本(ben)發明涉及(ji)化學制藥，具體而言涉及(ji)一種司(si)美格魯(lu)肽(tai)的連續制備方法(fa)。

背景技術：

1、司美格魯(lu)肽，化學名：nε26[(s)-(22,40-二羧酸-10，19，24-三氧(yang)(yang)代-3，6，12-15-四氧(yang)(yang)雜(za)(za)-9，18，23-三氮(dan)雜(za)(za)四十(shi)烷-1-酰基)][aib8,arg34]glp-1(7-37)，用(yong)(yong)于降糖(tang)，也用(yong)(yong)于減肥、減重(zhong)。司美格魯(lu)肽降血(xue)糖(tang)的(de)作(zuo)用(yong)(yong)機制是胰(yi)(yi)(yi)高(gao)血(xue)糖(tang)素(su)(su)(su)樣(yang)肽1(glp-1)受體(ti)激動(dong)劑(ji)。這種類型(xing)的(de)藥物只有皮(pi)下注射的(de)劑(ji)型(xing)。胰(yi)(yi)(yi)高(gao)血(xue)糖(tang)素(su)(su)(su)樣(yang)肽是由人(ren)(ren)體(ti)的(de)胃腸道黏膜分(fen)泌出的(de)一種“腸促(cu)胰(yi)(yi)(yi)素(su)(su)(su)”，它(ta)具(ju)有抑(yi)制胰(yi)(yi)(yi)高(gao)血(xue)糖(tang)素(su)(su)(su)分(fen)泌，促(cu)進胰(yi)(yi)(yi)島素(su)(su)(su)分(fen)泌的(de)作(zuo)用(yong)(yong)。胰(yi)(yi)(yi)高(gao)血(xue)糖(tang)素(su)(su)(su)樣(yang)肽1受體(ti)激動(dong)劑(ji)類藥物，以葡萄糖(tang)濃度(du)依賴的(de)方式(shi)，增強(qiang)人(ren)(ren)體(ti)內胰(yi)(yi)(yi)島素(su)(su)(su)的(de)分(fen)泌，抑(yi)制胰(yi)(yi)(yi)高(gao)血(xue)糖(tang)素(su)(su)(su)的(de)分(fen)泌，達到(dao)調節(jie)血(xue)糖(tang)的(de)目的(de)，所以適用(yong)(yong)于2型(xing)糖(tang)尿病的(de)血(xue)糖(tang)控制。

2、目前制備(bei)(bei)司美格(ge)魯(lu)肽(tai)的方法(fa)(fa)主要包括固(gu)相合成(cheng)(cheng)法(fa)(fa)和半合成(cheng)(cheng)法(fa)(fa)。現有(you)技術中，專利號為cn201510459093.9、cn201811653280.0、cn202210698338.3、cn202211159916.2的發(fa)明申(shen)請(qing)中均(jun)有(you)涉及關于司美格(ge)魯(lu)肽(tai)的制備(bei)(bei)方法(fa)(fa)。固(gu)相合成(cheng)(cheng)法(fa)(fa)在(zai)制備(bei)(bei)過程中不斷地上(shang)保護(hu)、脫保護(hu)產生大(da)量(liang)的廢棄物，其(qi)成(cheng)(cheng)本較高(gao)。半合成(cheng)(cheng)法(fa)(fa)主要通(tong)過由生物法(fa)(fa)得到(dao)二(er)十九肽(tai)，再接(jie)二(er)肽(tai)與側(ce)鏈，或者先(xian)接(jie)側(ce)鏈后接(jie)二(er)肽(tai)，再脫保護(hu)；反應過程中用到(dao)如dmf、乙腈、甲醇等有(you)機溶劑，會對環境(jing)造成(cheng)(cheng)巨大(da)影(ying)響(xiang)。

技術實現思路

1、針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種司美格魯(lu)肽的連續(xu)制備方法(fa)，該制備方法(fa)具有操作簡單、環境友好、收率高(gao)、純度(du)高(gao)的優點。

2、本(ben)發明解決技術問題(ti)所采用的技術方案是：一(yi)種司(si)美格魯肽的連(lian)續(xu)制(zhi)備方法，所述制(zhi)備方法主要包括如下步驟(zou)：

3、1)二十九肽(tai)與(yu)trt-異丁氨酸(suan)活(huo)性酯(zhi)以純(chun)水為溶(rong)劑進行(xing)縮合反應，得到三十肽(tai)中間體；

4、2)將三十肽中(zhong)間體(ti)進行脫trt保護，得(de)到(dao)脫trt三十肽中(zhong)間體(ti)；

5、3)將trt-組氨酸活(huo)性酯與脫trt三(san)十(shi)肽中間體縮(suo)合，得(de)到三(san)十(shi)一(yi)肽中間體；

6、4)加入側鏈活性酯與三十一肽(tai)中間(jian)體(ti)反應(ying)，得到司(si)美格(ge)魯肽(tai)前體(ti)；

7、5)司美格魯肽前體脫保護(hu)，得到(dao)司美格魯肽粗品；

8、其中(zhong)，所述的二十九肽(tai)為被(bei)boc保(bao)護的賴氨酸(suan)；

9、具體的制(zhi)備路線如下(xia)：

10、

11、

12、所述側(ce)鏈的結(jie)構(gou)如下：

13、

14、進一步地，所述制(zhi)備方法為連(lian)續化反(fan)應，反(fan)應過程中不分離(li)中間(jian)體，通過調節反(fan)應體系的(de)ph值，制(zhi)備司美格魯肽(tai)。

15、進一(yi)步地，所述ph調節采用無機(ji)酸(suan)(suan)或無機(ji)堿(jian)(jian)，所述無機(ji)酸(suan)(suan)包括鹽酸(suan)(suan)、氫溴酸(suan)(suan)、硫酸(suan)(suan)、磷酸(suan)(suan)、磷酸(suan)(suan)二氫鈉(na)中的一(yi)種(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)，所述無機(ji)堿(jian)(jian)包括碳(tan)酸(suan)(suan)鈉(na)、碳(tan)酸(suan)(suan)鉀、氫氧化(hua)(hua)鈉(na)、氫氧化(hua)(hua)鉀、氫氧化(hua)(hua)鋰、氨水(shui)、氫氧化(hua)(hua)鈣、磷酸(suan)(suan)鈉(na)中的一(yi)種(zhong)(zhong)或多種(zhong)(zhong)。

16、進一步(bu)(bu)地，所(suo)述(shu)步(bu)(bu)驟(zou)1)的ph值(zhi)(zhi)為(wei)8～9；所(suo)述(shu)步(bu)(bu)驟(zou)2)的ph值(zhi)(zhi)為(wei)3～7；所(suo)述(shu)步(bu)(bu)驟(zou)3)的ph值(zhi)(zhi)為(wei)8～10；所(suo)述(shu)步(bu)(bu)驟(zou)4)中，ph值(zhi)(zhi)先調整(zheng)(zheng)為(wei)1～2，再調整(zheng)(zheng)為(wei)9～11；所(suo)述(shu)步(bu)(bu)驟(zou)5)中，ph值(zhi)(zhi)先調整(zheng)(zheng)為(wei)1～2，再調整(zheng)(zheng)為(wei)5～6。

17、進一步地(di)，所述trt-異丁(ding)氨酸活(huo)性酯與二十(shi)九肽(tai)的(de)(de)摩(mo)爾(er)比(bi)為1～2：1；所述trt-組氨酸活(huo)性酯與脫trt三(san)十(shi)肽(tai)中間體的(de)(de)摩(mo)爾(er)比(bi)為1～2：1；所述側鏈(lian)活(huo)性酯與三(san)十(shi)一肽(tai)中間體的(de)(de)摩(mo)爾(er)比(bi)為1～2：1。

18、更(geng)進一步地，所述(shu)trt-異丁氨酸活(huo)性酯(zhi)與二十(shi)(shi)九肽的(de)摩爾(er)比為1～1.2：1；所述(shu)trt-組氨酸活(huo)性酯(zhi)與脫(tuo)trt三十(shi)(shi)肽中間體(ti)的(de)摩爾(er)比為1～1.2：1；所述(shu)側鏈活(huo)性酯(zhi)與三十(shi)(shi)一肽中間體(ti)的(de)摩爾(er)比為1～1.2：1。

19、進一步(bu)地(di)，所述trt-異丁氨(an)酸活性(xing)酯、trt-組氨(an)酸活性(xing)酯以及側鏈(lian)活性(xing)酯中，r取代基團為五氟苯(ben)(ben)氧基、丁二酰亞胺基、鄰苯(ben)(ben)二甲(jia)酰亞胺基、n-5-降冰片烯(xi)-2,3-二甲(jia)酰亞胺基、1-苯(ben)(ben)并三(san)氮唑基、7-偶氮苯(ben)(ben)并三(san)氮唑基中的(de)任意一種或多種的(de)組合(he)。

20、進一(yi)步(bu)地，所述司美格魯肽粗(cu)品(pin)在純化過程中采用的流動相為醇(chun)(chun)(chun)(chun)和(he)水，所述醇(chun)(chun)(chun)(chun)包(bao)括甲醇(chun)(chun)(chun)(chun)、乙醇(chun)(chun)(chun)(chun)、異(yi)丙醇(chun)(chun)(chun)(chun)。

21、本發明的有益(yi)效果是：與現有技術相比(bi)，本發明提(ti)供的司(si)美格魯(lu)肽(tai)(tai)的制(zhi)備方(fang)法(fa)，采用(yong)連續化反應，在通過(guo)調節(jie)ph的情況(kuang)下，不分離中間(jian)態，制(zhi)備司(si)美格魯(lu)肽(tai)(tai)；采用(yong)純水作為(wei)溶劑，環境(jing)友好(hao)；制(zhi)備的司(si)美格魯(lu)肽(tai)(tai)收(shou)率可達(da)65％，hplc純度大于99％。

1.一(yi)種司美格魯肽(tai)的連(lian)續制備方法，其特征在于，所述制備方法主要(yao)包(bao)括如下(xia)步驟：

2.如權利要求1所述的一種司美格魯(lu)肽的連(lian)續制備方法(fa)(fa)，其特征在于：所述制備方法(fa)(fa)為連(lian)續化反應，反應過(guo)程中(zhong)不分離中(zhong)間體(ti)，通過(guo)調節(jie)反應體(ti)系的ph值，制備司美格魯(lu)肽。

3.如權利(li)要求(qiu)2所(suo)述的(de)一(yi)(yi)種(zhong)司(si)美格(ge)魯肽(tai)的(de)連續制備方法，其特征在于：所(suo)述ph調節采用無機(ji)酸(suan)(suan)(suan)或無機(ji)堿(jian)，所(suo)述無機(ji)酸(suan)(suan)(suan)包括鹽酸(suan)(suan)(suan)、氫(qing)(qing)溴酸(suan)(suan)(suan)、硫(liu)酸(suan)(suan)(suan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)二氫(qing)(qing)鈉(na)中的(de)一(yi)(yi)種(zhong)或多種(zhong)，所(suo)述無機(ji)堿(jian)包括碳酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)、碳酸(suan)(suan)(suan)鉀、氫(qing)(qing)氧(yang)化鈉(na)、氫(qing)(qing)氧(yang)化鉀、氫(qing)(qing)氧(yang)化鋰(li)、氨水、氫(qing)(qing)氧(yang)化鈣、磷(lin)酸(suan)(suan)(suan)鈉(na)中的(de)一(yi)(yi)種(zhong)或多種(zhong)。

4.如權利要求2所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)的(de)(de)一種司美格(ge)魯肽的(de)(de)連續制備方法，其(qi)特征在于：所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)步驟(zou)(zou)1)的(de)(de)ph值(zhi)(zhi)(zhi)為(wei)8～9；所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)步驟(zou)(zou)2)的(de)(de)ph值(zhi)(zhi)(zhi)為(wei)3～7；所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)步驟(zou)(zou)3)的(de)(de)ph值(zhi)(zhi)(zhi)為(wei)8～10；所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)步驟(zou)(zou)4)中(zhong)(zhong)，ph值(zhi)(zhi)(zhi)先調(diao)整為(wei)1～2，再調(diao)整為(wei)9～11；所(suo)(suo)(suo)(suo)述(shu)步驟(zou)(zou)5)中(zhong)(zhong)，ph值(zhi)(zhi)(zhi)先調(diao)整為(wei)1～2，再調(diao)整為(wei)5～6。

5.如權利要求1所(suo)述(shu)的(de)(de)一(yi)種司(si)美(mei)格魯肽(tai)的(de)(de)連(lian)續(xu)制備方法，其特征在于：所(suo)述(shu)trt-異丁氨酸活(huo)性酯(zhi)與二十九肽(tai)的(de)(de)摩(mo)爾(er)(er)比為(wei)1～2：1；所(suo)述(shu)trt-組氨酸活(huo)性酯(zhi)與脫trt三十肽(tai)中(zhong)間體的(de)(de)摩(mo)爾(er)(er)比為(wei)1～2：1；所(suo)述(shu)側鏈活(huo)性酯(zhi)與三十一(yi)肽(tai)中(zhong)間體的(de)(de)摩(mo)爾(er)(er)比為(wei)1～2：1。

6.如權利(li)要(yao)求5所(suo)述(shu)的一(yi)種(zhong)司美格魯肽(tai)的連(lian)續制備(bei)方法(fa)，其(qi)特(te)征在于：所(suo)述(shu)trt-異丁氨酸活性(xing)酯與二十九(jiu)肽(tai)的摩(mo)(mo)爾比(bi)為(wei)1～1.2：1；所(suo)述(shu)trt-組氨酸活性(xing)酯與脫trt三十肽(tai)中間體的摩(mo)(mo)爾比(bi)為(wei)1～1.2：1；所(suo)述(shu)側鏈活性(xing)酯與三十一(yi)肽(tai)中間體的摩(mo)(mo)爾比(bi)為(wei)1～1.2：1。

7.如權利(li)要求1所(suo)(suo)述的(de)一種司(si)美格魯(lu)肽的(de)連續制備方法，其特征在于：所(suo)(suo)述trt-異丁(ding)氨(an)酸活性酯(zhi)、trt-組氨(an)酸活性酯(zhi)以及(ji)側鏈活性酯(zhi)中，r取代基(ji)(ji)(ji)(ji)團為五氟苯(ben)氧基(ji)(ji)(ji)(ji)、丁(ding)二(er)酰(xian)亞(ya)胺基(ji)(ji)(ji)(ji)、鄰苯(ben)二(er)甲酰(xian)亞(ya)胺基(ji)(ji)(ji)(ji)、n-5-降冰片烯-2,3-二(er)甲酰(xian)亞(ya)胺基(ji)(ji)(ji)(ji)、1-苯(ben)并(bing)三(san)氮(dan)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)、7-偶氮(dan)苯(ben)并(bing)三(san)氮(dan)唑(zuo)基(ji)(ji)(ji)(ji)中的(de)任意(yi)一種或多種的(de)組合(he)。

8.如(ru)權(quan)利(li)要求1所述(shu)的一(yi)種司美格魯肽的連續(xu)制(zhi)備方法，其(qi)特征在(zai)于(yu)：所述(shu)司美格魯肽粗品(pin)在(zai)純化(hua)過程(cheng)中采用(yong)的流(liu)動(dong)相為(wei)醇(chun)和水，所述(shu)醇(chun)包括(kuo)甲(jia)醇(chun)、乙(yi)醇(chun)、異丙醇(chun)。