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含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法與流程

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含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸的制備方法與流程
本發明涉及多肽衍生物的合成領域,具體涉及一種含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸(Fmoc-Lys(Boc)-OH)的合成工藝。

背景技術:
賴氨酸是最常見的氨基酸之一,側鏈含有一個氨基,因此是一種堿性氨基酸。側鏈氨基具有較強的反應活性,因此在多肽合成中需要進行保護。Fmoc-L-Lys(Boc)-OH是一種常用的雙保護賴氨酸,側鏈氨基保護基則常用Boc。該產品傳統的制備工藝是利用Cu+2或9-BBN為絡合試劑對賴氨酸alpha-氨基和羧基進行保護,然后加入Boc酸酐對epsilon-氨基進行選擇性保護,最后用硫化鈉或者8-羥基喹啉等脫銅試劑除去銅或用三氟過氧乙酸等氧化劑除去9-BBN,再利用Fmoc-OSU對alpha-氨基進行保護,得到所需產品。傳統工藝脫銅試劑硫化鈉或者8-羥基喹啉,硫化鈉脫銅時會產生刺激性有毒氣體,給安全環保造成較大壓力。而8-羥基喹啉價格高,提高了原料成本。

技術實現要素:
為了克服現有技術的上述技術缺點,本發明的目的是提供一種含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸(Fmoc-Lys(Boc)-OH)的新型合成工藝。本發明的工藝將避免硫化鈉脫銅時產生刺激性有毒氣體,解決安全環保問題;同時解決因8-羥基喹啉價格高而造成的原料成本偏高的問題。完成上述發明任務的技術方案是,一種含Boc側鏈氨基保護的雙保護賴氨酸(Fmoc-Lys(Boc)-OH)的制備方法,其特征在于,包括以下步驟:用三氟化硼為絡合劑,對賴氨酸alpha-氨基和羧基進行保護;加入Boc酸酐對epsilon-氨基進行選擇性保護;然后用堿液除去硼絡合物;利用Fmoc-OSU(9-芴甲基琥珀酰亞氨基碳酸酯)對alpha-氨基進行保護,得到所需產品。更具體和更優化地說,本發明的合成方法是:⑴.將賴氨酸分散于四氫呋喃中;⑵.冰浴攪拌下加入甲醇鈉;⑶.自然升溫至室溫攪拌1小時;⑷.加入50%的三氟化硼四氫呋喃溶液;⑸.緩慢升溫至50度;⑹.攪拌5小時至體系澄清;⑺.加入二碳酸二叔丁酯的四氫呋喃溶液;⑻.30%液堿控制pH為8左右至反應完全;⑼.加入液堿;⑽.冰浴攪拌半小時;⑾.減壓回收四氫呋喃,大量白色固體析出;⑿.離心得中間體H-Lys(Boc)-OH濕品。以上步驟⑴中,賴氨酸與四氫呋喃的重量-體積比是:1:5-1:1;最佳比例是1:2.05以上步驟⑵中,賴氨酸與甲醇鈉的摩爾比是:1:0.8-1:1.5;最佳比例是1:1.05以上步驟⑷中,賴氨酸與三氟化硼的摩爾比是:1:0.9-1:2;最佳比例是1:1.5以上步驟⑺中,賴氨酸與二碳...
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