一種七氟烷的工業化制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及吸入式麻醉藥七氟烷的制備方法。
【背景技術】
[0002]七氟醚(sevoflurane，l)，化學名為1，I, 1，3，3，3_六氟_2_氟甲氧基丙烷，是繼氟烷、安氟醚和異氟醚之后較理想的吸入麻醉藥，1995年獲美國FDA批準上市，具有誘導期短、恢復快、易代謝、血氣分配系數低、血流動力學穩定、對人體不良反應小、麻醉深度易調節及不易燃易爆等優點。因而在手術的全身麻醉中越來越受到人們的重視和采用，具有廣闊的市場前景。
[0003]七氟烷的合成方法中最常用的原料為1，I, 1，3，3，3-六氟異丙醇(以下簡稱六氟異丙醇)，Bernad M Regan等在美國專利US3683092和US3689571中報道了用六氟異丙醇、聚甲醛和無水氟化氫以1: 2: 4的比例，在約9°C下反應2.5小時，得到結晶產物聚醚中間體，產率為52%，再經過與無水氟化氫反應得到七氟烷。
[0004]美國專利US4250334中報道了一鍋法制備七氟烷，將聚甲醛加入到96%硫酸和氟化氫中，加熱至65°C，滴加六氟異丙醇，反應得到七氟烷。
[0005]日本的Toshikazu Kawai等在美國專利US5811596中公開了另外一種制備七氟烷的方法。該方法用聚醚R1O (CH2O) nR2與96%硫酸、氟化氫反應得到七氟烷。其中聚醚包括(CF3)2CHO (CH2O) IiCH(CF3)2，其中η為1，2，是通過六氟異丙醇、98%硫酸和聚甲醛反應得到的。
[0006]Thomas Anthony Ryan等在美國專利US5990359中公開了一種合成七氟燒的方法，首先，六氟異丙醇與聚甲醛(或1，3，5-三氧雜環乙烷)在氧化劑(三氯化鋁或三氯化磷)存在下反應得到2，2，-三氟-1-(三氟甲基)乙基醚(以下簡稱氯甲醚)，然后氯甲醚與氟化試劑(如氟化鉀、氟化鈉等)反應經蒸餾得到七氟烷。
[0007]Christopher Bieniarz等在美國專利US6245949中公開了以六氣異丙醇與縮甲醛在氯化鋅存在下反應得到(CF3) 2CH0CH20CH3，后再PEG400與氟化鉀作用下反應經蒸餾得到七氟烷。
[0008]中國專利CN 101381289A中公開了一種以六氟異丙醇、甲醛等同物、強酸、三氯化鋁、金屬氟化物為原料合成七氟烷的新方法。
[0009]以上方法中根據氟化劑的不同可概括為兩類:一類以氟化氫為氟化劑，因氟化氫為高腐蝕性強酸，對設備腐蝕性大，對操作人員要求高，危險性大，現已逐步淘汰。另一類為堿金屬氟化物，現已大規模用于七氟烷生產，此類方法合成七氟烷后，料液為含有七氟烷、過量的金屬氟化物、生成的金屬氯化物、未反應的初始物及反應過程中產生的雜質等固液混合狀態，現有專利文獻中均是反應結束后直接蒸餾將七氟烷提取出來，再通過反復精餾得到七氟烷成品。研宄發現，將固液混合的料液直接蒸餾不利于工業化生產:一方面蒸餾釜內溫度逐漸升高，接收餾分沸點逐漸降低，說明釜內殘留的固液體發生了副反應，產生了低沸點的新雜質，且隨溫度升高，雜質含量變大，從氣相圖譜觀察，此雜質與七氟烷的保留時間接近，在后續精餾過程中不易去除，需反復精餾，耗費工時，影響產品收率，增加了生產成本；另一方面蒸餾釜內的釜殘大部分為炭化的固體，不能循環套用，不易處理，對環境污染大。

【發明內容】

[0010]針對七氟烷的生產現狀，本發明提供一種氯甲醚氟化制備七氟烷的工業化方法，以克服現有技術存在的弊端。
[0011]這種氯甲醚氟化制備七氟烷的方法，其特征包括如下步驟:
a.將氯甲醚、堿金屬氟化物以1:1?5的摩爾比加到溶劑中，所述堿金屬氟化物為氟化鉀或氟化鈉，所述溶劑為聚乙二醇、聚乙二醇400、三甘醇、二甘醇或18-冠-6-醚；
b.將上述料液攪拌均勻后，升溫至回流，保持回流反應3?10小時；
c.上述反應結束后，將反應液冷卻至20°C以下后過濾，收集濾液；
d.將上述濾液與反應殘液合并后在常壓下蒸餾，收集80°C以下餾分制得七氟烷粗品，再經精餾制得七氟烷成品。
[0012]本發明取得的積極有益效果:本發明通過優化七氟烷粗品制備步驟，即氟化反應結束后增加過濾除雜步驟，減少了蒸餾過程副反應的發生，避免了部分雜質的產生，尤其是與七氟烷保留時間相近的雜質，降低了精餾難度，減少了精餾次數，保證了產品質量，七氟烷成品含量可達99.999%，節省了人力物力，提高了產品收率，產品收率可達92.4% ;同時，本發明產生的釜殘可循環套用，進一步提高了收率，降低了成本，更有利于工業化生產。
【具體實施方式】
[0013]以下實施例是為了進一步描述本發明的可實施性，不是對本發明保護范圍的限制。
[0014]實施例1:向反應器中依次加入氟化鉀1000克、氯甲醚2100克、3500克聚乙二醇400，加熱至75?80°C時回流反應4小時，然后降溫至O?5°C時過濾，再將收集的濾液與反應器內上批殘液合并后蒸餾，收集80°C以下餾分，制得七氟烷粗品1891克(GC99.4%，收率90.0%)，粗品經精餾制得七氟烷成品1724.5克(含量99.999%，收率91.2%)。
[0015]實施例2:向反應器中依次加入氟化鉀1200克、氯甲醚2100克、二甘醇1500克，加熱至回流反應8小時，降溫至16?20°C，過濾，收集濾液，加入上批釜殘蒸餾，收集80°C以下餾分，得七氟烷粗品1854.3克(GC99.5%，收率88.3%)，粗品經精餾得七氟烷合格品1696.7 克(含量 99.999%，收率 91.5%)。
[0016]實施例3:向反應器中依次加入氟化鈉900克、氯甲醚2100克、三甘醇1450克，加熱至回流反應6小時，降溫至10?15°C，過濾，收集濾液，加入上批釜殘蒸餾，收集80°C以下餾分，得七氟烷粗品1915.2克(GC99.2%，收率91.2%)，粗品經精餾得七氟烷合格品1769.6 克(含量 99.998%，收率 92.4%)。
[0017]實施例4:向反應器中依次加入氟化鉀670克、氯甲醚2100克、18-冠-6-醚1600克，加熱至回流反應3小時，降溫至10?15°C，過濾，收集濾液，加入上批釜殘蒸餾，收集800C以下餾分，得七氟烷粗品1874克(GC99.2%，收率89.2%)，粗品經精餾得七氟烷合格品1724.1 克(含量 99.999%，收率 92.0%)。
[0018]實施例5:向反應器中依次加入氟化鈉1600克、氯甲醚2100克、聚乙二醇6100克，加熱至回流反應10小時，降溫至10?15°C，過濾，收集濾液，加入上批釜殘蒸餾，收集800C以下餾分，得七氟烷粗品1931.5克(GC99.3%，收率91.9%)，粗品經精餾得七氟烷合格品 1773 克(含量 99.998%，收率 91.8%)。
【主權項】
1.一種七氟烷的工業化制備方法，其特征包括以下步驟: a.將氯甲醚、堿金屬氟化物以1:1?5的摩爾比加到溶劑中，所述堿金屬氟化物為氟化鉀或氟化鈉，所述溶劑為聚乙二醇、聚乙二醇400、三甘醇、二甘醇或18-冠-6-醚； b.將上述料液攪拌均勻后，升溫至回流，保持回流反應3?10小時； c.上述反應結束后，將反應液冷卻至20°C以下后過濾，收集濾液； d.將上述濾液與反應殘液合并后在常壓下蒸餾，收集80°C以下餾分制得七氟烷粗品，再經精餾制得七氟烷成品。
【專利摘要】本發明公開了一種七氟烷的工業化制備方法，該方法是將氯甲醚、堿金屬氟化物加到溶劑攪拌均勻后，升溫至回流反應，反應結束后，將反應液冷卻至20℃以下后過濾， 將濾液與反應殘液合并后在常壓下蒸餾，收集80℃以下餾分制得七氟烷粗品，再經精餾制得七氟烷成品。本發明通過優化七氟烷粗品制備步驟，即氟化反應結束后增加過濾除雜步驟，減少了蒸餾過程副反應的發生，避免了部分雜質的產生，尤其是與七氟烷保留時間相近的雜質，降低了精餾難度，減少了精餾次數，保證了產品質量，七氟烷成品含量可達99.999%，節省了人力物力，提高了產品收率，收率可達92.4%；同時，本發明產生的釜殘可循環套用，進一步提高了收率，降低了成本，更有利于工業化生產。
【IPC分類】C07C41-01, C07C41-34, C07C43-12
【公開號】CN104529721
【申請號】CN201510022001
【發明人】賈宗英, 趙翠然, 程瑤, 左凱亞, 張楠, 張曉彩
【申請人】河北一品制藥有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2015年1月16日