專利名稱：取代-四氫異喹啉-3-羧酸化合物、其制備方法及應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及異喹啉類化合物，尤其涉及2位或3位取代的四氫異喹啉-3-羧酸化合物、其制備方法及為抗血栓藥物的應用，屬于醫藥領域。
背景技術：
血管栓塞性疾病對心腦血管疾病的高死亡率負最重要的責任。血栓形成是血管栓塞性疾病發病的最重要的病因。目前臨床使用的治療急性血栓栓塞性疾病的鏈激酶、尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑等藥物普遍存在全身出血傾向和免疫原性反應，尋找安全有效的溶血栓藥物是新藥研究的熱點之一。Arg-Gly-Asp-Ser-OH, Arg-Gly-Asp-Val-OH 及 Arg-Gly-Asp-Phe-OH 是纖維蛋白原與血小板表面GP Ilb/IIIa受體結合的關鍵序列，具有抗血栓活性。血小板聚集與Ca離子濃度有關。胞漿內Ca離子濃度升高，血小板激活并聚集。胞漿內Ca離子濃度降低，血小板抑制。四氫異喹啉類化合物大都具有鈣拮抗和抑制血小板聚集活性。此外，四氫異喹啉分子中的苯環紫外發色團，方便藥物代謝研究。

發明內容
本發明目的之一是提供下述具有優秀抗血栓活性的通式I或通式II的化合物
權利要求
1.通式II的化合物通式II其中，AA選自Ser、Val或Phe殘基。
2.權利要求1所述通式II化合物的制備方法，該方法包括(1)按照常規方法分別制備Arg-Gly-Asp-Ser-OH, Arg-Gly-Asp-Val-OH 及 Arg-Gly-Asp-Phe-OH三種短肽，將三種短肽的C-端和側鏈分別用保護基保護；(2)按照常規方法制備3S-四氫異喹啉-3-羧酸，將3S-四氫異喹啉-3-羧酸芐基化得到3S-四氫異喹啉-3-羧酸芐酯或3S-2-BOC-四氫異喹啉_3_羧酸；(3)按照常規方法將C-端和側鏈用保護基保護的Arg-Gly-Asp-Ser-OH、 Arg-Gly-Asp-Val-OH 或 Arg-Gly-Asp-Phe-OH 分別連接到 3S-2_Boc-四氫異喹啉-3-羧酸的3-位羧基上、脫去所有保護基，得到通式II化合物。
3.按照權利要求2的制備方法，其特征在于所述的3S-四氫異喹啉-3-羧酸由L-苯丙氨酸與甲醛縮合制備得到。
4.一種治療抗血栓的藥物組合物，由有效量的權利要求1所述的通式II化合物和藥學上可接受的載體或輔料組成。
5.權利要求1所述的通式II化合物在制備抗血栓藥物中的用途。
全文摘要
本發明公開了具有抗血栓活性的通式II化合物，其制備方法以及它們作為抗血栓劑的應用。本發明采用大鼠頸動靜脈旁路插管血栓模型上評價了通式II化合物的抗血栓活性，實驗結果表明，本發明通式II化合物具有優秀的抗血栓活性，臨床上可作為抗血栓劑應用。
文檔編號C07K1/107GK102225965SQ20111011845
公開日2011年10月26日 申請日期2007年6月4日 優先權日2007年6月4日
發明者崔國輝, 彭師奇, 翟婧, 趙明 申請人:北京大學