專利名稱：有機氟離子源的制作方法
技術領域：
本發明是關于能釋放氟離子的組合物。更具體地說，本發明涉及含有可溶性有機氟離子源并能釋放氟離子進入周圍組織的牙科用組合物和制品。此外，本發明還涉及抑制和/或預防齲齒的方法。
已知在牙科中為了預防和/或抑制牙腐爛，可用氟化物處理牙齒。不僅是漱液、牙膏和氟化物處理方面，而且在牙的復合材料、密封膠、粘合劑等中，直至近年還主要用無機氟化物鹽，例如氟化鈉作為氟離子源。關于上述后面幾種材料，是將無機氟化物鹽懸浮在任一合適的單聚或多聚系統內，通過擴散和/或溶解作用使氟離子釋放。該懸浮液很難保持穩定，即無機鹽會沉淀和/或分離，為了保證均勻的混合通常使用者反復進行混合和振搖。下步使聚合物品里的鹽顆粒溶解也是非常重要的，否則可能會影響復合材料的性能。
美國專利3，341，505公開了形成薄膜的組合物，該組合物是含有胺的官能丙烯酸酯或異丁烯酸酯單體的聚合產物，它們通常與合適的酸反應形成鹵化物、硫酸鹽或磺酸鹽和含有1～12個碳原子的烷基醇丙烯酸酯或異丁烯酸酯。上述組合物在皮膚上用作為適應性強的水可溶的薄膜，或作為使繃帶粘著到皮膚上的粘固粉組合物。
美國專利4.515.910公開了釋放氟離子的共聚物，它是帶有氟離子(例如季銨鹽氟化物)的陰離子交換部分的單體，有約12個碳原子的烷基丙烯酸酯或異丁烯酸酯共聚單體以及交聯劑單體的反應產物。該組合物已公開可以用作為密封膠或牙科的修復材料，或可用作為提供氟離子的可移動的口腔裝置和在生物醫學應用中作為骨粘固粉。
國際申請PCT/US82/00695公開了含有控制釋放氟離子源的牙科用組合物，它是含有氟化物的路易斯酸和路易斯堿的復合物。該復合物較好的路易斯酸是BF3，路易斯堿尤其可以是與該氟化物的其它預聚合物質一起能進行自由基引發聚合作用的胺。
M.Tanaka等(J.Dent.Res.1987，66，1591)敘述了能釋放氟離子的異烯酰基氟-甲基異丁烯酸酯共聚物，該共聚物可以用作為牙密封劑。
本發明提供了新的可聚合的組合物，該組合物可釋放氟離子到牙組織中，并且包括1個或多個可聚合的單體和含有1個或多個四氟硼酸鹽部分的有機化合物作為氟離子源，該離子源的陽離子系選自季銨鹽，碘鎓，锍和磷鎓，上述有機化合物可以提供氟離子到周圍組織中，并以可聚合的組合物形式存在，其量足以抑制和或預防齲齒，并且實際上是可溶于聚合的單體中，和/或能與可聚合的單體聚合。
由于四氟硼酸根離子的存在，可聚合的組合物能釋放氟離子到口腔組織中。該四氟硼酸根是以有機化合物鹽的形式存在，它實際上是可溶于可聚合的單體中，和/或能與可聚合的單體聚合。在本申請中將該鹽稱作為有機氟離子源或簡稱為氟離子源。盡管存在著另外的成分，但是當氟離子源與可聚合的單體聚合時，所得到的組合物仍然保持所需的牙科修復組合物的性質。同樣，當該有機化合物與可聚合的單體不能聚合時，仍可得到合適的組合物。可聚合的氟離子源的優點在于制備它們的方法是通用的。因此，它們的結構可適合許多具體的用途。但是必須使可聚合的氟離子源的反應性(它們聚合作用的方式)與組合物的可聚合單體的反應性相適應。
另一方面，不可聚合的氟離子源不要求上述相適應的反應性。因此，它們的優點在于它們實際上與任何可聚合的單體均是合適的，而不管聚合作用的方式。不管該有機化合物是否是可聚合的，本發明的組合物可以保持長期的均勻，因此提供了能釋放氟離子的固化物質，而在固化物質中不會出現無效的。
如果希望氟離子釋放到牙列中，本發明的組合物表明在牙科中有多種用途。在具體應用方面包括可用作密封膠、粘合劑、基板、封閉粘固粉、正牙粘固粉以及復合材料，并且可制成例如齒蓋、齒冠、齒橋、填補物、正牙器具和可取下的修復部件，但并不僅限于這些用途。
本發明的組合物應用1個或多個實際上可溶的有機化合物，由于加入四氟硼酸鹽，因此它可用作為氟離子源。當提到有機氟離子源時，本發明的術語“實際上可溶的”是指該氟離子源是可溶的，在組合物的可聚合單體中溶解的氟離子源的量能有效地抑制齲齒的發展和/或預防齲齒。氟離子源也可以不與組合物中可聚合的單體聚合，或者氟離子源實際上可以與可聚合的單體聚合。優先選用的不可聚合的有機氟離子源是下面式Ⅰ化合物，
式中M為I、N、P或S;當M為I時，n為2，當M為S時，n為3，當M為N或P時，n為4;各個R基團系獨立地選自有1～約12個，最好有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基;有1～約12個碳原子，最好有1～約8個碳原子的取代直鏈或支鏈的烷基;苯基;取代苯基，條件是當R為取代烷基或取代苯基時，有1或2個取代基系獨立地選自有1～約8個碳原子，最好有1～約4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，鹵素，苯基，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個碳原子，最好有1～約4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基)，巰基和下式的基團，
式中M和n的定義同上，各個RⅠ系獨立地選自有1～約12個碳原子，最好有1～約8個碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;有1～約12個碳原子，最好有1～約8個碳原子的取代直鏈或支鏈的烷基;苯基;取代苯基，條件是當RⅠ為取代烷基或取代苯基時，有1或2個取代基系獨立地選自有1～約8個碳原子;最好有1～約4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基，鹵素，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個碳原子，最好有1～約4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基)和巰基。作為R基團，未取代的烷基或苯基較好。最好的是式Ⅰ化合物，其中所有的R基團均為有1～約8個碳原子的未取代的直鏈烷基。較好的可聚合的氟離子源是下面式Ⅱ化合物，
式中R、M和n的定義同式I，L為含有能夠通過陽離子、縮合或最好是游離基機制而聚合的有機配位體。可聚合的氟離子源最好實際上能溶于可聚合的單體中。
因此，有機氟離子源包括銨、碘鎓、锍或磷鎓陽離子。陰離子為四氟硼酸根。在含羥基溶劑，例如水、醇和/或有機酸存在下，上述化合物能夠釋放氟離子。
由于不可聚合的氟離子源實際上與任何可聚合的單體均具有適合性，因此優先選用不可聚合的氟離子源。季銨鹽最好是碘鎓、磷鎓或锍鹽。最好的不可聚合的化合物是四氟硼酸四甲胺、四氟硼酸四乙銨、四氟硼酸四丙銨、四氟硼酸四丁胺和四氟硼酸芐基三乙銨。上述化合物是市場上可以買得到的，并且通過方便的方法也可以容易地制備它們，例如將合適的叔胺季胺化作用，并進行陰離子交換，得到上述四氟硼酸鹽。
用于本發明組合物中的不可聚合的锍或磷鎓鹽，可以按制備季胺鹽的類似方法容易地制得，例如將合適的硫化物或叔膦烷基化，然后進行陰離子交換，得到四氟硼酸鹽。
將不可聚合的有機氟離子源或不可聚合的有機氟離子源的混合物加入本發明的組合物中，其用量應能有效地預防和/或抑制齲齒。相對于組合物中可聚合的單體的總量，其用量范圍最好是從約1%(按重量計)～特定組合物中氟離子源的溶解度限度。一般來講，該范圍是合適的，但應加入的可溶性有機氟離子源的精確用量主要依賴于產物或制品的具體用途。相對于組合物中可聚合單體的總量，用作為牙科修復組合物、牙密封膠、牙粘合劑、基板、封閉粘固粉或正牙器具或修復部件的組合物其有機氟離子源的最佳用量范圍是1～10%(按重量計)。此外，氟離子源的用量超過某組合物的溶解度限度，可以應用懸浮液，但是與上面所述含有氟化鈉組合物的懸浮液一樣，它們具有固有的共同缺點。
一般來說，當有機氟離子源的R基團中碳原子數增加時，該有機物的溶解度也增加。通常溶解度越大越好，因為在一定量的密封膠、復合材料、基板或粘合劑中較大量的氟化物對于牙齒是有用的。隨著有機溶解度增加，水溶解度降低，這樣可以減慢從聚合物中釋放氟離子進入牙齒的速度。因此，幾種化合物并用可以用于調節特定組合物總的氟離子濃度和釋放的速度。總之，用于本發明可聚合組合物中的不可聚合的氟離子源實質上能溶于所應用的可聚合單體中。
正如以上所討論的，加到本發明組合物中的有機氟離子源本身與組合物的可聚合單體是可以聚合的。上述式Ⅱ可聚合的氟離子源含有基團L，該基團包括能夠與可聚合單體聚合的自由基、陽離子或縮聚作用的可聚合部分。上述化合物可以用許多方便的方法制得。幾條具有代表性的路線敘述如下，但是它們不是對本發明的限制。
流程式Ⅰ
在流程式Ⅰ中，M為N或P，R和n的定義同上述式Ⅱ化合物;RⅡ和RⅢ的定義如下。將市場上可以買得到的叔胺或叔膦加到氟硼酸的水溶液中，可以容易地制得流程式Ⅰ中的式Ⅰ化合物。步驟(A)涉及式1的鹽與環氧化物的反應。在上述反應中雖然通常可以得到異構體的混合物，但是流程式僅表示1個異構體。如果組合物的可聚合單體與側位羥基是可聚合的，那么生成的式2開環產物本身可用作為可聚合的氟離子源。在該情況下，有用的可聚合單體將含有親電子的部分，例如異氰酸酯、環氧化物、羧酸衍生物，例如酰鹵、酸酐等，當將式2化合物加到組合物的可聚合單體中時，它們會與側位親核的羥基反應，并且它們與側位親核的羥基互補。如果基團RⅡ含有組合物的可聚合單體聚合的部分，那么式2化合物也用作為可聚合的氟離子源。因此，RⅡ可以含有親核的基團，例如羥基，該基團與可聚合單體合適的電基團，例如環氧化物，異氰酸酯或羧酸衍生物，如酰鹵、酸酐等是互補的。也可以反過來，RⅡ含有對式1鹽的進攻不敏感的親電基團，可聚合的單體含有互補的親核基團。此外，如果RⅡ含有異丁烯酸酯、丙烯酸酯、異丁烯酰胺、丙烯酸酰胺、乙烯基、乙烯醚或對游離基或陽離子聚合反應敏感的其它可聚合烯基，那么式2化合物可用作為可聚合的氟離子源，而可聚合的單體是互補的。
但是如果可聚合的單體與側位羥基不是互補的，并且基團RⅡ不含有與可聚合單體互補的基團，因此由流程式Ⅰ的步驟(B)提供必需的可聚合基團。在步驟(B)中，式2化合物與給予基團RⅢ(與可聚合單體互補)的親電化合物，例如異氰酸酯、環氧化物，羧酸衍生物等進行反應。該基團RⅢ為親電的，親核的或能夠由自由基或陽離子引發聚合作用的基團，并且所選用的基團的特性與用于組合物中的可聚合單體的性質是一致的。
仔細考慮合適的可聚合氟離子源/可聚合的單體系統時，必須仔細地比較各種不同化合物的反應性。雖然可按照以上所述方法進行，但可能存在的困難是何時才能使可聚合的氟離子源的親核和親電反應性與互補的可聚合單體組合物的反應性平衡。因此，在與具有類似性質的可聚合單體結合中，本發明優先選用的成分是能進行自由引發聚合的可聚合氟離子源。
還有另外的制備可聚合氟離子源的方便路線。下面流程式Ⅱ提供了用不同的反應步驟得到與流程式Ⅰ相同的最終產物。
流程式Ⅱ
其中R、M、n、RⅡ和RⅢ的定義同上。
流程式Ⅱ的步驟(A)是環氧化物的酸性催化開環反應，得到羥基化合物式5。步驟(B)見流程式Ⅰ所述的步驟(B)，得到式6化合物。然后將式6化合物用合適的烷基鹵，最好用烷基碘，例如碘甲烷進行烷基化，得到式7化合物。在步驟(D)中，將鹵離子換成四氟硼酸根，陰離子的交換是用四氟硼酸根進行的，得到式3化合物。另外，與上面討論的一樣，如果R含有合適的可聚合部分，或者如果羥基是與可聚合的單體進行聚合的合適基團，那么可以在式5或式9化合物上分別地進行步驟(C)和(D)。
下面流程式Ⅲ表示可聚合氟離子源的制備。
流程式Ⅲ
式中R、n和M的定義同上，并且RⅣ是如以上所討論的含有可聚合基團的有機配位體。流程式Ⅲ的步驟(A)是用含有可聚合基團的有機伯鹵化物將起始物式10進烷基化，得到鹵化物鹽(式11)。在步驟(B)中，將(式11)化合物用Ag BF4處理，得到可聚合的氟離子源(式12)。另外，可以用不含有可聚合的基團、但含有潛在可聚合基團的化合物，或者用在以后步驟中具有連接可聚合基團特性的化合物將式10化合物進行烷基化。
當用不可聚合的氟離子源時，將可聚合的氟離子源加到本發明的組合物中，在組合物放入口腔中時，其量應能有效地預防和/或抑制在鄰近的生物組織中形成齲齒。能夠應用可聚合的與不可聚合的氟離子源的混合物。需應用的有機氟離子源的量隨幾種因素而改變，幾種因素是具體應用的組合物以及在氟離子源或氟離子源混合物中氟化物所占的重量百分比。將氟離子源或氟離子源混合物加到組合物中，相對于組合物中可聚合單體的重量(不包括構成氟離子源本身的可聚合單體)，通常使組合物含有約0.1%～約10%(按重量計)，最好是0.3%～約5%(按重量計)的氟化物。
本發明的可聚合組合物包括可聚合的單體和以上所述的氟離子源。常用的可聚合單體(需選用與上面討論的氟離子源性質一致的)包括丙烯酸酯、異丁烯酸酯、氨基甲酸乙酯和環氧樹脂，以及它們的混合物和衍生物。合適的可聚合單體的實例已在美國專利3，066，112、3，539，533、3，629，187、3，709，866、3，751，399、3，736，132、3，860，556、4，002，669、4，115，346、4，259，117、4，292，029、4，308，190、4，327，014、4，379695、4，387，240、4，404，150和4，515，930中公開。特別優選的可聚合單體有雙酚A的二甘油異丁烯酸酯(BiS-GMA)，2-羥乙基異丁烯酸酯(HEMA)，聚乙二醇二異丁烯酸酯(PEGDMA)和三甘醇二異丁烯酸酯(TEGDMA)。
本發明的組合物一般能進行自由引發聚合。因此，它們含有聚合引發系統，例如單獨存在的有機過氧化物，或最好有機過氧化物與合適的胺、硫化物、硫醇、膦并用，或者與過氧化物反應能產生自由基的其它化合物并用。另外，組合物可含有光引發系統，例如酮或α-二酮，它們可以單獨應用，最好與合適的胺、過氧化物、硫化物、硫醇、膦并用，或與能被羰基化合物激活或反過來能與羰基化合物反應的化合物并用，以便在光的作用下引發組合物的自由基聚合作用。
本發明的組合物還可以包括合適的促進劑、穩定劑、顏料、染料、粘度調節劑、表面張力降低劑和濕潤劑、抗氧化劑以及其它合適的成分。合適的填料可用于與本發明組合物，以便提供復合材料。調節與本發明組合物一起應用的成分的數量和類型，以便得到在固化前和固化后所需要的物理性質。
為了評價本發明的修復組合物或密封膠組合物對于牙質或牙釉質表面的粘合力，按照下述方法準備牙齒。將同樣年令和外形的5顆牛的牙齒部分地嵌入園形聚丙烯盤中。將每顆牙齒的暴露部分磨平，并使每顆牙齒平行于聚丙烯盤，并用安裝在加工寶石砂輪上的120金剛砂紙研磨，以使牙質和牙釉質露出。在研磨和拋光步驟中，不斷地用水沖洗牙齒。在加工寶石的砂輪上先用320金剛砂紙研磨，然后用600金剛砂紙研磨。拋光過的牙齒貯存在蒸餾水中，并在拋光之后2小時內進行試驗。從水中取出拋光過的牙齒并用空氣流進行干燥。
應用以下方法測定對牙質的粘合力。按上述方法準備牙齒標本之后，用刷子將一滴SCOTCHPREPTM牌號的牙質底劑涂在每顆拋光過的牙齒表面，并允許靜置60秒。然后用空氣流將底劑吹干，并用SCOTCHBONDTM2牌號的光固化牙粘合劑再涂一層。粘合劑用刷子涂，用空氣流輕輕吹成薄膜，并與VISILUXTM牌號的光固化劑(可從3M公司得到)一起照射20秒鐘。用帶有4或5mm直徑孔的2mm厚的聚四氟乙烯板預先制備的模型固定住各顆拋光的牙齒，使模型中孔的中心軸垂直于拋光牙齒的表面。每個模型中的孔用牙修復劑(一般用SILUXTM牌號的修復劑，普通色，可從3M公司得到)填充，該修復劑已改進，它含有本發明的有機氟離子源。該修復劑與VISILUXTM2牌號的光固化劑一起照射20秒。
應用下述方法測定對釉質的粘合力。將SCOTCHBONDTM牌號的浸蝕膠(可從3M公司得到)輕輕地涂在露出的釉質上1分鐘。然后用水劇烈地清洗30秒鐘，并用空氣流充分干燥。此時釉質顯出無光的白色。用2mm厚的聚四氟乙烯板預先制備模型，聚四氟乙烯板上有直徑為4或5mm的孔，將預先制備的模型置于釉質上，并牢固地夾住每顆拋光的牙齒，使模型中孔的中心軸垂直于拋光牙齒的表面。然后將有選擇地含有本發明有機氟離子源的CONCISETM牌號的白色密封膠(可從3M公司得到)用于模型內腔中。將VISILUXTM2牌號的固化劑暴露于光下20秒鐘使密封膠固化。
在修復劑或密封膠固化之后，使牙齒和模型于室溫下靜置5分鐘，然后于37℃貯存在蒸餾水中24小時。從牙齒上小心地取下模型，將附著在每顆牙齒上制型的少許修復劑或密封膠留下。粘合強度用下述方法進行評價將丙烯酸酯盤固定在孔洞中，并夾在拉力測定儀的鉗口內，使拋光的牙齒表面與拉力的方向平行。將一圈正牙金屬絲(0.44mm直徑)置于拋光牙表面附近的少許修復劑或密封膠處。正牙金屬絲的末端固定在拉力測定儀的拉力鉗中，以切應力表示粘合力。滑動橫梁的速度為2mm/分鐘，使粘合劑處于受力狀態，直到斷裂。用下式計算粘合力粘合力(Kg/cm2)= (切應力(Kg))/(模型的面積(cm2))用下述方法定量地測量加到組織中的氟離子。用金剛石鋦取牙修復劑或密封膠以及粘合劑的橫截面，用次級離子質譜(SIMS，可從PerkinElmer公司得到)進行分析。測定牙齒中氟離子的分布，并作為深入到牙質和釉質中的指標。從而表明加入的氟離子進入到牙質或釉質的情況。
用下述實例詳細敘述本發明。但是它們不是對本發明的限制。
實例1將美國專利4，669，983和4，670，576中所敘述的100份(按重量計)牌號為SCOTCHBONDTM的牙科粘合劑單體樹脂(可從3M公司得到)改進為含有氟離子源。在組合物中相對于樹脂量的氟離子源的重量百分比列于表Ⅰ。加入本發明的四氟硼酸四乙胺，以及無機氟化物鹽(氟化鈉)和氟化鋯，并按以下敘述進行試驗，以表明幾種氟離子源的相對滲出率。無機氟化物鹽作為顆粒懸浮液加入，而有機氟離子源作為溶液加入。形成了樹脂樣品并在直徑為20mm和厚度為1mm的園盤內固化。
應用氟離子選擇性電極，Orion型96-09-00，(可以從Orion研究公司得到，劍橋，MA)，以便定量聚合樣品在水中釋放的氟離子。電極用氟離子活度標準液＃940907的稀釋液，100ppmF標準液(由Orion研究公司生產)進行校正，制作實驗標準曲線，使方程式符合于實驗數據并用于確定釋放的氟離子量。
于25℃將固化的樹脂樣品置于一罐去離子水中。氟離子電極按時放入水中并記錄相應的毫伏值。通過與標準曲線比較，將該值換算成F-的ppm值。然后計算每克固化的樹脂樣品中F-的微克數，記錄這些值作為在水中貯存時間的函數。表Ⅰ列出了在樹脂中氟離子源的重量百分比和在19和60天中釋放到水中積累的氟離子量(以每克固化的樹脂樣品中F-的微克數表示)。
表Ⅰ組合物中積累釋放的釋放F-F-的總量 F-量(mcg/g) 的總量氟離子源Wt%(mcg/g)19天60天(%)四氟硼酸四乙胺2.6093.9氟化鈉0.50230021941117.1氟化鋯2.0091004145706.3因此，表Ⅰ表明含有四氟硼酸鹽的組合物能夠持續釋放氟離子。
實例2-6應用100份(按重量計)白色密封膠CONCISETM樹脂(可從3M公司得到，并且美國專利4，150，012中已有敘述)和四氟硼酸四丁銨制備實例2和3的樣品。應用含有雙酚A的二環氧甘油醚二異丁烯酸酯單體(“Bis-GMA”)∶2-羥乙基異丁烯酸酯單體(“HEMA”)為55∶45(重量比)的樹脂系統與四氟硼酸四丁銨一起制備實例4、5和6的樣品。表Ⅱ列出了以樹脂重量為基準的氟離子源的重量百分比，和按實例1的方法測定的在60天中釋放到水中積累的氟離子量(以每克樣品中F-的微克數表示)。
表Ⅱ四氟硼酸四丁銨在60天中積累釋放實例號的wt% 的F-量(mcg/g)24.0443.238.0536.042.0155.454.0374.668.0290.1
實例7用下列配方制備樹脂/復合材料，其中數量按重量計。
55.0份Bis-GMA45.0HEMA0.25樟腦醌0.504-(二甲氨基)苯乙醇(“DMAPE”)4.00四氟硼酸四丁銨104.75 按美國專利4，503，169制備的Zr O2-Si O2填料2.10 AerosilTMR-972膠體硅，可以從Degussa公司得到，法蘭克福，德國按上面概述的方法進行粘合力試驗。將SCOTCHPREPTM牌號的牙質底劑(可從3M公司得到，并且在美國專利4，719，149中已公開)施于牙質。60秒鐘后底劑用空氣吹干，將聚四氟乙烯模型置于牙質上。樹脂/復合材料注入模型中，并與VISILUXTM2牌號的光固化劑一起固化20秒鐘。樣品貯于水中過夜，并且在第二天得到剪切粘合力值。所得的平均剪切粘合力的試驗值為185kg/cm2，同時標準偏差為20kg/cm2。
按實例1所述方法測定從樣品中釋放的氟離子。116天積累釋放的F為112mcg/g，299天積累釋放的氟離子為172mcg/g。
本實例闡明了具有釋放氟離子能力的復合材料和修復材料，并且對牙質具有很好的粘合力。
實例8用下列配方制備粘合材料，其中數量按重量計。
55.0份Bis-GMA45.0HEMA0.25樟腦醌0.50DMAPE4.00四氟硼酸四丁銨按實例7所述將粘合材料置于牙質表面。為了測量結合到牙齒組織中的氟離子量，用金剛石鋦取牙齒和粘合劑的剖面，用次級離子質譜(SIMS)分析。本實驗中應用6000型PHITM靠模銑床(可從Perkin-Elmer公司得到)。用未加入氟離子源的粘合劑和牙齒標本作為基本對照。由SIMS分析得到的F-和O-2的“讀數”以及F-/O-2的比率列于表Ⅲ。
表Ⅲ在牙質表面以下的距離(微米) F-(讀數) O-2(讀數) F-/O-2057128170.52.5220473829915.853032405016.474025157513.355021489562.2575324819731.651.481.470.870.635003677300.50對照4098710.47
上述數據發明氟離子存在的量大于基礎水平。因此證實了氟離子由組合物滲入并被結合到牙質中。
實例9用下列配方制備密封膠材料，其中數量按重量計。
50份Bis-GMA50三甘醇二異丁烯酸酯0.25樟腦醌0.50DMAPE0.87 Ti O26.00 AerosilTMR-97210.00四氟硼酸四丁銨將制得的密封膠材料按上述方法置于牙齒釉質表面，為了測量結合到牙齒組織中的氟離子量，用金剛石鋦取牙齒和密封膠的剖面，用實例8所述的PHITM靠模銑床處理，用SIMS進行分析。用未加入氟離子源的密封膠和牙齒標本作為基本對照，從SIMS分析中得到F-和O-2的“讀數”以及F-/O-2的比率列于表Ⅳ。
表Ⅳ在釉質表面以下的距離(微米) F-(讀數) O-2(讀數) F-/O-201.7727.8204.03066689565111.840780146017.0508137011.6605053315.370538796.8150173335.2對照＜1上述數據表明氟離子存在的量大于基礎水平。因此證實了氟離子由組合物滲入并被結合到釉質中。
實例10將氟硼酸水溶液在冰浴上冷卻。在攪拌下滴加三乙胺(1當量)。然后于減壓下除去水，所得的固體用丙酮共沸干燥。將所得的20mmol干燥的四氟硼酸三乙銨溶于30ml丙酮中制成溶液，在攪拌下向其中加入1，4-丁二醇二環氧甘油醚溶液(10mmol溶于30ml1∶1丙酮∶二氯甲烷中)，于減壓下除去溶劑，得到二醇的混合物。將該混合物溶于50ml二氯甲烷中，在攪拌下加入20mmol異氰酸根合乙基異丁烯酸酯。將所得混合物攪拌20分鐘，于減壓下除去溶劑，得到蠟狀殘余物。產物經核磁共振分析，其結果與反應中所得到的各種可能異構體的產物是一致的。
實例11按實例10的方法，用2，2-雙-(4-羥苯基)丙烷二環氧甘油醚代替1，4-丁二醇二環氧甘油醚制備可聚合的氟離子源。產物經核磁共振分析，其結果與反應中所得到的各種可能異構體的產物是一致的。
實例12按實例10的方法，用2，2-雙-(4-羥基環己基)丙烷二環氧甘油醚代替1，4-丁二醇二環氧甘油醚制備可聚合的氟離子源。產物經核磁共振分析，其結果與反應中所得到的各種可能異構體的產物是一致的。
實例13將實例10、11和12的氟離子源加到Bis-GMA和TEGDMA的混合物中，并加入少量樟腦醌和DMAPE作為光引發劑，制得可聚合的組合物。組合物含有下列成分，其量按重量計樣品A實例10的氟離子源7.30Bis-GMA50TEGDMA50樟腦醌0.27DMAPE0.54樣品B實例11的氟離子源14.87Bis-GMA50TEGDMA50樟腦醌0.29DMAPE0.58
樣品C實例12的氟離子源11.98Bis-GMA50TEGDMA50樟腦醌0.28DMAPE0.28制成以上各種組合物，并使其在直徑為20mm和厚度為1mm的園盤中固化。然后按實例1的方法將園盤進行氟離子釋放試驗。經116天和299天以后在水中釋放的氟離子數據列于表Ⅴ中。
表Ⅴ累計釋放F-量在樣品中的釋放F-的百分比(mcg/g)濃度(mcg/g)(%)樣品116天299天116天299天A475713122113.895.84B774948197253.924.81C7.416.11
該實例證實，從可聚合的氟離子源中可以使氟離子延期釋放。
實例14制備含有下列成分可聚合的組合物，其量按重量計。
樣品DBis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無機填料744樣品E實例10的氟離子源11.1Bis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無機填料744
樣品F實例11的氟離子源11.1Bis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無機填料744樣品G實例12的氟離子源11.1Bis-GMA44.5TEGDMA55.5樟腦醌0.28DMAPE0.56無機填料744無機填料是90份平均粒度為1.5微米的Zr O2/Si O2填料和10份OX-50煙霧狀二氯化硅的化合物。兩種填料均與A-174硅烷(可以從Union Carbide公司得到)一起處理。制備組合物D-G并使其固化成棒狀模件，按ISO4049的方法試驗彈性模件。表Ⅵ列出了該彈性模件數據。按實例1所述方法測量從棒狀模件中釋放的氟離子。在184天中累積釋放的氟離子也列于表Ⅵ中。
表Ⅵ樣品彈性模件(GPa) 釋放的F-(mcg/g)D7.8-E6.2106F7.955G8.265本發明的組合物表明，彈性模件的數值以及釋放的氟離子可與對照樣品D相比。
權利要求
1.可釋放氟離子到牙組織中的可聚合組合物，該組合物含有1個或多個可聚合的單體，含有1個或多個四氟硼酸鹽的有機化合物作為氟離子源，離子源的陽離子系選自季銨鹽，碘鎓，硫或磷鎓，該氟離子源能夠提供氟離子給周圍組成，并以可聚合的組合物存在，其量足以抑制齲齒的發展和/或預防齲齒，它實際上是能溶于可聚合的單體中，和/或能與可聚合的單體聚合。
2.按照權利要求1所述的可聚合組合物，其中氟離子源與可聚合的單體是不可聚合的。
3.按照權利要求2所述的可聚合組合物，其中氟離子源為下式化合物，-BF4M+-Rn式中M為I、N、P或S;當M為I時，n為2，當M為5時，n為3，當M為N或P時，n為4;并且各個R基團系獨立地選自有1～約12碳原子的直鏈或支鏈的烷基;有1～約12個碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當R為取代烷基或取代苯基時，有1或2個取代基系獨立地選自有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，苯基;氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基和下式的基團，
式中M和n的定義同上，各個RⅠ系獨立地選自有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基;有1～約8個碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當RⅠ為取代烷基或取代苯基時，有1或2個取代基系獨立地選自有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基。
4.按照權利要求3所述的可聚合組合物，其中氟離子源含有季銨四氟硼酸鹽。
5.按照權利要求1所述的可聚合組合物，其中氟離子源與可聚合的單體是可聚合的。
6.按照權利要求5所述的可聚合組合物，其中氟離子源和可聚合的單體各自含有能使自由基引發聚合的烯基。
7.按照權利要求6所述的可聚合組合物，其中氟離子源至少含有1個季銨四氟硼酸鹽。
8.按照權利要求5所述的可聚合組合物，其中氟離子源為下式化合物，
式中M為I、N、P或S;當M為I時，n為2，當M為S時，n為3，當M為N或P時，n為4;L是經陽離子，縮合或游離基機制能夠聚合的有機配位體，各個R系獨立地選自有1～約12碳原子的直鏈或支鏈的烷基;有1～約12個碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當R為取代烷基或取代苯基時，有1或2個取代基系獨立地選自有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，苯基，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基和下式的基團，
式中M和n的定義同上，各個RⅠ基團系獨立地選自有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基;有1～約8個碳原子的取代直鏈或支鏈烷基;苯基;取代苯基，條件是當RⅠ為取代烷基或取代苯基時，有1或2個取代基系獨立地選自有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，鹵素，氨基，單或二烷氨基(其中烷基為有1～約8個碳原子的直鏈或支鏈烷基)，巰基。
9.按照權利要求1所述的牙修復劑組合物、牙密封膠劑、牙粘合劑、牙基板、封閉粘固粉或正牙粘固粉形式的可聚合組合物。
10.抑制和/或預防哺乳動物齲齒的方法，該方法包括ⅰ)將權利要求1所述的組合物施于哺乳動物口腔中某部位;ⅱ)使組合物聚合;和ⅲ)使聚合的組合物保留在口腔中足夠的時間，通過釋放氟離子到哺乳動物的口腔組織中抑制齲齒的發展和/或預防齲齒。
全文摘要
本發明公開了含有四氟硼酸鹽并能釋放氟離子到牙列中的有機氟離子源，它能抑制和/或預防齲齒。本發明還公開了釋放氟離子到牙組織中的方法。
文檔編號C08F20/10GK1042070SQ8910754
公開日1990年5月16日 申請日期1989年9月30日 優先權日1988年10月3日
發明者斯蒂文·M·阿森, 約爾·D·奧克斯曼, 弗蘭克·安德魯·尤貝爾三世 申請人:明尼蘇達州采礦制造公司