
[0011]
[0012] 其二，在一定壓力下，由對氯苯甲酰氯與乙烯為原料，在三氯化鋁的催化下得到 3-氯-1-(4-氯苯基）-1-丙酮。
[0013]
[0014] 方法C :3_氯芐基氯法
[0015] 以3-氯芐基氯為起始原料，經親核取代、水解、脫羧、酰氯化和傅克酰基化等5步 反應合成5-氯-2, 3-二氫-1-茚酮。該方法如下所示，操作復雜、步驟繁多，不適用于工業 大生產之中。
[0016]
[0017] 方法D :專利FR 2784986中介紹，該方法如下所示，以3-氯丙酰氯與氯化苯為原 料，三氟甲磺酸作為催化劑，在120°C反應得3,4' -二氯苯丙酮，收率45% ;3,4' -二氯苯 丙酮以三氟甲磺酸作為催化劑，于90°C反應，環合得5-氯茚酮，收率98%。該法中使用的 三氟甲磺酸具有強烈的腐蝕性，能引起嚴重的燒傷，易傷害操作人員的身體；此外，大量的 三氟甲磺酸難于處理，3,4' -二氯苯丙酮的收率太低。
[0019] 方法E :專利WO 2000043342介紹的方法與專利FR 2784986有相似之處，每步反 應的催化劑使用不同。該方法如下所示，氮氣保護下，以氫氟酸和三氟化硼作催化劑，氯化 苯與3-氯丙酰氯在0°C反應制得3,4'-二氯苯丙酮，再在濃硫酸作用下環合成5-氯茚酮。 該方法存在著能耗高，污染大等弊端，操作不便，后處理困難。
[0020]
【發明內容】
[0021] 本發明的目的是：開發一種合成5-氯-1-茚酮的較為簡便且易于放大的工藝，基 本無污染，對環境影響小。解決目前合成方法中存在的路線相對較長，使用昂貴的催化劑或 原料，反應條件較為苛刻，成本高，環境污染嚴重等技術問題。
[0022] 本發明的技術方案：以3-氯苯甲醛為原料，首先將3-氯苯甲醛與丙二酸反應制得 3_氯苯丙酸，再進行傅克酰基化反應制得5-氯-1-茚酮。反應式如下：
[0023]
[0024] 上述工藝中，第一步參加反應的有機溶劑為甲酸、二乙胺，反應溫度為20~ 150°C。第二步參加反應的有機溶劑為二氯甲烷，催化劑為氯化鋅，反應溫度為-10~80°C， 最后生成5-氯-1-萌酮。
[0025] 本發明的有益效果：本發明解決了目前既知的合成方法反應條件較為苛刻，后處 理難，原料不易得到等缺點。用丙二酸和3-氯苯甲醛在甲酸、二乙胺作用下，20~150°C反 應，氧化得3-氯苯丙酸，再在-10~80°C下反應，在二氯甲烷，催化劑為氯化鋅下發生傅克 酰基化反應得到5-氯-1-茚酮。該合成工藝中，原料簡單易得，最后的環合反應易于操作， 反應后處理簡單，收率高，基本無污染，工藝易于放大。
【附圖說明】圖1是具體實施例一與二制備的5-氯-1-茚酮的1H核磁共振譜圖。
[0026] 具體實施措施：
[0027] 實施例一：
[0028] (1)間氯苯丙酸的制備，具有如下工藝流程：
[0029]
[0030] 在IOOmL的三頸瓶中，加入甲酸40g，二乙胺29g，間氯苯甲醛（10g，0. 071mol)和 丙二酸（8. 0g，0. 077mol)，攪拌溶解，然后升溫至150°C，回流反應，TLC檢測反應完全后，倒 入400mL的冰水中攪拌，然后濃鹽酸調pH至3-4,過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶后得目標產 物 10. 4g，收率 79. 6%，熔點 71. 5-75. 2°C。
[0031] (2) 5-氯-1-茚酮的制備，具有如下工藝流程：
[0032]
[0033] 在IOOmL燒瓶中，加入間氯苯丙酸（9g，0. 049mol)，40mL二氯甲烷，丙二酰氯 (5. 6mL，0. 058mol)，攪拌IOmin后緩慢加入9. 4g氯化鋅，反應約2h，TLC檢測反應完全后， 將反應液倒入400mL的冰水中，有機層用lmol/L鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得到產物 6. 2g，收率 75. 6 %，熔點 93. 2-97. I °C。
[0034] 實施例二：
[0035] (1)間氯苯丙酸的制備，具有如下工藝流程：
[0036]
[0037] 在IOOmL的三頸瓶中，加入甲酸40g，二乙胺29g，間氯苯甲醛（10g，0. 071mol)和 丙二酸（8. 9g，0. 085mol)，攪拌溶解，然后升溫至150°C，回流反應，TLC檢測反應完全后，倒 入400mL的冰水中攪拌，然后濃鹽酸調pH至3-4,過濾，濾餅用乙酸乙酯重結晶后得目標產 物 10. 8g，收率 82. 3%，熔點 71. 9-75. 8°C。
[0038] (2) 5_氯-1-萌酮的制備，具有如下工藝流程：
[0039]
[0040] 在IOOmL燒瓶中，加人丨日」鼠苯內酸（9g，(λ 049mol)，40mL二鼠甲烷，內二Θ先氯 (5. 8mL，0. 059mol)，攪拌IOmin后緩慢加入9. 7g氯化鋅，反應約2h，TLC檢測反應完全后， 將反應液倒入400mL的冰水中，有機層用lmol/L鹽酸洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋蒸得到產物 6. 5g，收率 79. 5%，熔點 93. 4-97. 2°C。
【主權項】
1. 5-氯-1-萌酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： A、 以式（I)所示的3-氯苯甲醛為原料，與a進行氧化反應，轉化為式（II)所示的3-氯 苯丙酸；B、 以式（II)所示的3-氯苯丙酸與b進行反應，轉化為式（III)所示的5-氯-1-茚 酮；2. 如權利要求1所述的5-氯-1-茚酮的制備方法，其特征在于：步驟A中所所述的a選 自丙二酸、丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二甲酯、甲基丙二酸二乙酯、甲基丙二酸二異丙酯、乙 基丙二酸二甲酯、乙基丙二酸二乙酯、乙基丙二酸二異丙酯、正丙基丙二酸二甲酯、正丙基 丙二酸二乙酯、正丙基丙二酸二異丙酯、異丙基丙二酸二甲酯、異丙基丙二酸二乙酯、異丙 基丙二酸二異丙酯、正丁基丙二酸二甲酯、正丁基丙二酸二乙酯、正丁基丙二酸二異丙酯。3. 如權利要求1所述的5-氯-1-茚酮的制備方法，其特征在于：步驟A中所述的酸選 自甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸；所述的堿選自有機堿，如：二乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基 吡啶、1，4-氧氮雜環已烷、1，4-氧氮雜環庚烷、N，N-二異丙基乙胺。4. 如權利要求1所述的5-氯-1-茚酮的制備方法，其特征在于：步驟A中所所述的轉 化反應的溫度控制在20~150 °C，優選50~80 °C。5. 如權利要求1所述的5-氯-1-茚酮的制備方法，其特征在于：步驟B中所所述的b 選自甲酰氯、丙二酰氯、丙酰氯、乙酰氯、二氯亞砜。6. 如權利要求1所述的5-氯-1-茚酮的制備方法，其特征在于：步驟B中所所述的 Lewis酸選自氯化鋅、三氯化錯、四氯化鈦、四氯化錫、三氯化鐵。7. 如權利要求1所述的5-氯-1-茚酮的制備方法，其特征在于：步驟B中所所述的轉 化反應的發應溫度控制在-10~120°C，優選50~80°C。
【專利摘要】本發明公開了一種5-氯-1-茚酮的合成方法，屬于有機合成領域。以3-氯苯甲醛為原料，首先將3-氯苯甲醛與丙二酸反應制得3-氯苯丙酸，再進行傅克酰基化反應制得5-氯-1-茚酮。其中第一步參加反應的有機溶劑為甲酸、二乙胺，反應溫度為20～150℃。第二步參加反應的有機溶劑為二氯甲烷，催化劑為氯化鋅，反應溫度為-10～80℃。本發明提供了一種簡單且易于放大的5-氯-1-茚酮的合成工藝，解決了目前合成方法中存在的路線相對較長，使用昂貴的催化劑或原料，反應條件較為苛刻，成本高等技術問題；尤其在環境方面，與傳統的合成5-氯-1-茚酮的工藝相比，避免了強酸對環境的污染問題以及大量廢水的處理。
【IPC分類】C07C49/697, C07C45/46
【公開號】CN104910001
【申請號】CN201510172039
【發明人】徐偉, 王翼, 詹長娟, 王 華, 楊梟
【申請人】徐偉, 王翼, 詹長娟
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年4月13日