非達霉素的固態形式及其制備方法
【專利說明】
[0001] 相關申請的奪叉參考
[0002] 本發明主張以下美國臨時申請的權益：于2012年5月10日提交的 No. 61/645, 214 ;于 2012 年 6 月 21 日提交的No. ? 61/662, 542 ;于 2012 年 8 月 27 日提交的 61/693,445 ;和于2012年10月25日提交的61/718, 286,其全部內容引入本申請作為參考。
技術領域
[0003] 本發明涉及非達霉素（fidaxomycin)的固態形式、制備該固態形式的方法和包含 一種或多種所述固態形式的制劑。
[0004] 發明背景
[0005] 非達霉素，即3_ (((6_脫氧-4-0- (3, 5_二氣_2_乙基_4,6_二羥基苯甲醜 基）-2-0_甲基-0-D-吡喃甘露糖基）氧基）-甲基）-12(R)-[(6-脫氧-5-C-甲 基-4-0- (2-甲基-1-氧代丙基）-b-D-來蘇-吡喃己糖基）氧基]-11 (S)-乙基-8 (S)-羥 基-18 (S) - (1 (R)-羥基乙基）-9,13,15-三甲基氧雜環十八碳-3, 5,9,13,15-五烯-2-酮， (IUPAC)，具有如下化學結構：
【主權項】
1. 非達霉素的晶型，其中所述晶型為： 非達霉素的晶型，其被命名為形式Z1，其特征在于選自以下一種或多種的數據：x-射 線粉末衍射圖，其具有在4.3、8.2和11.2° 2Θ±0.2° 2Θ的峰；基本上如圖4所示的 X-射線粉末衍射圖；和這些數據的組合； 非達霉素的晶型Ζ，其特征在于選自以下一種或多種的數據：Χ-射線粉末衍射圖，其具 有在4.1、9.7、1〇.2、11.2和15.6°20±〇.2°20的峰；基本上如圖8所示的父-射線粉 末衍射圖；和這些數據的組合；或 非達霉素的晶型，其被命名為形式C，其特征在于選自以下一種或多種的數據：Χ-射 線粉末衍射圖，其具有在 6. 8、7· 9、10. 0、10. 2、12. 2、13. 4、14. 6、15. 4、16. 4、17. 5、18. 4 和
23. Γ 2Θ ±0.1° 2Θ的峰；基本上如圖7所示的X-射線粉末衍射圖；和這些數據的組合。
2. 權利要求1的非達霉素的晶型，其中所述晶型為權利要求1的形式Ζ1，其 特征在于選自以下一種或多種的數據：Χ-射線粉末衍射圖，其具有在4. 3、8. 2和 11.2° 2 Θ ±0.2° 2 Θ的峰；基本上如圖4所示的X-射線粉末衍射圖；和這些數據的組合。
3. 權利要求1或權利要求2的晶型Ζ1，其中所述晶型Zl的特征在于X-射線粉末衍射 圖，其具有在4·3、8·2和11.2° 2θ±〇·2° 2Θ的峰并還具有選自在9·7、10·2、15·6、18·8 和19.0° 2Θ ±0.2° 2Θ的PXRD峰的任一、二、三、四或五個額外的峰。
4. 權利要求2或權利要求3的晶型Ζ1，其特征還在于選自以下一種或多種的數據：固 態13C核磁共振光譜，其具有在163. 8、129. 1、108. 6、94. 4和60. 3±0. 2ppm的特征峰；固態 13C核磁共振光譜，其具有在所述特征峰和100. 2±0. 2ppm的峰之間的化學位移差，所述化 學位移差分別為63. 6、28. 9、8. 4、-5. 8和-39. 9±0.1 ppm ;基本上如圖10所示的固態13C核 磁共振光譜；和這些數據的組合。
5. 權利要求2至4中任一項的晶型Z1，其特征還在于選自以下一種或多種的數據：拉 曼光譜，其在 2993、2974、1749、1721、1649、1594、1572、1451、1257 和 587±4〇1^具有特征 峰；基本上如圖11所示的拉曼光譜；及其組合。
6. 權利要求2至5中任一項的晶型Z1，其特征還在于選自以下一種或多種的數據：基 本上如圖5所示的DSC熱解曲線；在約127-130°C的DSC吸熱峰且DSC熔化起始在約164°C; 基本上如圖6所示的TGA熱解曲線；和這些數據的組合。
7. 權利要求2至6中任一項的晶型Z1，其特征還在于選自以下一種或多種的數據： FT-IR光譜，其具有在3551、3437、1738和nZliknT 1的特征峰；FT-IR光譜基本上如圖9 所示；及其組合。
8. 權利要求2至7中任一項的晶型Z1，其特征還在于具有非達霉 素的兩個對稱的獨立分子的三斜晶系空間群P1，其具有的晶胞的參數為 a=14.2839A、b=20.8214,4、c=9.5188A、α = 91.02。、β = 90.55。、γ = 100.59°，且晶胞體積為2782.1 A3,這是通過在0.43046 A的波長和在275Κ的溫度的 同步輻射測定的；或具有非達霉素的兩個對稱的獨立分子的三斜晶系空間群Ρ1，其具有的 晶胞的參數為a=14.28〇A、b=20.82lA、c=9.53〇A、α = 91.73°、β = 90.39° 和 γ = 100. 46°，這是在室溫下由Le-Bail擬合測定的。
9. 權利要求2至8中任一項的晶型Zl，其中所述晶型Zl包含非達霉素，所述非達霉素 的化學純度經HPLC測定為> 95 %，優選> 98 %，或甚至> 99%。
10. 根據權利要求2至9中的任一項的晶型Z1，其中所述晶型Zl為無水形式。
11. 權利要求1的非達霉素的晶型，其中所述晶型為形式Z，其特征在于選 自以下一種或多種的數據：X-射線粉末衍射圖，其具有在4. 1、9. 7、10. 2、11. 2和 15.6° 2 Θ ±0.2° 2 Θ的峰；基本上如圖8所示的X-射線粉末衍射圖；和這些數據的組合。
12. 權利要求11的晶型Z，其中所述晶型Z特征在于選自以下的數據：X-射線粉末衍 射圖，其具有在4.1、9.7、1〇.2、11.2和15.6°20±〇.2°20的峰，并還具有選自在7.8、 14. 1和18. 7±0. 2° 2 Θ的PXRD峰的任一、二或三個額外的峰。
13. 權利要求11至12的任一項的晶型Z，其中所述晶型Z為丙酮溶劑化物或乙腈溶劑 化物。
14. 權利要求11至13的任一項的晶型Z，其中所述晶型Z包含非達霉素，所述非達霉 素的化學純度經HPLC測定為至少95%，優選至少98%。
15. 權利要求1的非達霉素的晶型，其中所述晶型為形式C，其特征在于選自以下一種 或多種的數據：X-射線粉末衍射圖，其具有在6. 8、7. 9、10. 0、10. 2、12. 2、13. 4、14. 6、15. 4、 16. 4、17. 5、18. 4和23. Γ 2θ±〇. Γ 2Θ的峰；基本上如圖7所示的X-射線粉末衍射圖； 和這些數據的組合。
16. 權利要求15的晶型C，其中所述晶型C包含非達霉素，所述非達霉素所具有的化學 純度（經HPLC測定）為> 98%，優選> 99%或> 99. 3%。
17. 權利要求15至16的任一項的晶型C，其中所述晶型C通過以下方法獲得，所述方 法包括： a) 提供化學純度經HPLC測定為> 95%，或> 98%的非達霉素在甲醇中的溶液； b) 加熱該溶液至溫度為約55°C至約60°C ; c) 將水加至加熱的溶液中； d) 在約1小時的期間內保持加熱的溶液的溫度為約55°C至約60°C ; e) 冷卻加熱的溶液至溫度為約15°C以獲得含有晶型C的懸浮液；和 f) 任選在約2小時的期間內保持該懸浮液在約15°C。
18. 非達霉素的無水晶型。
19. 結晶的非達霉素溶劑化物，其中所述溶劑化物為丙酮溶劑化物或乙腈溶劑化物。
20. 權利要求1至19中任一項的非達霉素的晶型在制備藥物組合物中的用途。
21. 藥物組合物，其包含一種或多種權利要求1至19中任一項的非達霉素的晶型。
22. 藥物制劑，其包含一種或多種權利要求1至19中任一項的非達霉素的晶型或權利 要求21的藥物組合物，和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
23. 制備藥物制劑的方法，包括將一種或多種權利要求1至19中任一項的非達霉素的 晶型或權利要求21的藥物組合物，與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合。
24. 權利要求1至19中任一項的非達霉素的晶型或權利要求21或22的藥物組合物或 制劑，其用作藥物。
25. 權利要求1至19中任一項的非達霉素的晶型或權利要求21或22的藥物組合物或 制劑，其用于治療艱難梭菌（Clostridium difficile)感染或艱難梭菌相關的疾病。
26. 治療患有艱難梭菌感染或艱難梭菌相關的疾病的人的方法，包括給藥治療有效量 的一種或多種權利要求1至19中任一項的非達霉素的晶型或權利要求21或22的藥物組 合物或制劑。
【專利摘要】本發明提供非達霉素的固態形式、制備該固態形式的方法以及包含一種或多種非達霉素的所述固態形式的藥物組合物和制劑，和制備該組合物和制劑的方法。本發明的固態形式表現出有利性質，例如在制造與加工中改善的可靠性和重現性以及在制劑中的穩定性。
【IPC分類】C07H17-08, A61K31-7048, A61P31-04
【公開號】CN104768963
【申請號】CN201380036058
【發明人】T.福納格, A.科瓦斯內-梅澤, L.斯祖羅斯, E.N.阿瓦伊
【申請人】特瓦制藥廠有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2013年5月10日
【公告號】EP2855499A1, WO2013170142A1