含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮類似物及其制備方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，更具體地說涉及含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查 耳酮類似物，及其制備方法和和它們在抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 1，3_ 二芳基 _2_ 丙稀-1-酮（1，3-diaryl-2-propen_l-〇nes)，俗稱查耳酮 (chalcone)，是植物中一類重要的次級代謝產物以及合成黃酮和異黃酮的天然前體。查耳 酮由A、B兩個芳香環，以及連接兩環的α，β-不飽和羰基體系所構成。文獻中通常將與 羰基相連接的芳環稱為A環，而與碳-碳雙鍵相連的稱為B環。研宄表明，天然或合成的 查耳酮類化合物具有廣泛的藥理學活性，其中包括抗腫瘤活性[Zhu，C. ;Zuo，Y. ;Wang，R.; Liang, B. ；Yue, X. ；Wen, G. ；Shangj N. ；Huang, L. ；Chen, Y. ；Du, J. ；Bu, X. Discovery of potent cytotoxic ortho-aryl chalcones as new scaffold targeting tubulin and mitosis with affinity-based fluorescence. J. Med. Chem. 2014, 57, 6364-6382] [Venkateswararao, E. ；Sharmaj V. K. ；Yun, J. ；Kim, Y. ;Jung，S. H. Anti-proliferative effect of chalcone derivatives through inactivation of NF-κ B in human cancer cells.Bioor.Med. Chem. 2014, 22, 3386 - 3392] [Mai，C.W. ;Yaeghoobi，M.; Abd-Rahmanj N. ；Kang, Y. B. ；Pichika, M. R. Chalcones with electron-withdrawing and electron-donating substituents:Anticancer activity against TRAIL resistant cancer cells, structure-activity relationship analysis and regulation of apoptotic proteins. Eur. J. Med. Chem. 2014, 77, 378-387] [Singh, P. ；Anand, A. ；Kumar. V. Recent developments in biological activities of chalcones:A mini review. Eur. J. Med. Chem. 2014, 85, 758 - 777] [Sahu, U. ；Panda, N. C. ；Ravikumar, B. V. V. ；Kumar, A. Activity of chalcone and its derivatives-a Review. Pharma Tutor Magazine 2014, 2, 62 - 75]。
[0003]
【主權項】
1. 含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮類似物，如通式（I)所示：
其中，式⑴中ArJP Ar。中的一個為2-甲某-4-氣代喹嘩啉-6-基，即：
ArdPAr2中的另一個為未取代的芳烴基或取代的芳烴基、或者未取代的雜環基或取代 的雜環基。
2. 根據權利要求1所述的查耳酮類似物，其中，式（I)為下列式（II)化合物：
其中，式（II)中Ar2的定義如權利要求1式（I)化合物。
3. 根據權利要求1所述的查耳酮類似物，其中，式（I)為下列式（III)化合物：
其中，式（III)中Ari的定義如權利要求1式⑴化合物。
4. 根據權利要求1至3中任一權利要求所述的查耳酮類似物，其中，所述未取代的芳烴 基為苯基，所述取代的芳烴基為取代的苯基；所述取代的苯基是指苯環被一個或兩個以上 的C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰酰基、羥基、鹵素、氨基、單C1-4烷 基取代的胺基、雙C1-4烷基取代的胺基、硝基或氰基所取代，或苯環上相鄰的兩個碳和與 其相連的雜原子、亞烷基一起形成5元或6元雜環，其中雜原子為氮或氧且雜原子個數為2。
5. 根據權利要求4所述的查耳酮類似物，其中，所述取代的苯基選自4-甲基苯基、 4_甲氧基苯基、2_甲氧基苯基、3_甲氧苯基、4_硝基苯基、4_氛基苯基、4_漠代苯基、4_氣 代苯基、4_氣代苯基、4_二甲胺基苯基、2_氣代苯基、4_乙氧醜苯基、4_幾基-苯基、2, 4_二 氯代苯基、2, 4-二氟代苯基、2, 3, 4, 5, 6-五氟苯基、4-三氟甲基苯基、2, 4-二甲氧基苯基、 3, 4, 5-三甲氧基苯基、3, 4-亞乙基二氧苯基、或3, 4-亞甲基二氧苯基。
6. 根據權利要求1至3中任一權利要求所述的查耳酮類似物，其中，所述未取代的雜 環基選自吡咯基、四氫吡咯基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、噻吩基、四氫噻吩 基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、或嘧啶基；所述取代的雜環基是指雜環被一個或兩個以上的 C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、羥基、鹵素、硝基或氰基所取代。
7. 根據權利要求6所述的查耳酮類似物，其中，所述未取代的雜環基選自吡咯基、噻 吩基、呋喃基、或吡啶基，優選地為吡咯-2-基、噻吩-2-基、呋喃-2-基、吡啶-2-基、吡 啶-3-基、或吡啶-4-基。
8. 如權利要求1所述的查耳酮類似物，選自化合物中的一種： (E)-6-(3-苯基丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2-甲氧基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3-甲氧基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-甲氧基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-(二甲基氨基）苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-對甲基苯基丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-溴苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氯苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氟苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-氰基苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(4-硝基苯基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3, 4-亞乙基二氧苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2, 4-二氯苯基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (1H-吡咯-2-基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3-(呋喃-2-基）丙烯酰基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(噻吩-2-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-2-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-3-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -2-甲基-6- (3-(吡啶-4-基）丙烯酰基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-苯基丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-羥基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(4-甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(3-甲氧基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E)-6-(3-(2-甲氧基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E) -6- (3- (2, 4-二甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (2, 5-二甲氧基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(3, 4-亞甲基二氧苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代_3_(3, 4, 5-三甲氧基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑 啉-4(3H)_ 酮； (E) -6- (3- (4-氨基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(4-甲基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-(2-甲基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-6-(3-(2,4-甲基苯基）-3_氧代丙-1-烯-1-基）-2_甲基喹唑啉-4(3H)_酮； (E) -6- (3- (4-溴苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-氯苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (3, 4-氯苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (4-氟苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E) -6- (3- (2, 4-氟苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）-2-甲基喹唑啉-4 (3H)-酮； (E)-2-甲基-6-(3-氧代-3-(4-三氟甲基苯基）丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮； 和 (E) -2-甲基-6- (3- (4-硝基苯基）-3-氧代丙-1-烯-1-基）喹唑啉-4 (3H)-酮。
9. 一種包含權利要求1至8中任一權利要求所述查耳酮類似物的藥用組合物。
10. 如權利要求1至8中任一權利要求所述查耳酮類似物或如權利要求9所述的藥用 組合物在制備抗癌藥物中的應用。
【專利摘要】本發明公開了通式(I)所示的含2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基的查耳酮類似物，其中，Ar1和Ar2的定義詳見說明書。此外，還公開了上述化合物的制備方法、其藥用組合物。該通式(I)所示的化合物對人結腸癌(HCT-116)和人乳腺癌(MCF-7)細胞的增殖具有抑制作用，可用作抗腫瘤藥物。
【IPC分類】C07D239-90, C07D405-06, C07D409-06, A61K31-517, C07D401-06, A61P35-00, C07D403-06
【公開號】CN104803927
【申請號】CN201510146525
【發明人】曹勝利, 許興智, 廖薊, 丁盼盼, 馬麗, 張晶晶, 唐雪
【申請人】首都師范大學
【公開日】2015年7月29日
【申請日】2015年3月31日