一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及及化學與醫藥技術領域，具體涉及一種新型手性非環嘌呤核苷類似物 的合成方法。
【背景技術】
[0002] 核苷類化合物由堿基和糖基構成，結構上它們和天然核苷存在著不同程度的相似 之處，所以在體內有以假亂真之效，從而可以干擾或直接作用于蛋白質及核酸的生物合成。 許多核苷類似物是病毒復制過程中酶的抑制劑，可以抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶的活 性并與核苷酸競爭性摻入病毒DNA鏈，從而終止或抑制病毒DNA鏈的延長和合成，使病毒的 復制受到抑制而發揮抗病毒作用，因此對天然核苷的結構進行修飾或者改造就可能獲得新 的抗病毒藥物。在目前已經上市或處于臨床實驗階段的抗病毒藥物中，絕大多數是核苷類 化合物，核苷類化合物也因此成為公認的最具抗病毒潛能的化合物。
[0003] 非環核苷是指在核糖位置上引入其他含羥基側鏈的核苷類化合物，非環核酸是指 核苷側鏈上的輕基被甲基磷酸化的非環核苷類化合物。自從英國Wellcoem公司研制開發 出非環鳥苷阿昔洛韋（Acyclovir，ACV)，并發現其有抗皰疹病毒活性以來，非環核苷（核 酸）作為抗病毒藥物日益引起人們的注意。到目前為止，已用于臨床治療各種病毒性疾病 的非環核苷（核酸）類藥物有：阿昔洛韋（Acyclovir,ACV)，更昔洛韋（Ganciclovir,GAV)， 噴昔洛韋（Penciclovir，PCV)，泛昔洛韋（Famciclovir，FCV)，阿德福韋（Adefovir，PMEA) 等。常見的非環核苷及核酸類藥物如下，
[0004]
【主權項】
1. 一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在于，反應方程式如下：
其中成代表下列基團中的一種：順2，
馬代表下列基團中的一種：NH2,H; 馬代表下列基團中的一種：
2. 根據權利要求1所述的一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，包括以下步驟，先在反應容器中將嘌呤化合物〇.lmmol和〇. 〇5mmol的t-BuOK溶解在 0. 5mL的DMF中，室溫下攪拌2小時，然后加入0.llmoL手性環氧化合物，80°C下攪拌反應 12小時，分離得到新型手性非環核苷類似物。
3.根據權利要求1所述的一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所述新型手性非環嘌呤核苷類似物1'位具有芳基取代基且手性側鏈含有兩個手性中 心。
4.根據權利要求1或3所述的一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征 在于，所述新型手性非環嘌呤核苷類似物具體可為以下13個化合物中的任意一種：
o
5. 根據權利要求1所述的一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合 成方法，其特征在于，所述環氧化合物
的反應方程式如下：
6. 根據權利要求5所述的一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所述環氧化合物
的具體制備過程包括，取〇. 6g4A分子篩加入到lOOmL干燥 的燒瓶中，加入磁子，氮氣置換三次，干燥的加入二氯甲烷23mL，然后將1. 12mmol烯丙醇類 化合物溶于10mL的二氯甲烷再加入到反應體系中，將反應瓶置于-20°C攪拌十分鐘再用注 射器加入L-酒石酸二異丙酯0. 39g，反應液攪拌20分鐘，使其溫度降到-15到-20°C。加入 0. 332mL的Ti(i-PrO) 4,再攪拌40分鐘；保持溫度在-20到-25°C，緩慢加入TBHP(5M甲苯 溶液）4. 48mL，滴加一個小時；反應6個小時，加入0.lmL的30 %的氫氧化鈉的飽和食鹽水 溶液，0°C攪拌20min，再加入1. 3g無水硫酸鈉攪拌十分鐘，過娃藻土，用無水硫酸鈉干燥， 過一個短柱子，再用石油醚/乙醚在-20°C重結晶，最后得到高對應選擇性和高收率的環氧 化合物。
【專利摘要】本發明公開了一種新型手性非環嘌呤核苷類似物的合成方法，該方法提供了一種反應步驟少、手性源易得、反應條件比較溫和、同時可以構建含有兩個手性中心側鏈的合成非環核苷類化合物的方法，為非環核苷類藥物的合成及應用提供參考價值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研究提供原料。同時為其他非環核苷及其類似物的手性中心的構建提供有效方法，并具有廣泛的工業應用前景。本發明先通過Sharpless環氧化反應以較高的Ee值和收率得到環氧烯丙醇類化合物，再以嘌呤堿基對手性環氧化合物開環得到1’位有芳基取代基且含有兩個手性中心的新型非環核苷類似物。
【IPC分類】C07D473-16, C07D473-34, C07D239-47
【公開號】CN104557936
【申請號】CN201510021934
【發明人】牛紅英, 郭海明, 衛濤, 渠桂榮, 王東超, 謝明勝, 陳軍, 馮喜蘭, 胡林峰, 張家敏
【申請人】河南科技學院
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月15日