用于預防或治療心血管疾病的、包含對血管緊張素-i轉換酶表現出抑制活性的肽作為活 ...的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種分離自牡嫩酶水解物流分（the fraction of the oyster enzyme hydrate)的肽，所述肽顯示出抑制血管緊張素轉換酶（ACE)的能力；本發明還涉及用于預 防和治療心血管疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含所述肽作為活性成分。
【背景技術】
[0002] 由于經濟的快速發展，疾病的模式和方面也已發生改變，因此，心血管疾病顯著增 加，例如，動脈硬化、高血壓、心絞痛、心肌梗塞、缺血性心臟病、心力衰竭、腔內冠狀血管成 形術引起的并發癥、腦梗塞、腦出血和中風均有增加。根據韓國統計局在2010年報道的死 因排行，心血管疾病被列為韓國第二高的死因，僅次于惡性腫瘤。特別是，心血管疾病的死 亡率在超過55歲的男性和超過65歲的女性中顯著增加。
[0003] 最有代表性的心血管疾病，高血壓，占總成年人發病的15~20%，使其成為世界 范圍的健康問題。即使高血壓患者中未顯出具體癥狀，其也是高度需要控制和治療的疾病， 這是因為在其它心血管疾病（如動脈硬化、中風、心肌梗塞和終末期腎臟疾病）中顯示出的 同一并發癥的發生風險仍然較高。高血壓是一種慢性疾病，需要終身治療，表明其造成巨大 的社會損失和經濟損失。
[0004] 高血壓的病因目前尚不清楚，但推測是由遺傳因素（如家族病史、種族、鹽攝入 量、胰島素耐受性和肥胖癥）和/或環境因素（如過度飲酒和衰老）等引發的。在涉及血 壓升高的許多因素中，已知腎素-血管緊張素-醛固酮循環在調節體內血壓和體液水平中 起到重要作用（Weiss，D.等（2001) ,Circulation 103:448-454)0
[0005] 特別地，已知腎素-血管緊張素系統（RAS)在原發性高血壓發病中起重要作 用，而原發性高血壓占總高血壓病例的80%。通常，當腎臟中血液流速或鈉水平下降時、 或當交感神經系統活動增加時，腎素-血管緊張素系統激活。腎動脈中的腎球旁細胞 (juxtaglomerular cells)分泌的腎素將血管緊張素分解為血管緊張素 I，然后由血管緊張 素轉換酶（ACE)使血管緊張素 I轉換成血管緊張素 II，誘發血管收縮。其結果是，血管緊張 素 II通過增加醛固酮合成并通過神經調節來對血壓進行調節。ACE還分解具有血管舒張活 性的血管舒緩激肽，從而使血管舒緩激肽失活。
[0006] 因此，預期血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE抑制劑）能夠治療或預防心血管疾病 (如高血壓、心臟病、動脈硬化或腦出血），考慮到ACE對血壓上升有很大影響，因此一直對 其進行重點研宄。具體來說，已經進行了各種臨床嘗試，以確認該ACE抑制劑是否能夠實現 慢性腎病、動脈硬化和心臟病發作的病例甚至死亡率的降低，并且已報道了相應結果。
[0007] 根據上述報道，化學合成的血管緊張素轉換酶抑制劑（例如雷米普利、卡托普利、 依那普利（enarapil)、賴諾普利（risinopril)、福辛普利（fosinoril)和螺普利）已得以 商業化，并被用作高血壓治療劑。然而，這些化合物在藥物給藥形式中很容易分解，這意味 著其穩定性低，并且，這些化合物還通過影響其它細胞引起副作用，包括全身虛弱、嘔吐、 咳嗽、頭痛、食欲不振和味覺障礙等（Lim SD.等（2008)，韓國J.Food Sci.Ani.Resour， 28(5) :587-595)。因此，需要開發一種天然的ACE抑制劑，其具有增加的穩定性，但在體內 具有較少的副作用。
[0008] 牡蠣的綽號為"來自海洋的牛奶"，一直被認為是優秀的保健食品。甚至在食用活 海鮮不如亞洲國家頻繁的西方國家，也食用活牡蠣。作為營養因子，牡蠣包含糖原、牛磺酸、 蛋白質、維生素和多種礦物質，使得其成為用于保健食品的優異物質。牡蠣在加強心臟和肝 臟的功能、治療高血壓和動脈硬化以及預防心臟病方面同樣有效。由于牡蠣中含有大量的 硒元素，其不僅具有重金屬解毒活性，還被稱為增強心臟、肝臟、胰腺和其它器官的功能的 滋補活力食品。
[0009] 對于目前已知的天然ACE抑制劑，韓國專利公開No. 10-描述了用于 抑制血管緊張素轉換酶、或具有抗高血壓或抗糖尿病性質的組合物，所述組合物包含由酶 處理的黃褐盒管藻（Capsosiphon fulvescens)提取物。韓國專利No. 10-1275766描述了 用于抑制血管緊張素轉換酶、或具有抗高血壓或抗肥胖（antiobese)性質的組合物，所述 組合物包含鮑魚腸的蛋白提取物。
[0010] 已從天然物質的酶水解物中鑒定出具有ACE抑制活性的肽。其中，纈氨酸-酪 氨酸（一種源自沙丁魚蛋白的肽）已被證實具有使輕度高血壓患者的血壓降低的活性 611加匕11肩(1994)肩6113〇1111^，9月18日），因此其已被批準為韓國首個個案授權的保健食 品。韓國專利No. 10-1106303描述了從牡蠣中制備的肽的ACE抑制活性。然而，對天然物 質衍生的功能肽的開發需求仍不斷增加。
[0011] 因此，本發明人試圖從天然物質的酶水解物中鑒定出具有ACE抑制活性的肽。作 為結果，通過從牡蠣酶水解物中提取、分離和純化肽，本發明人獲得了一種具有ACE抑制活 性的新型肽。此后，本發明人通過確認發明人所鑒定出的新型肽具有調節血壓和預防高血 壓的作用，使得可有效地將該從牡蠣酶水解物分離出的肽用作用于預防或治療心血管疾病 的藥物組合物的活性成分，從而完成了本發明。

【發明內容】

[0012] 本發明的一個目的是提供一種具有血管緊張素轉換酶（ACE)抑制活性的肽，所述 肽包含由SEQ. ID. NO: 1~SEQ. ID. NO: 12所表示的氨基酸序列之一。
[0013] 本發明的另一目的是提供一種用于預防和治療心血管疾病的藥物組合物，所述藥 物組合物包含含有所述肽的牡蠣酶水解物流分作為活性成分。
[0014] 本發明的另一目的是提供一種用于預防或治療心血管疾病的藥物組合物，所述藥 物組合物包含所述肽中的至少一種作為活性成分。
[0015] 本發明的再一目的是提供一種用于預防或改善心血管疾病的保健食品，所述保健 食品包含含有所述肽的牡蠣酶水解物流分作為活性成分。
[0016] 本發明的另一目的是提供一種用于預防或改善心血管疾病的保健食品，所述保健 食品包含所述肽中的至少一種作為活性成分。
[0017] 本發明的另一目的是提供一種治療心血管疾病的方法，所述方法包含向患有心血 管疾病的受試者給予牡蠣酶水解物流分的步驟，所述牡蠣酶水解物流分包含所述肽。
[0018] 本發明的另一目的是提供一種治療心血管疾病的方法，所述方法包含向患有心血 管疾病的受試者給予所述肽中的至少一種的步驟。
[0019] 本發明的另一目的是提供一種預防心血管疾病的方法，所述方法包含向受試者給 予牡蠣酶水解物流分的步驟，所述牡蠣酶水解物流分包含所述肽。
[0020] 本發明的另一目的是提供一種預防心血管疾病的方法，所述方法包含向受試者給 予所述肽中的至少一種的步驟。
[0021] 本發明的另一目的是提供牡蠣酶水解物流分作為用于預防或治療心血管疾病的 藥物組合物的用途，所述牡蠣酶水解物流分包含所述肽。
[0022] 本發明的另一目的是提供所述肽中的至少一種作為用于預防或治療心血管疾病 的藥物組合物的用途。
[0023] 本發明的另一目的是提供牡蠣酶水解物流分作為用于預防或改善心血管疾病的 保健食品的用途，所述牡蠣酶水解物流分包含所述肽。
[0024] 本發明的另一目的是提供所述肽中的至少一種作為用于預防或改善心血管疾病 的保健食品的用途。
[0025] 為實現上述目的，本發明提供了一種具有血管緊張素轉換酶（ACE)抑制活性的 肽，所述肽包含由SEQ. ID. NO: 1~SEQ. ID. NO: 12所表示的氨基酸序列之一。
[0026] 本發明還提供了一種用于預防和治療心血管疾病的藥物組合物，所述藥物組合物 包含含有所述肽的牡蠣酶水解物流分作為活性成分。
[0027] 本發明還提供了一種用于預防或治療心血管疾病的藥物組合物，所述藥物組合物 包含所述肽中的至少一種作為活性成分。
[0028] 本發明還提供了一種用于預防或改善心血管疾病的保健食品，所述保健食品包含 含有所述肽的牡蠣酶水解物流分作為活性成分。
[0029] 本發明還提供了一種用于預防或改善心血管疾病的保健食品，所述保健食品包含 所述肽中的至少一種作為活性成分。
[0030] 本發明還提供了一種治療心血管疾病的方法，所述方法包含向患有心血管疾病的 受試者給予牡蠣酶水解物流分的步驟，所述牡蠣酶水解物流分包含所述肽。
[0031] 本發明還提供了一種治療心血管疾病的方法，所述方法包含向患有心血管疾病的 受試者給予所述肽中