本發明(ming)屬(shu)(shu)于金屬(shu)(shu)抗(kang)腫瘤配(pei)合物(wu)領域，具(ju)體涉(she)及(ji)基(ji)于二喹喔啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪(qin)的(de)金屬(shu)(shu)配(pei)合物(wu)及(ji)其制備方法和應(ying)用(yong)。

背景技術：

1、癌癥(zheng)是(shi)由(you)于正常組織細胞失去調控，過度增殖而引起的(de)(de)重(zhong)(zhong)大(da)疾(ji)病。癌癥(zheng)極大(da)地危(wei)害著(zhu)人類的(de)(de)健(jian)康(kang)和生(sheng)命安全(quan)，目前已成為全(quan)世界各個(ge)國家衛(wei)生(sheng)安全(quan)事業發展的(de)(de)重(zhong)(zhong)大(da)負擔。光(guang)(guang)動力(li)療法是(shi)一(yi)種新發展起來的(de)(de)腫(zhong)瘤(liu)(liu)治(zhi)療方(fang)(fang)法，與(yu)傳統腫(zhong)瘤(liu)(liu)治(zhi)療方(fang)(fang)法相比，具(ju)有(you)諸多(duo)優點，如(ru)低的(de)(de)毒副(fu)作(zuo)用、良好的(de)(de)選擇性(xing)等。光(guang)(guang)動力(li)療法是(shi)一(yi)種無創性(xing)腫(zhong)瘤(liu)(liu)治(zhi)療方(fang)(fang)法，其基(ji)本原(yuan)理(li)是(shi)利用光(guang)(guang)敏(min)劑(ji)分子在(zai)特(te)定激(ji)光(guang)(guang)波長的(de)(de)光(guang)(guang)激(ji)發下產生(sheng)具(ju)有(you)細胞毒性(xing)的(de)(de)活性(xing)氧從而抑制腫(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)生(sheng)長。傳統的(de)(de)有(you)機小分子光(guang)(guang)敏(min)劑(ji)雖有(you)確(que)切的(de)(de)療效，但依然存在(zai)著(zhu)明顯的(de)(de)缺陷：成分多(duo)樣(yang)、選擇性(xing)不(bu)好、水(shui)溶性(xing)差、長波長吸收范(fan)圍較弱等，這限制了其療效，也激(ji)勵著(zhu)新一(yi)代(dai)光(guang)(guang)敏(min)劑(ji)的(de)(de)發展。

2、過渡金(jin)(jin)(jin)屬(shu)配(pei)合物(wu)(wu)是(shi)一個非(fei)常重要的(de)(de)研(yan)究領域，由于其(qi)在不同領域的(de)(de)潛在應(ying)用，正受到科學(xue)界的(de)(de)廣泛關注。金(jin)(jin)(jin)屬(shu)配(pei)合物(wu)(wu)被(bei)認為是(shi)光敏劑的(de)(de)理想(xiang)候選(xuan)物(wu)(wu)，滿足許多基本要求(qiu)，為光動力(li)治療(liao)和(he)應(ying)用提供了(le)顯著(zhu)的(de)(de)優勢。但(dan)目前大(da)多數金(jin)(jin)(jin)屬(shu)配(pei)合物(wu)(wu)的(de)(de)最大(da)波長吸(xi)收(shou)帶位(wei)于藍光區域(＜500nm)，這(zhe)限制了(le)金(jin)(jin)(jin)屬(shu)配(pei)合物(wu)(wu)更進一步的(de)(de)應(ying)用。

技術實現思路

1、發明目的(de)(de)：針對現有(you)技術存在的(de)(de)問(wen)題，本發明提供了一種具有(you)紅(hong)(hong)外(wai)和近紅(hong)(hong)外(wai)光激發的(de)(de)基于二喹喔啉并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩(fen)嗪的(de)(de)金屬(shu)配合(he)物(wu)，與傳統金屬(shu)配合(he)物(wu)相比，新型的(de)(de)銥和釕配合(he)物(wu)具有(you)較長的(de)(de)激發波長和較高的(de)(de)單線態氧(yang)量子產率(lv)，可以有(you)效提升(sheng)過渡金屬(shu)配合(he)物(wu)在腫瘤治療方(fang)面的(de)(de)應用價值。

2、本發明(ming)還(huan)提供所(suo)述基于二喹(kui)喔(wo)啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的金屬配合(he)物及其(qi)制備(bei)方法和應(ying)用。

3、技術方案：為了實現上(shang)述目的(de)，本發(fa)(fa)明所述一種(zhong)基于二喹喔啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的(de)可見光激發(fa)(fa)的(de)金屬(shu)配合物或(huo)其藥學上(shang)可接(jie)受(shou)的(de)鹽(yan)或(huo)溶(rong)劑(ji)化物，所述配合物其結構為如下式(shi)i-iii任一所示：

4、

5、其中，所述x為(wei)鹵離子、三(san)氟甲磺酸根或者pf6-。

6、本(ben)發明所述的基于二喹喔啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的金屬配合物(wu)或(huo)(huo)其藥學上可接受的鹽(yan)或(huo)(huo)溶(rong)劑(ji)化(hua)物(wu)的制備方法(fa)，包括如下步驟(zou)：

7、將化合物(wu)[ir2(ppy)4cl2]加入(ru)有(you)機溶(rong)劑(ji)中，將含(han)二喹喔(wo)啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的(de)溶(rong)液注入(ru)上述溶(rong)劑(ji)中，在惰性氣體(ti)保護下回(hui)流(liu)反應，過濾(lv)所得濾(lv)液旋干，通過柱層析純(chun)化得固體(ti)產物(wu)即為(wei)以近(jin)紅外(wai)光激發(fa)的(de)式i結(jie)構的(de)金屬銥配合物(wu)。

8、本(ben)發明(ming)所述的(de)基于二(er)喹喔啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的(de)金屬配合(he)物(wu)或(huo)其藥學上可(ke)接受的(de)鹽或(huo)溶劑(ji)化物(wu)的(de)制備方法(fa)，其特征在于，包括如下步驟：

9、將(jiang)(jiang)化合(he)(he)物[ir2(ppy)4cl2]加入有機溶劑(ji)(ji)中，將(jiang)(jiang)含式i結構化合(he)(he)物的溶液注入上(shang)述(shu)溶劑(ji)(ji)中，在(zai)惰性氣體保護(hu)下回流反應，過濾所得濾液旋干，通過柱層析純化得固體產(chan)物即為以近紅外光激發(fa)的式ii結構的金屬(shu)銥配合(he)(he)物。

10、本發明所述的(de)(de)基于二喹(kui)喔(wo)啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的(de)(de)金屬配合物或其(qi)藥學上可(ke)接受的(de)(de)鹽或溶劑(ji)化物的(de)(de)制備方法，其(qi)特征在于，包括如(ru)下步(bu)驟：

11、將(jiang)化合物(wu)(wu)[(p-cymene)rucl2]2加入(ru)有機溶劑中，將(jiang)含二喹喔(wo)啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的溶液(ye)注入(ru)到上述溶劑中，在惰性氣體保護下回流，過濾所(suo)得(de)濾液(ye)旋干，通(tong)過柱層析純化得(de)固體產物(wu)(wu)即為以近(jin)紅外光激發(fa)的式iii結構的金屬釕配合物(wu)(wu)。

12、本(ben)發明所述的基(ji)于二喹喔(wo)啉(lin)并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的可見光(guang)激發的金屬配合物(wu)(wu)或其藥學(xue)上可接(jie)受的鹽(yan)或溶劑化物(wu)(wu)在(zai)制(zhi)備光(guang)學(xue)治療腫瘤藥物(wu)(wu)中的應用。

13、其(qi)中(zhong)，所述基于二喹喔啉并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩(fen)嗪的可見光激發的金屬配合物(wu)或(huo)其(qi)藥學上可接(jie)受的鹽或(huo)溶劑化(hua)物(wu)作為金屬光敏劑在制(zhi)備(bei)光學治療腫瘤藥物(wu)中(zhong)的應用。

14、其中，所(suo)述(shu)腫瘤為(wei)肺癌。

15、本發(fa)(fa)明預防或治療腫瘤的藥(yao)物組合(he)物，其(qi)含所述的基于(yu)二喹喔啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩(fen)嗪的可見光激發(fa)(fa)的金屬配合(he)物或其(qi)藥(yao)學上(shang)(shang)可接受的鹽或溶(rong)劑化物作為活(huo)性成分(fen)，和(he)藥(yao)學上(shang)(shang)可接受的載體。

16、其中，所述藥(yao)物組(zu)合(he)物是(shi)膠囊(nang)劑(ji)(ji)(ji)、散(san)劑(ji)(ji)(ji)、片劑(ji)(ji)(ji)、顆(ke)粒劑(ji)(ji)(ji)、丸劑(ji)(ji)(ji)、注射劑(ji)(ji)(ji)、糖漿劑(ji)(ji)(ji)、口(kou)服液、吸入劑(ji)(ji)(ji)、軟膏劑(ji)(ji)(ji)、栓劑(ji)(ji)(ji)或貼劑(ji)(ji)(ji)。

17、本發明所述的基于(yu)二喹喔(wo)啉并[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪的可見光激發的金(jin)屬配(pei)合物或其藥學上(shang)可接受(shou)的鹽或溶劑(ji)(ji)化物在制備(bei)高效近紅外驅動(dong)的金(jin)屬基光敏(min)劑(ji)(ji)中(zhong)的應用。

18、本發明首次(ci)將二喹喔(wo)啉并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪(qin)(qin)作為(wei)環金(jin)屬銥(yi)和芳香釕光敏(min)劑的(de)(de)(de)(de)配體(ti)，合成了兩個(ge)環金(jin)屬銥(yi)與一個(ge)芳香釕配合物，得到的(de)(de)(de)(de)配合物具有(you)顯(xian)著的(de)(de)(de)(de)吸(xi)收(shou)(shou)波長(chang)的(de)(de)(de)(de)吸(xi)收(shou)(shou)波長(chang)的(de)(de)(de)(de)紅移(yi)，其中部分化合物的(de)(de)(de)(de)吸(xi)收(shou)(shou)波長(chang)明顯(xian)優于臨床上市的(de)(de)(de)(de)光敏(min)劑。同(tong)時這(zhe)類光敏(min)劑對人非小細胞肺癌細胞表現出較低的(de)(de)(de)(de)暗毒(du)性(xing)(xing)和較強的(de)(de)(de)(de)光敏(min)活性(xing)(xing)，具有(you)潛在的(de)(de)(de)(de)抗(kang)腫瘤活性(xing)(xing)。本發明采用二喹喔(wo)啉并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪(qin)(qin)具有(you)較大的(de)(de)(de)(de)電子(zi)共軛結構和較低的(de)(de)(de)(de)π*軌(gui)道，可以有(you)效(xiao)地(di)降低金(jin)屬的(de)(de)(de)(de)d軌(gui)道電子(zi)躍遷至配體(ti)π*軌(gui)道的(de)(de)(de)(de)能級(ji)，實(shi)現較長(chang)波長(chang)的(de)(de)(de)(de)激(ji)發。

19、大多數金屬(shu)(shu)配(pei)合物(wu)的(de)(de)低能(neng)(neng)吸收帶來(lai)自(zi)金屬(shu)(shu)到配(pei)體的(de)(de)電荷轉(zhuan)移(yi)(mlct)躍遷，一般(ban)位于藍光區(qu)域(yu)(<500nm)。因此，到目前為(wei)止，很少有(you)(you)關(guan)于金屬(shu)(shu)基(ji)吸收光敏劑(ji)的(de)(de)報道。在(zai)本(ben)發明中(zhong)，選(xuan)用了具有(you)(you)剛性平面框架和(he)擴展π共軛體系(xi)的(de)(de)有(you)(you)機分子二喹喔啉(lin)并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪作為(wei)受(shou)體配(pei)體制備目標銥(yi)(yi)(iii)配(pei)合物(wu)和(he)釕(liao)(ii)配(pei)合物(wu)。經(jing)過精心設計，通過拉長配(pei)體π軌(gui)道能(neng)(neng)量(liang)以(yi)(yi)降低π*軌(gui)道能(neng)(neng)量(liang)，不僅(jin)可(ke)以(yi)(yi)紅移(yi)銥(yi)(yi)(iii)配(pei)合物(wu)和(he)釕(liao)(ii)配(pei)合物(wu)的(de)(de)吸收帶，而且由于其出色的(de)(de)π-π堆疊能(neng)(neng)力(li)，可(ke)以(yi)(yi)促進自(zi)組(zu)裝聚集體的(de)(de)形(xing)成。

20、目前(qian)，具(ju)有近紅外吸(xi)收的(de)(de)(de)光(guang)(guang)敏劑僅限于少數有機染料，如(ru)硼-氮(dan)雜氮(dan)二(er)吡啶甲基(ji)(aza-bodipy)和吲哚青綠(lv)(icg)衍生物，它們的(de)(de)(de)結構缺(que)乏剛(gang)(gang)性。此外，這(zhe)些(xie)近紅外吸(xi)收的(de)(de)(de)有機光(guang)(guang)敏劑面臨著系統間(jian)交叉(isc)效(xiao)(xiao)率低和光(guang)(guang)穩(wen)定性差的(de)(de)(de)挑戰(zhan)，嚴重(zhong)阻礙(ai)了它們在光(guang)(guang)療中的(de)(de)(de)潛在應用。過渡金(jin)屬(shu)基(ji)化(hua)合(he)物具(ju)有剛(gang)(gang)性的(de)(de)(de)分(fen)子結構、強的(de)(de)(de)自(zi)旋(xuan)軌道耦(ou)合(he)(soc)效(xiao)(xiao)應和可調的(de)(de)(de)激發(fa)態(tai)電(dian)子構型，是一(yi)種很有前(qian)途(tu)的(de)(de)(de)光(guang)(guang)敏劑。本發(fa)明(ming)創新地提出了一(yi)種開發(fa)高效(xiao)(xiao)近紅外驅動(dong)的(de)(de)(de)金(jin)屬(shu)基(ji)光(guang)(guang)敏劑及(ji)其簡便方法，通過聚集(ji)促進(jin)激子離域化(hua)來減少最低三(san)線(xian)態(tai)(t1)和(s0)之間(jian)的(de)(de)(de)電(dian)子耦(ou)合(he)，從而通過抑制快(kuai)速振動(dong)松弛過程促進(jin)近紅外區(qu)1o2的(de)(de)(de)產(chan)生。

21、有(you)益效(xiao)果：與現有(you)技術相比，本發明具有(you)如下優(you)點：

22、1、本發明(ming)提供了一(yi)類以二喹喔啉并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪(qin)為(wei)配體的(de)(de)(de)(de)全(quan)新結構的(de)(de)(de)(de)配合物，可以作為(wei)金屬光(guang)敏(min)劑，其(qi)制備(bei)方法(fa)簡單，與傳統光(guang)敏(min)劑相比，具(ju)有(you)更高的(de)(de)(de)(de)單線態氧產率和更深的(de)(de)(de)(de)組(zu)織(zhi)穿透深度(尤其(qi)是配合物ii的(de)(de)(de)(de)單線態氧產率是目前已(yi)知最高)，較(jiao)高的(de)(de)(de)(de)生物安全(quan)性；經活性測試表明(ming)，以二喹喔啉并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪(qin)為(wei)配體的(de)(de)(de)(de)金屬光(guang)敏(min)劑具(ju)有(you)顯(xian)著的(de)(de)(de)(de)光(guang)敏(min)活性和光(guang)動力效果，對肺癌等腫瘤治療具(ju)有(you)較(jiao)高的(de)(de)(de)(de)應用(yong)前景。

23、2、本(ben)發明的一(yi)類(lei)以二喹喔啉并(bing)[2,3-a:2’,3’-c]吩嗪為配體金(jin)屬光(guang)敏劑具(ju)有較強的光(guang)敏活性；且制備過程工藝簡單，工藝易制備，原料可以實現工業化生產；具(ju)有潛在的臨床治療作(zuo)用。