專利名稱:制備西米替汀多晶型物b的方法
本發明關于用以制備西米替汀多晶型物B成基本上純凈晶型的一種方法。
西米替汀(N-甲基-N′-氰基-N″-[2-((5-甲基-4-咪唑基)甲硫基)乙基]-胍)為一種有效的織胺-H2-受體拮抗劑，已多年用以治療十二指腸及非惡性胃潰瘍，再發性及邊緣性潰瘍，食道回流病及其他病況，例如持續出現有或無潰瘍之消化不良者，使用西米替汀降低胃酸顯示是有效的。
眾所周知(參看B.Hegedüs and S.Goeroeg，“藥理和生物分析雜志”1985年第3期301-13頁)西米替汀顯示有多晶型現象，亦即其可能成許多不同結晶型之任何一種存在。至今已述及無水堿有四種結晶型(下文稱之為多晶型物)及堿的一水合物有三種多晶型物，此類無水型已稱之為多晶型物A-D，而含水物型類稱之多晶型物M1-M3。
一般認為目前在市面出售之所有西米替汀制品基本上含有多晶型物A。多晶型物A可如英國專利1，543，238號所述，將西米替汀從無水有機溶劑尤其是異丙醇內重結晶制成。此方法顯示出有高度可再生性及制得的西米替汀容易過濾并有良好的大量加工及配制特性。
制造另一種多晶型物，多晶型物D(有時稱之為多晶型物Z)的方法亦已揭示于英國專利2，108，117A中。
與多晶型物A及D對照，Hegedüs述及多晶型物B及C在加工上存在困難，至少部分由于它們在含水懸浮液中之特性，而致使用常規方法例如過濾及離心分離將其分離極為困難，直至有了本發明以前，本發明申請人過去亦碰到過這個問題。
Hegedüs等進一步揭示了西米替汀多晶型物B可通過用15%重量/重量西米替汀熱(70-80℃)的含水溶液緩慢冷卻制成，但指出此種方法比用以制造多晶型物A及D的已知方法缺少可再生性。再生性比較差的可能原因為冷卻速度及濃度的表觀臨界度。所以揭示了多晶型物C是通過迅速冷卻西米替汀熱(50-60℃)的5%重量/重量含水溶液獲得，而多晶型物M1將西米替汀熱的15%含水溶液倒入過量5倍之冰內獲得，此種描述又為Prodic-Kojic等“意大利化學公報”1979年109期539頁之敘述所迷惑，它們提出將西米替汀(溶劑/溶質之比例為10毫升/克)之熱溶液冷至室溫產生多晶型物C，而當具有溶劑/溶質之比例為30及60毫升/克之溶液在相同條件下冷卻于每一情況中產生多晶型物M1及B之混合物。所以似乎可能在以往技術用以制造多晶型物B之方法遇到之間題是至少部分由于多晶型物B摻雜有其他多晶型物，最值得注意是多晶型物C。
為了使含有西米替汀多晶型物B制品有改善可能，因而有必要存在為制造可再生性之B多晶型物之方法，而產生所需要多晶型物純凈程度之西米替汀，及比較容易操作和配制。
本發明之方法不僅提供以上優點，并且還提供用標準加工設備制造西米替汀B之快速及有效方法。產物可以用常規技術例如過濾及離心分離法分開。此實際上，多晶型物B是以流體漿液替代搖溶的混合物獲得。
現已發現西米替汀B可成多晶型物高純度，及以有良好大量操作及配制性質之形式獲得，通過從在水中含7-20%(體積/體積)之C1-4醇之酸加成鹽溶液內加入堿沉淀出西米替汀，沉淀作用是在高于15℃以上溫度時進行。沉淀作用典型是于低于55℃及通常接近或超過環境溫度，例如20-30℃，較佳在25-30℃范圍內進行。為了加速結晶過程，可以任意選擇在加堿后加入約100%純度的多晶型物B晶種。
有時，最初形成極少數量之西米替汀C，通常不超過總收量之重量5%。這些可通過陳化懸浮液轉變為多晶型物B。懸浮液通常是保持在約環境溫度至60℃范圍內之溫度例如40-45℃陳化之。使懸浮液保持在這樣的條件下，直至以合適方法檢測指出基本上所有西米替汀為B型多晶型物為止。一種合適檢測方法為以獲得產物之紅外光譜及計算在1004及993cm-1處吸收譜帶之峰高比值。然后參考對多晶型物C及多晶型物B之多種標準混合物所畫高峰比值得到校正曲線測定多晶型物C之濃度。依照本發明方法所制多晶型物B之特征光譜列于表1中。
根據本方法所制西米替汀多晶型物B至少有90%，通常至少95%及大多數超過98%之多晶型純度。
C1-4醇類之實例為甲醇及異丙醇，較佳之醇為異丙醇。醇之濃度較佳為在8-15%(體積/體積)范圍內，及最佳為在10%至125%之范圍內。
西米替汀酸加成鹽例如為醋酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽。馬來酸鹽或者富馬酸鹽。為減少或防止西米替汀之水解作用，酸加成鹽從羧酸形成為較佳，及酸加成鹽特佳者為醋酸鹽。酸加成鹽可于原處將西米替汀堿溶于合適酸之水溶液內形成，或者可預先形成及只溶于水相中。
加入堿而使西米替汀堿沉淀，此堿可為無機或有機的堿。此類堿之實例為氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉，-甲基胺及三乙胺。堿較佳者為氫氧化銨。一般情況，加入足夠之堿以調整pH值至約9。
以下各實例為說明本發明方法，但無論如何不可作為對本發明的限制。
實例1于252克“A”型西米替汀在2.0立升水及250毫升異丙醇中之攪拌的懸浮液內加入含有60克醋酸在125毫升水中之溶液。攪拌混合物及將所得溶液過濾澄清，于所得澄清液內在室溫攪拌并加入含有68ml濃氨水(27%重量/重量)在125ml水中之溶液。攪拌此沉淀混合物，加熱至40-45℃及保持該溫度約24小時。此后，以合適方法檢測表明固體完全為“B”型。冷卻混合物，過濾分離出產物，及以水清洗。使固體于60℃干燥，得240克(收率95%)之結晶西米替汀“B”，熔點為142.5-144℃。
實例2西米替汀多晶型物B之大量制造原料西米替汀 140.0公斤醋酸 33.3公斤氨水(比重0.88) 10.39公斤異丙醇 140.00立升西米替汀多晶型物B晶種 100.00克將西米替汀加至140立升異丙醇在980立升水中之攪拌溶液內以形成漿液。配制醋酸(33.3公斤)在水(70立升)中之溶液及于約15至20分鐘時間內，將其加至西米替汀漿液內，并注意確保溫度維持于25-30℃范圍內。加入酸后，攪拌混合物1小時得到完全是溶液。所得溶液之pH約為5.9。然后將溶液通過濾器流入另一容器內。
將10.39公斤濃氨水(比重0.88加至70立升經過濾之水內以得氫氧化銨溶液。然后使所得氫氧化銨液經浸漬管于約15-30分鐘中保持溫度于25與30℃之間加至西米替汀攪拌溶液之渦流內。加畢后加入晶種，并使西米替汀結晶完成，如果漿液變得太稠有加水之必要(在140立升體積時可以加至280立升)。然后作產物之紅外光譜分析以檢測多晶型純度，特別是多晶型物C之含量。如果基本上不存在多晶型物C，冷卻結晶漿液，攪拌1小時然后以離心法分離。如果有可測量之多晶型物C存在，將漿液加熱至40-45℃及保持于此溫度約12-20小時或直至多晶型物C存在量于可接受限度內時為止。然后冷卻漿液及如上述分離出產物。
實例3
依照實例1之方法以鹽酸、硫酸、富馬酸或馬來酸替代醋酸作起始原料以在溶液中形成它們各自的西米替汀酸加成鹽，并以-甲基胺替代氨水可得西米替汀多晶型物B。
表Ⅰ根據實例1之方法制成西米替汀多晶型物B之紅外吸收光譜(以KBr片獲得光譜)(Hegedüs and Goeroeg，藥理和生物分析雜志，1985年第3期303-13頁)￥u07吸收譜帶(cm)3236 11923166 1184 三重峰;s.i.;m.i.
3076 11763040 11152997 10962947 10662933 10302848 10202174 s.b.;s.i. 10041604雙重峰;中等 9931587尖峰s.i. 9661488 9521464 8551449 8391429 8161417 7901374 7691349 743
1306 7161286 6711270 6531253 6441236 三重峰;s.b.; 6281230 m.i. 4231219s.b.＝尖銳譜帶s.i.＝強的強度m.i.＝中等強度
權利要求
1.一種用以制備基本上全部成為多晶型物B型西米替汀的方法，其中包括從西米替汀的酸加成鹽在水中含有7-20%(體積/體積)之C-醇之溶液內通過加堿沉淀出西米替汀，該沉淀作用是在高于15℃以上之溫度時進行。
2.按照權利要求
1的方法，其中C1-4醇為甲醇或異丙醇。
3.按照權利要求
2的方法，其中C1-4醇為異丙醇。
4.按照權利要求
1至3中任何一項之方法，其中醇是以8-15%(體積/體積)之濃度范圍內存在。
5.按照權利要求
4的方法，其中醇是以10-12.5%(體積/體積)之濃度范圍內存在。
6.按照權利要求
1至5中任何一項之方法，其中酸加成鹽為醋酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽，馬來酸鹽或富馬酸鹽。
7.按照權利要求
6的方法，其中酸加成鹽為羧酸鹽。
8.按照權利要求
7的方法，其中酸加成鹽為醋酸鹽。
9.按照權利要求
1至6中任何一項之方法，其中堿是從氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、一甲基胺及三乙胺中精選的。
10.按照權利要求
9的方法，其中堿為氫氧化銨。
11.按照權利要求
1至10中任何一項之方法，其中沉淀作用是在25-30℃之溫度范圍內進行。
12.按照權利要求
1至11中任何一項之方法，其中應用西米替汀多晶型物B之晶種。
專利摘要
用于制備西米替汀(cimetidine)多晶型物B的新穎方法包括將西米替汀從酸加成鹽的含水-醇溶液內沉淀出，沉淀作用是在高于15℃以上的溫度時進行。
文檔編號C07D233/64GK87105393SQ87105393
公開日1988年2月17日 申請日期1987年8月1日
發明者哈羅德·格拉博斯, 戴維·塞繆爾·柯克柏特里克 申請人:史密斯克萊恩·貝克曼公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan