一種7-苯基-5-氧代-4-取代-1,4,5,6,7,8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯及其無催化合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發明設及一種7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氨哇嘟-3-簇酸乙醋及 其無催化合成方法，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 1,4-二氨化晚是一類重要的雜環有機化合物的母核，具有特殊的生理活性，在生 物、醫藥、臨床等方面具有廣泛與潛在的應用。而1，4,5,6,7,8-六氨哇嘟具有1，4-二氨化晚 環的構架，其具有巧離子調節等特殊的藥理生物活性，因此，六氨哇嘟衍生物的合成研究已 成為1,4-二氨化晚類化合物的研究熱點之一。
[0003] 目前，對六氨哇嘟酬類化合物的合成研究多W5,5-二甲基-1,3-環己二酬為底物 反應。史達清發展了相轉移催化水相合成2，7，7-Ξ甲基-5-氧代-4-芳基-1，4，5，6，7，8-六 氨哇嘟-2-簇酸乙醋的方法(史達清等，有機化學，2004，24，1569)。該方法雖然使用水相，但 必須加入相轉移催化劑，而且加熱（90°C)4~化。關于六氨哇嘟酬類化合物合成的其他催 化、微波照射等合成研究也多有報道（Pasunoot i , K . K . ; Jensen , C . N . ; Chai , Η . et al.J.Comb.Chem.2010,12,577.Schade,D. ；Lanier,M. ；Willems,E.et al.J.Med.Qiem.2012,55,9946.Ra曲uvanshi,D.S.;Sing,K.N.Indian J.Chem.2013,52B, 1218.0tokesh,S.；Koukabi,N.；Kolvari,E.；Amoozadeh,A.et al.S.Afr.J.Chem.2015,68, 15.)。但運些方法普遍存在著反應時間較長、產率偏低、耗能高(微波）、易產生催化劑污染、 難W實現大規模生產等問題。

【發明內容】

[0004] 為克服現有技術的不足，本發明提供一種雜環化合物7-苯基-5-氧代-4-取代-1， 4，5，6，7，8-六氨哇嘟-3-簇酸乙醋及其無催化合成方法，該方法具有合成步驟簡單、原料易 得、不使用催化劑、產物易分離、污染少、產率高等優點。
[0005] 本發明采用的技術方案如下：
[0006] -種7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氨哇嘟-3-簇酸乙醋，該化合物結構 由通式（I)表示：
[0007]

[000引（I)
[0009] 式中，Z選自面代素、硝基、徑基取代的芳基或低級烷基，其中，Z為任選低級烷基 時，其碳原子數個數為1~5。
[0010] 本發明公開的7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氨哇嘟-3-簇酸乙醋包括 了該化合物存在的立體異構體。
[0011]本發明還公開了7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4,5,6,7,8-六氨哇嘟-3-簇酸乙醋的 無催化合成方法，包括如下步驟：
[0012] (1)將5-苯基-1,3-環己二酬、醒類、乙酷乙酸乙醋和醋酸錠溶于乙醇中，一鍋回流 反應，TLC跟蹤；
[0013] (2)反應完成后冷卻析出，抽濾得粗產品；
[0014] (3)步驟(2)中所得粗產品經柱層析分離純化得純凈7-苯基-5-氧代-4-取代-1,4， 5，6，7，8-六氨哇嘟-3-簇酸乙醋。
[0015] 其中，所述醒類結構如通式（II)所示，Z選自任選面素、硝基、徑基取代的芳基或低 級烷基。
[0016] 優選的，Z為任選低級烷基時，其碳原子數個數為1~5。
[0017]

[0018] 步驟（1)中5-苯基-1,3-環己二酬可W是市售產品，也可W按照文獻報道方法合成 (N丄.Drake，？.Allen.Organic Syntheses,1941Coll.Vol.1,77；1923,3,17.R.L.Shriner, H.R.Todd.Organic Syntheses.1943,Coll.Vol.2,200;1935,15,14)。
[0019]優選的，步驟（1)中5-苯基-1，3-環己二酬、醒類、乙酷乙酸乙醋和醋酸錠的摩爾比 為1:1:1:1.2~1:1:1:1.5。
[0020] 優選的，步驟（1)中5-苯基-1，3-環己二酬與乙醇的摩爾體積比為1:2~1:3，單位 為mol/L。
[0021] 優選的，步驟(1)中一鍋回流反應時間為1~2小時。
[0022] 優選的，步驟(3)中柱層析中所用淋洗劑為乙酸乙醋和石油酸混合溶劑。
[0023] 優選的，所用乙酸乙醋和石油酸的體積比為1:3。
[0024] 本發明化合物的合成路線，如下所示：
[0025]

[0026] 本發明的有益效果為：
[0027] (1)本發明合成了新一類7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氨哇嘟-3-簇酸 乙醋，豐富了六氨哇嘟類衍生物家族，為進一步研究其應用打下基礎。
[0028] (2)本發明提供了六氨哇嘟類衍生物的合成新方法，W5-苯基-1,3-環己二酬為原 料，經過四組分一鍋法無催化反應得到目標化合物，豐富了 5-氧代六氨哇嘟類衍生物的合 成方法。
[0029] (3)本發明無需催化劑，一鍋四組分進行反應，反應條件溫和，步驟簡單，處理方 便、污染少。
[0030] (4)本發明產率較高，達到80% W上，整個合成過程簡單、方便和經濟，便于工業化 規模生產。
【附圖說明】
[0031] 圖1為本發明實施例1中的產品A的質譜圖；
[0032] 圖2為本發明實施例1中的產品A的核磁氨譜圖；
[0033] 圖3為本發明實施例2中的產品B的質譜圖；
[0034] 圖4為本發明實施例2中的產品B的核磁氨譜圖；
[0035] 圖5為本發明實施例3中的產品C的質譜圖；
[0036] 圖6為本發明實施例3中的產品C的核磁氨譜圖；
[0037] 圖7為本發明實施例4中的產品D的質譜圖；
[0038] 圖8為本發明實施例4中的產品D的核磁氨譜圖；
[0039] 圖9為本發明實施例5中的產品E的質譜圖；
[0040] 圖10為本發明實施例5中的產品E的核磁氨譜圖；
[0041] 圖11為本發明實施例6中的產品F的質譜圖；
[0042] 圖12為本發明實施例6中的產品F的核磁氨譜圖。
【具體實施方式】
[0043] 下面結合實施例進一步說明。
[0044] W下實施例中的5-苯基-1,3-環己二酬按照文獻報道方法合成得到(N丄.Drake， P.Allen.Organic Syntheses,1941Coll.Vol.1,77:1923,3,17.R.L.Shriner, H.R.Todd.Organic Syntheses. 1943，Coll.Vol.2,200; 1935,15,14)。醒類、丙酬、丙二酸二 乙醋、乙酷乙酸乙醋、醋酸錠均為市售產品。
[0045] 實施例1
[0046] 在25mL圓底燒瓶中加入0.19g 5-苯基-1,3-環己二酬（lmmol)，0.11g苯甲醒， 0.13g乙酷乙酸乙醋和0.09g醋酸錠，2血無水乙醇，回流反應1小時，TLC跟蹤。反應結束后將 反應液倒入冰水中，冷卻，抽濾，得粗品。硅膠柱層析，乙酸乙醋-石油酸(1:3V/V)淋洗，得到 產物A純品0.31 g，產物A結構見附圖1、2所示，產率81 %。
[0047] 實施例2
[004引在25mL圓底燒瓶中加入0.19g 5-苯基-1,3-環己二酬（lmmol)，0.10g 2-巧喃甲 醒，0.13g乙酷乙酸乙醋和0.09g醋酸錠，2mL無水乙醇，回流反應1小時，TLC跟蹤。反應結束 后將反應液倒入冰水中，冷卻，抽濾，得粗品。硅膠柱層析乙酸乙醋-石油酸（1:3V/V)淋洗， 得到產物B純品0.3g，產物結構B見附圖3、4所示，產率80%。
[0049] 實施例3
[00加]在25mL圓底燒瓶中加入0.19g 5-苯基-1,3-環己二酬（lmmol)，0.07g正下醒， 0.13g乙酷乙酸乙醋和0.011 g醋酸錠，3mL無水乙醇，回流反應2小時，TLC跟蹤。反應結束后 將反應液倒入冰水中，冷卻，抽濾，得粗品。硅膠柱層析乙酸乙醋-石油酸（1:3V/V)淋洗，得 到產物C純品0.3g，產物C結構見附圖5、6所示，產率85%。
[0化1 ] 實施例4
[0化2] 在25mL圓底燒瓶中加入0.19g 5-苯基-1，3-環己二酬，0.14g對甲氧基苯甲醒， 0.13g乙酷乙酸乙醋和0.09g醋酸錠，2.5mL無水乙醇，回流反應2小時，TLC跟蹤。反應結束后 將反應液倒入冰水中，冷卻，減壓抽濾，真空干燥得粗品。然后經硅膠柱層析，乙酸乙醋-石 油酸(1: 3V/V)淋洗，得到產物D純品0.37g，產物D結構見附圖7、8所示，產率88%。
[0化3] 實施例5
[0054] 在25mL圓底燒瓶中加入0.19g 5-苯基-1,3-環己二酬，0.15g間硝基苯甲醒，0.13g 乙酷乙酸乙醋和0.09g醋酸錠，3mL無水乙醇，回流反應1.4小時，TLC跟蹤。反應結束后將反 應液倒入冰水中，冷卻，減壓抽濾，真空干燥得粗品。然后經硅膠柱層析，乙酸乙醋-石油酸 (1: 3V/V)淋洗，得到產物E純品0.37g，產物E結構見附圖9、10所示，產率86%。
[0化5] 實施例6
[0化6] 在25mL圓底燒瓶中加入0.19g 5-苯基-1,3-環己二酬，0.14g對氯苯甲醒，0.13g乙 酷乙酸乙醋和0.1 Og醋酸錠，2mL無水乙醇，回流反應2小時，TLC跟蹤。反應結束后將反應液 倒入冰水中，冷卻，減壓抽濾，真空干燥得粗品。然后經硅膠柱層析，乙酸乙醋-石油酸（1: 3V/V)淋洗，得到產物F純品0.36g，產物F結構見附圖11、12所示，產率85%。
[0057]上述實例為本發明較佳的實施方式，但本發明的實施方式并不受上述實施例的限 審IJ，所屬領域技術人員應該明白，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付 出創造性勞動即可做出的各種修改或變形仍在本發明的保護范圍。
【主權項】
1. 一種7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯，其特征在于，該 化合物結構由通式(I)表示：其中Z選自任選鹵素、硝基、羥基取代的芳基或低級烷基。2. 如權利要求1所述的7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯， 其特征在于，當Z為任選Z為任選低級烷基時，其碳原子數個數為1~5。3. 如權利要求1所述的7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯， 其特征在于，所述化合物包括其存在的立體異構體。4. 權利要求1~3任一項所述7-苯基-5-氧代-4-取代-1，4，5，6，7，8-六氫喹啉-3-羧酸 乙酯的合成方法，其特征在于，合成步驟如下： (1) 將5-苯基-1，3-環己二酮、醛類、乙酰乙酸乙酯和醋酸銨溶于乙醇中，一鍋回流反 應，TLC跟蹤； (2) 反應完成后冷卻析出，抽濾得粗產品； (3) 步驟(2)中所得粗產品經柱層析分離純化得純凈7-苯基-5-氧代-4-取代_1，4,5,6， 7，8-六氫喹啉-3-羧酸乙酯； 其中，步驟（1)所述醛類結構如通式（II)所示，Z選自任選鹵素、硝基、羥基取代的芳基 或低級烷基。5. 如權利要求4所述的合成方法，其特征在于，Z為任選低級烷基時，其碳原子數個數為 1~5〇6. 如權利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟(1)中5-苯基-1，3-環己二酮、醛類、 乙酰乙酸乙酯和醋酸銨的摩爾比為1:1:1:1.2~1:1:1:1.5。7. 如權利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中5-苯基-1，3-環己二酮與乙醇 的摩爾體積比為1:2~1:3，單位為mo 1 /L。8. 如權利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中一鍋回流反應時間為1~2小 時。9. 如權利要求4所述的合成方法，其特征在于，步驟(3)柱層析中所用洗脫液為乙酸乙 酯和石油醚混合溶劑。10. 如權利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述混合溶劑中乙酸乙酯和石油醚混 合液的體積比為1:3。
【專利摘要】本發明公開了一種7?苯基?5?氧代?4?取代?1,4,5,6,7,8?六氫喹啉?3?羧酸乙酯及其合成方法，合成方法包括如下步驟：(1)將5?苯基?1,3?環己二酮、醛類、乙酰乙酸乙酯和醋酸銨溶于乙醇中，一鍋回流反應，TLC跟蹤；(2)反應完成后冷卻析出，抽濾得粗產品；(3)步驟(2)中所得粗產品經柱層析分離純化即得純凈目標化合物。本發明既豐富了六氫喹啉類衍生物家族，同時以5?苯基?1,3?環己二酮為原料，經過四組分一鍋法無催化反應得到目標化合物，也豐富了5?氧代六氫喹啉類衍生物的合成方法。該合成方法具有合成步驟簡單、原料易得、不使用催化劑、產物易分離、污染少、產率高等優點，適于工業化大規模生產。
【IPC分類】C07D215/54
【公開號】CN105712931
【申請號】CN201610150483
【發明人】劉燕, 劉慶儉
【申請人】山東師范大學