專利名稱：杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種化工技術領域的制備方法，具體是一種杯[4]芳烴超分子自 組裝囊泡的制備方法。
背景技術：
囊泡是兩親性分子有序組裝體的一種形式，它有很大的比表面積和內部空 間，可以吸附較多的客體分子和顆粒。由雙層兩親性分子構成的囊泡膜即囊泡的 雙層膜具有很強的剛性，具有類脂質體的特性。兩親性分子組裝成的囊泡在藥物 載體和釋放、基因工程、微孔反應器催化等領域有巨大的應用前景。
經對現有技術的文獻檢索發現，目前利用杯芳烴制備囊泡的工作主要分為二 大類。 一類是在杯芳烴的修飾位點分別修飾上親疏水基團，然后利用杯芳烴兩親 性在選擇性溶劑中組裝成納米囊泡Tanaka等在《Angew. Chem. Int. Ed.》(德 國應用化學，1999年，第38巻，504 506頁)上發表了 "Selective Vesicle Formation from Calixarenes by Self-Assembly"(基于杯芳烴自組裝的選擇 性囊泡制備)，該文將對苯二酚類的杯芳烴修飾上辛垸長鏈，從而使親水的對苯 二酚類杯芳烴具有了兩親性。用四氫呋喃溶解后把溶液緩慢加入PH:7.0的緩沖 溶液中，從而得到了穩定的囊泡狀組裝體。另一類是通過利用杯芳烴分子對金屬 離子的識別功能控制囊泡尺寸Ritter等在《Langmuir》(蘭格繆爾，2007年， 第23巻，4849 4855頁)上發表了 "Architecture Controlled "SMART" Calix[6]Arene Self-Assemblies in Aqueous Solution"(結構可控的智能型 杯[6]芳烴在水溶液中的自組裝)，該文利用杯[6]芳烴六個羥基位點修飾上三個 咪唑基和三個磺酸基，得到兩親性的杯芳烴，在水溶液中自組裝得到囊泡。通過 咪唑修飾的杯[6]芳烴和銀離子作用，可以控制組裝體的尺寸。
杯芳烴作為第三代超分子主體化合物，除了對金屬離子具有識別功能外，對 中性有機小分子同樣具有識別和復合的作用。利用杯芳烴對中性分子的主客相互 作用，可以形成兩嵌段分子，使其具有親疏水的特性，該超分子復合物在水溶液
中有望自組裝成囊泡，并可通過調節復合的比例來控制囊泡的大小，然而這部分 工作至今未見報道。

發明內容
本發明針對現有技術的不足，提供一種杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備 方法，使其利用杯芳烴主客相互作用制備尺寸可控的納米囊泡，通過改變主客體 分子加入的物質的量，囊泡尺寸在200納米到600納米之間變化。
本發明是通過以下技術方案實現的，本發明運用"先復合后組裝"的原理， 先將杯[4]芳烴下緣對位羥基修飾上兩個親水的聚乙二醇分子，然后在共溶劑二 氧六環中加入經修飾的杯芳烴主體和客體棕櫚酸苯酯，緩慢加入去離子水驅動主 客體復合并同時進一步組裝成為囊泡。囊泡尺寸可以通過調節主客體摩爾比加以 控制。
本發明包括以下歩驟
步驟a:在氮氣保護下，用碳酸鉀作為堿，杯[4]芳烴與端甲基聚乙二醇對 甲基苯磺酸酯在無水乙腈中反應。反應結束后加入氫氧化鈉的水溶液攪拌，旋蒸 除去乙腈，用乙酸乙酯水相萃取。產物用硅膠層析過柱分離提純。
步驟b:棕櫚酰氯、苯酚、碳酸鉀在無水乙腈中加熱反應。粗產物用二氯甲
垸和石油醚的混合溶劑重結晶，得到白色晶體。
步驟C:在l， 4-二氧六環中將聚乙二醇修飾的杯芳烴和棕櫚酸苯酯充分攪
拌溶解，在快速攪拌條件下逐滴加入去離子水。溶液中出現淡藍色乳光時停止加 入去離子水，得到穩定的組裝體。
所述的杯芳烴為對叔丁基杯[4]芳烴、或去叔丁基杯[4]芳烴。 步驟a中，所述加入端甲基聚乙二醇對甲基苯磺酸酯的物質的量為杯[4]芳 烴的2.1倍。
步驟a中，杯芳烴修飾得到的產物為對稱二取代的杯[4]芳烴聚乙二醇衍生物。
步驟a中，反應結束后加入氫氧化鈉的水溶液攪拌，是用于水解作為原料的 端甲基聚乙二醇對甲基苯磺酸酯，在水相萃取中可以去除部分的未反應原料。
步驟a中，所述的柱層析法提純是指使用二氧化硅層析柱，二氯甲垸與甲醇 以10:1-10:3比例作為洗脫液梯度淋洗。
步驟b中，所述用二氯甲烷和石油醚混合溶液重結晶，其中二氯甲烷和石油 醚體積比為1: 10。
步驟C中，所述在l， 4-二氧六環中將聚乙二醇修飾的杯芳烴和棕櫚酸苯酯 充分攪拌溶解，是指在10毫升1， 4-二氧六環中加入5毫克聚乙二醇修飾的
杯芳烴、0. 1-5毫克棕櫚酸苯酯。
步驟c中，所述的加入去離子水是指以2-10毫升/小時的速度滴入去離子水。
通過杯芳烴主客相互作用得到的納米囊泡的形貌可由透射電子顯微鏡進行 分析，而動態光散射、核磁共振等可作為輔助分析手段。
根據本發明利用杯芳烴主客相互作用組裝納米囊泡，可以通過改變摩爾比控 制囊泡尺寸，工藝簡單、可控性好。納米囊泡的大小可在200納米到600納米之 間變化。納米囊泡可以用于藥物輸送、基因工程、微反應器催化等領域。


圖l:杯[4]芳烴聚乙二醇衍生物合成過程。
圖2:基于杯芳烴主客相互作用的納米囊泡組裝過程示意圖。
圖3:端甲基聚乙二醇550修飾的杯[4]芳烴核磁共振圖。
圖4:基于杯芳烴主客相互作用的納米囊泡的透射電子顯微鏡圖。 圖5:杯芳烴聚乙二醇衍生物與棕櫚酸苯酯的核磁共振滴定圖。 圖6:杯芳烴超分子自組裝納米囊泡的動態光散射圖。
具體實施例方式
下面結合附圖對本發明的實施例作詳細說明本實施例在以本發明技術方案 為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護 范圍不限于下述的實施例。
以下實施例的實施過程，如圖l、 2所示，其中圖1是叔丁基杯芳烴聚乙二
醇衍生物及去叔丁基杯芳烴聚乙二醇衍生物合成過程示意圖，圖2是基于杯[4]
芳烴的聚乙二醇衍生物的納米囊泡組裝過程示意圖。 實施例1
歩驟a:在250毫升三口燒瓶中，加入1. 29克對叔丁基杯[4]芳烴3. 67克 端甲基聚乙二醇550對甲基苯磺酸酯、559毫克碳酸鉀、70毫升無水乙腈。攪拌 完全溶解，氮氣保護條件下回流三天。加少量水和0.4克氫氧化鈉攪拌兩小時。
減壓蒸餾去掉乙腈，加入100毫升乙酸乙酯萃取。蒸干乙酸乙酯后產物成淡黃色 油狀物，粗產物有3.2克，產率87%。經硅膠層析過柱，二氯甲垸/甲醇=20:1 為淋洗劑，提純后得到產物2.6克，產率70%。
步驟b:在100毫升圓底燒瓶中，加入1.87克棕櫚酰氯、0.4克苯酚、845 毫克碳酸鉀、50毫升無水乙腈。攪拌充分溶解，回流12小時。用旋轉蒸發儀蒸 干乙腈，二氯甲垸萃取得到粗產物。加入少量石油醚重結晶，得到產物為白色晶 體，產率93%。
步驟c:在50毫升錐形瓶中加入5毫克聚乙二醇修飾的杯芳烴、0. 1毫克棕 櫚酸苯酯、IO毫升I， 4-二氧六環，充分攪拌溶解，配制成10—3摩爾/升的溶液。 在快速攪拌條件下用微量進樣器以每分種5滴的速度逐滴加入去離子水。溶液中 淡藍色乳光的出現標志著納米組裝體的形成，這時停止去離子水的加入，在常溫 下繼續攪拌穩定l個小時。
實施例2
步驟a:同例1步驟a 步驟b:同例l步驟b
步驟c:在50毫升錐形瓶中加入5毫克聚乙二醇修飾的杯芳烴、2. 0毫克棕 櫚酸苯酯、IO毫升I， 4-二氧六環，充分攪拌溶解，配制成10—3摩爾/升的溶液。 在快速攪拌條件下用微量進樣器以每分種5滴的速度逐滴加入去離子水。溶液中 淡藍色乳光的出現標志著納米組裝體的形成，這時停止去離子水的加入，在常溫 下繼續攪拌穩定l個小時。
實施例3
步驟a:同例l步驟a 步驟b:同例l步驟b
步驟c:在50毫升錐形瓶中加入5毫克聚乙二醇修飾的杯芳烴、4. 0毫克棕 櫚酸苯酯、IO毫升I， 4-二氧六環，充分攪拌溶解，配制成10—3摩爾/升的溶液。 在快速攪拌條件下用微量進樣器以每分種5滴的速度逐滴加入去離子水。溶液中 淡藍色乳光的出現標志著納米組裝體的形成，這時停止去離子水的加入，在常溫 下繼續攪拌穩定l個小時。
實施例4
步驟a:在250毫升三口燒瓶中，加入0. 85克去叔丁基杯[4]芳烴，2. 65克 端甲基聚乙二醇550、 559毫克碳酸鉀、70毫升無水乙腈。攪拌完全溶解，氮氣 保護條件回流兩天至薄層色譜分析杯芳烴原料消失。加入20毫升0. 1摩爾/升的 氫氧化鈉溶液，攪拌兩小時。減壓蒸餾去掉乙腈，然后加入100毫升乙酸乙酯萃 取。蒸干乙酸乙酯后產物成淡黃色油狀物，粗產物2.8克，產率80%。經硅膠層 析過柱，二氯甲垸/甲醇=35: l至5: l梯度淋洗，提純后得到產物2.2克，產 率為61%。
步驟b:同例l步驟b
步驟c:在50毫升錐形瓶中加入4. 8毫克聚乙二醇修飾的杯芳烴、2. 0毫克 棕櫚酸苯酯、10毫升1， 4-二氧六環，充分攪拌溶解，配制成10—3摩爾/升的溶 液。在快速攪拌條件下用微量進樣器以每分種5滴的速度逐滴加入去離子水。溶 液中淡藍色乳光的出現標志著納米組裝體的形成，這時停止去離子水的加入，在 常溫下繼續攪拌穩定1個小時。
實施例結果見附圖。圖3是實施例1制備的兩親性杯芳烴主體的一維核磁氫 譜圖，苯環之間橋聯的亞甲基有裂分，在4.36卯m和3.28ppm處有兩個雙重峰， 根據文獻報道這是兩個相對酚羥基取代形成的對稱結構，從兩組叔丁基的峰 1. 27ppm和0. 95ppm也可以看出是對稱取代的產物。另外苯環的峰面積和乙二醇 單元的積分面積之比也符合一個杯芳烴分子接兩個聚乙二醇分子。
圖4是基于杯芳烴主客相互作用的納米囊泡透射電子顯微鏡圖，該圖表示經 修飾的杯芳烴主體與棕櫚酸苯酯在溶液中組裝成規整的納米囊泡。
圖5是核磁滴定結果。表明杯芳烴主體與棕櫚酸苯酯能夠1:1復合。
圖6分別是實施例1、實施例2、實施例3中動態光散射測試納米囊泡粒徑 的結果。表明得到的納米囊泡粒徑可以通過改變加料摩爾比加以控制。
權利要求
1.一種杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟a在氮氣保護下，用碳酸鉀作為堿，杯[4]芳烴與端甲基聚乙二醇對甲基苯磺酸酯在無水乙腈中反應，反應結束后加入氫氧化鈉水溶液攪拌，旋蒸除去乙腈，用乙酸乙酯水相萃取，產物用硅膠層析過柱分離提純；步驟b棕櫚酰氯、苯酚、碳酸鉀在無水乙腈中加熱反應，粗產物用二氯甲烷和石油醚的混合溶劑重結晶，得到白色晶體；步驟c在1，4-二氧六環中將聚乙二醇修飾的杯芳烴和棕櫚酸苯酯攪拌溶解，在攪拌條件下逐滴加入去離子水，溶液中出現淡藍色乳光時停止加入去離子水，得到穩定的組裝體。
2. 根據權利要求1所述的杯芳烴主客相互作用的納米囊泡的制備方法，其 特征是，所述的杯芳烴為對叔丁基杯[4]芳烴、或去叔丁基杯[4]芳烴。
3. 根據權利要求1所述的杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，其特征 是，步驟a中，所述加入端甲基聚乙二醇對甲基苯磺酸酯的物質的量為杯[4]芳 烴的2. 1倍。
4. 根據權利要求1所述的杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，其特征 是，步驟a中，杯芳烴修飾得到的產物為對稱二取代的杯[4]芳烴聚乙二醇衍生 物。
5. 根據權利要求1所述的杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，其特征 是，步驟a中，所述的柱層析法提純是指使用二氧化硅層析柱，二氯甲烷與甲 醇以10:1-10:3比例作為洗脫液梯度淋洗。
6. 根據權利要求1所述的杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，其特征 是，步驟b中，所述用二氯甲垸和石油醚混合溶液重結晶，其中二氯甲垸和石油 醚體積比為1: 10。
7. 根據權利要求1所述的杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，其特征 是，步驟c中，所述在l， 4-二氧六環中將聚乙二醇修飾的杯芳烴和棕櫚酸苯酯 充分攪拌溶解，是指在10毫升1， 4-二氧六環中加入5毫克聚乙二醇修飾的杯芳烴、0. 1-5毫克棕櫚酸苯酯。
8.根據權利要求1所述的杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，其特征 是，步驟c中，所述的加入去離子水是指以2-10毫升/小時的速度滴入去離子水。
全文摘要
本發明是一種杯[4]芳烴超分子自組裝囊泡的制備方法，具體為；a在氮氣保護下，用碳酸鉀作為堿，杯[4]芳烴與端甲基聚乙二醇對甲基苯磺酸酯在無水乙腈中反應，反應結束后加入氫氧化鈉的水溶液攪拌，旋蒸除去乙腈，用乙酸乙酯水相萃取，產物用硅膠層析過柱分離提純；b棕櫚酰氯、苯酚、碳酸鉀在無水乙腈中加熱反應，粗產物用二氯甲烷和石油醚的混合溶劑重結晶，得到白色晶體；c在1，4-二氧六環中將聚乙二醇修飾的杯芳烴和棕櫚酸苯酯攪拌溶解，在攪拌條件下逐滴加入去離子水，溶液中出現淡藍色乳光時停止加入去離子水，得到穩定的組裝體。本發明利用杯芳烴主客相互作用制備尺寸可控的納米囊泡，囊泡尺寸在200納米到600納米之間變化。
文檔編號C08K5/101GK101367949SQ200810200418
公開日2009年2月18日 申請日期2008年9月25日 優先權日2008年9月25日
發明者鑫 余, 屠春來, 朱新遠, 王瑞斌, 石云峰 申請人:上海交通大學