專利名稱：用于治療關節炎的聚集蛋白聚糖酶和基質金屬蛋白酶的新抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及抑制金屬蛋白酶，包括聚集蛋白聚糖酶，和腫瘤壞死因子(TNF)的產生的新分子，含有它們的藥物組合物和它們作為藥物制劑的用途。這些化合物尤其是在組織降解中涉及的金屬蛋白酶的抑制劑和腫瘤壞死因子釋放的抑制劑。
背景技術：
現在大量的證據顯示金屬蛋白酶(MP)在導致細胞外基質吸回作用的結締組織，包括蛋白聚糖和膠原的不受控制斷裂中是重要的。這是許多病理癥狀，例如類風濕性和骨關節炎，角膜、表皮或胃潰瘍；腫瘤轉移或發病；牙周病和骨疾病的特征。通常這些分解代謝酶通過與MP形成失活配合物的特殊抑制劑，例如α-2-巨球蛋白和TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)的作用嚴格控制它們的合成水平以及它們的細胞外活性水平。
骨和類風濕性關節炎(分別稱為OA和RA)是以軟骨表面局部侵蝕為特征的關節軟骨的破壞性疾病。發現顯示OA患者的股骨頭的關節軟骨與對照組相比具有降低的放射性標記的硫酸鹽的混合，這說明在OA中必然存在提高速率的軟骨退化(Mankin等，J.Bone Joint Surg.52A，1970，424-434)。在哺乳動物細胞中存在四類蛋白質降解酶絲氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸和金屬蛋白酶，可獲得的證據證實在OA和RA中金屬蛋白酶是引起關節軟骨的細胞外基質的降解的原因。在OA軟骨中己發現了膠原酶和基質溶素的增加活性，該活性與損傷的嚴重程度有關(Mankin等，Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等，Arthritis Rheum.26，1983，63-68和Ibid.27，1984，305-312)。此外，聚集蛋白聚糖酶(一種新鑒定的金屬蛋白酶活性)己被鑒定提供了在RA和OA患者中發現的蛋白聚糖的特殊分裂產物(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
因此，金屬蛋白酶(MP)被推斷為哺乳動物軟骨和骨骼破壞中的關鍵酶，可以預料這些疾病的發病機理可以通過給藥MP抑制劑以有益的方式改善，已建議了許多化合物用于該目的(參見Wahl等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
本發明描述抑制聚集蛋白聚糖酶和其它金屬蛋白酶的新分子，這些新分子用作軟骨保護治療。通過這些新分子對聚集蛋白聚糖酶和其它金屬蛋白酶的抑制避免了由于這些酶而導致的軟骨降解，從而減輕骨和類風濕性關節炎的病理癥狀。
腫瘤壞死因子(TNF)是與細胞因子有關的細胞，它由26kD前體形式-17kD活性形式產生。TNF被認為是人體和動物中炎癥、發熱和急性相位響應的主要介質，在急性感染和休克過程中也觀察到類似的情況。過量的TNF被認為是致死的。目前有許多證據表明用特異性抗體阻斷TNF的效果在許多環境，包括自身免疫疾病，例如類風濕性關節炎(Feldman等，Lancet，1994，344，1105)和非胰島素依賴性糖尿病(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)和克羅恩氏病(Macdonald T.等，Clin.Exp.Immunol.81，1990，301)中是有益的。
因此，抑制TNF產生的化合物對于治療炎性疾病是治療重要的，近年來已表明基質金屬蛋白酶或金屬蛋白酶家族，下文稱為TNF轉化酶(TNF-C)，以及其它MP能夠分裂TNF由其失活形式轉變為活化形式(Gearing等，Nature，1994，370，555)。本發明描述新分子，它抑制該轉化過程，因此由細胞分泌活性TNF-α。這些新分子提供一種基于治療干預疾病的機理的方法，所述疾病包括，但不限于，膿毒性休克、血液動力學休克、膿毒綜合癥、后缺血性reperfusion損傷、瘧疾、克羅恩氏病、炎性腸疾病、分枝桿菌感染、腦膜炎、牛皮癬、充血性心力衰竭、纖維變性疾病、惡病質、移植排斥、癌癥、涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮膚炎性疾病、類風濕性關節炎、多發性硬化、放射性損傷、氧化過度牙槽損傷、HIV和非胰島素依賴性糖尿病。
由于在以MMP傳遞的組織降解為特征的若干疾病癥狀中顯示了過量的TNF的產生，同時抑制MMP和TNF產生的化合物在同時包含兩種機理的疾病中還可具有特殊的優點。
有許多專利公開了異羥肟酸酯和羧酸酯基的MMP抑制劑。
PCT國際專利申請公開No.WO92/213260描述了如下通式的N-羧基烷基肽基化合物
其中AA是一種氨基酸，它用作基質金屬蛋白酶傳遞的疾病的抑制劑。
PCT國際專利申請公開No.WO90/05716公開了具有如下通式的異羥肟酸基膠原酶抑制劑
PCT國際專利申請公開No.WO92/13831描述了通式如下的具有膠原酶抑制活性的相關異羥肟酸
PCT國際專利申請公開No.WO94/02446公開了金屬蛋白酶抑制劑，它是如下通式的天然氨基酸衍生物
WO95/09841描述了化合物，它們是異羥肟酸衍生物和細胞因子產生的抑制劑。
歐洲專利申請公開No.EP574758A1公開了具有如下通式的用作膠原酶抑制劑的異羥肟酸衍生物
GB2268934A和WO94/24140要求保護用作TNF產生抑制劑的MMP的異羥肟酸抑制劑。
本發明的化合物用作MP，尤其是聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制劑，從而避免軟骨損失和破壞，和涉及TNF的炎性疾病。異羥肟酸和羧酸和衍生物含有連接琥珀酸肽模擬物的環肽模擬物，因此，抑制劑在性質上是非肽的。選擇這些分子是水溶性的和口服生物可利用的。
發明概述本發明提供新的式(I)(如下描述)的新異羥肟酸和羧酸和它們的衍生物，它們用作金屬蛋白酶，例如聚集蛋白聚糖酶和TNF-C的抑制劑。本發明還包括含有式(I)化合物的藥物組合物和在患者中使用這樣的化合物治療關節炎和其它上述炎性疾病的方法。
本發明還包括藥盒，它包含一個或多個含有用于治療關節炎的式(I)化合物的藥物劑量單元和/或用于治療關節炎和炎癥的治療試劑的容器。
定義本發明描述的化合物可含有不對稱中心。含有不對稱取代的原子的本發明化合物可以旋光或外消旋形式分離。由現有技術已知如何制備旋光形式，例如通過拆分外消旋形式或由旋光起始物料合成。在本發明描述的化合物中還可存在烯烴、C＝N雙鍵等的許多幾何異構體，所有這種穩定的異構體包含在本發明中。本發明的化合物的順式和反式幾何異構體被描述，并可作為異構體的混合物或作為單獨的異構體形式分離。結構的所有手性、非對映體、外消旋形式和所有幾何異構體形式被包括，除非特定的立體化學或異構體形式被具體說明。
用于本文的術語“取代的”是指在指定的原子上的任何一個或多個氫被選自所示基團置換，其前提是所指定的原子的正常化合價不被超過和取代形成穩定的化合物。當取代基是酮(即＝0)時，則是原子上的2個氫原子被置換。
當任何變量(例如Rb)在化合物的任何組成或分子式中出現超過一次，在每種情況下的定義與在每個其它情況下的定義是獨立的。因此，例如如果基團顯示被0-2個R6取代，則所述基團可任選地被至多兩個R6基團取代，并且在每種情況下的R6獨立地選自R6的定義。同時，取代基和/或變量的組合是允許的，只要這樣的組合形成穩定的化合物即可。
當與取代基鍵合的鍵顯示跨躍環中連接兩個原子的鍵，則該取代基可以鍵合環上的任何原子。當列出的取代基設有指明該取代基通過哪一個原子與給出的分子式的化合物的其它部分鍵合，則該取代基可以通過該取代基中的任何原子鍵合。取代基和/或變量的組合的允許的，只要這樣的組分形成穩定的化合物。
用于本文中“H”是指包括被氘或氚取代，當“H”未標出但是鍵的部分時，則也包括用氘或氚取代。
用于本文中“C1-10烷基”或“C1-10亞烷基”是指包括含有具體數量的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，其實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
“烯基”或“亞烯基”是指包括直鏈或支鏈構型和含有可在沿著鏈的任何穩定的位置出現的一個或多個不飽和碳-碳鍵的烴鏈，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”或“亞炔基”是指包括直鏈或支鏈構型和含有可在沿著鏈的任何穩定的位置出現的一個或多個碳-碳三鍵的烴鏈，例如乙炔基、丙炔基等。
用于本文中的“芳基”“或芳香殘基”是指包括苯基或萘基以及通常稱為“雜環”或“雜芳基”或“雜環的”化合物。
用于本文中的“烷芳基”表示通過烷基橋連接的芳基。
用于本文的“鹵代”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘；和“抗衡離子”用于表示小的負電荷物質，例如氯化物、溴化物、氫氧化物、乙酸鹽、硫酸鹽等。
用于本文的“碳環”或“碳環殘基”是指任何穩定的3-7元單環或雙環或7-13元的雙環或三環，其任何一個可以是飽和、部分飽和或芳香的。這樣的碳環的實例包括，但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、芴基、苯基、萘基、茚基、金剛烷基或四氫萘基(1，2，3，4-四氫化萘)。
用于本文的術語“雜環”或“雜環體系”是指穩定的5-7元單環或雙環或7-14元雙環雜環，它是飽和、部分飽和或不飽和(芳香)的，它由碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子組成，并包括其中任何上述定義的雜環與苯環稠合的雙環。氮和硫雜原子可任選地被氧化。雜環可在任何雜原子或碳原子上連接于它的側鏈基團上形成穩定的結構。如果得到的化合物是穩定的話，本文描述的雜環可在碳或氮原子上被取代。具體地說，在雜環中的氮可任選地季銨化。當雜環中S和O原子的總數超過1時，優選這些雜原子不彼此相連。優選雜環中S和O原子的總數不超過1。
用于本文中的術語“芳香雜環體系”是指穩定的5-7元單環或雙環或7-14元雙環雜環芳香環，它由碳原子和1-4個獨立選自N、O和S的雜原子組成，優選芳香雜環中S和O原子的總數不超過1。
雜環的實例包括，但不限于，1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-噻二嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、indolizinyl，吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌間二氮苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻惡基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、咔啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基(thiophenyl)，三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。優選的雜環包括，但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲哚基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基或isatinoyl。還包括了含有例如上述雜環的稠合環和螺環化合物。
用于本文的術語“氨基酸”是指同時含有堿性氨基和酸性羧基的有機化合物。包括在該術語中的是天然氨基酸(例如L-氨基酸)、改性或不常見的氨基酸(例如D-氨基酸)以及已知的以游離或結合形式生物出現但通常不出現在蛋白質中的氨基酸。包括在該術語中的改性和不常見的氨基酸，例如在Roberts和Vellaccio(1983)，The Peptides，5342-429中公開的物質，該文獻的教導列為本文參考文獻。天然蛋白質中存在的氨基酸包括，但不限于丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷酰胺、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸和纈氨酸。天然非蛋白質氨基酸包括，但不限于精氨琥珀酸、瓜氨酸、半胱氨酸亞磺酸、3，4-二羥基苯基丙氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸、3-單碘代酪氨酸、3，5-二碘酪氨酸、3，5，5’三碘代甲狀腺氨酸和3，3’，5，5’-四碘代甲狀腺氨酸。可用于本發明的改性或不常見的氨基酸包括，但不限于D-氨基酸、羥基賴氨酸、4-羥基脯氨酸、N-Cbz-保護的氨基酸、2，4-二氨基丁酸、高精氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基丁酸、萘基丙氨酸、苯基甘氨酸、β-苯基脯氨酸、叔-亮氨酸、4-氨基環己基丙氨酸、N-甲基正亮氨酸、3，4-脫氫脯氨酸、N，N-二甲基氨基甘氨酸、N-甲基氨基甘氨酸、4-氨基哌啶-4-羧酸、6-氨基己酸、反-4-(氨基甲基)-環己烷羧酸、2-，3-，和4-(氨基甲基)苯甲酸、1-氨基環戊烷羧酸、1-氨基環丙烷羧酸和2-芐基-5-氨基戊酸。
用于本文的短語“可藥用的”是指在合理醫學判斷范圍內適用于與人體和動物的組織接觸而不產生過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發癥，并相稱地具有合理的效果/風險比率的那些化合物、物質、組合物和/或劑量形式。
用于本文的“可藥用的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制備成其酸性或堿性鹽改性。可藥用的鹽的實例包括，但不限于堿性殘基，例如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基，例如羧酸的堿金屬或有機鹽等。可藥用的鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的母體化合物的常規無毒鹽或季銨鹽。例如該常規無毒鹽包括由無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等得到的鹽；和由有機酸，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、蘋果酸、羥基蘋果酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰基氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
本發明的可藥用的鹽可以由含有堿性或酸性基團的母體化合物通過常規化學方法合成。通常該鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量的合適堿或酸在水或在有機溶劑或在兩者的混合物中反應制備，通常優選非水均勻介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，1418頁列出合適的鹽，該內容列為本文參考文獻。
“前藥”和“前藥衍生物”是指包括任何共價鍵合的載體，在該前藥向哺乳動物受者給藥時它在體內釋放式(I)的活性母體藥物。式(I)化合物的前藥通過改性在化合物中存在的官能團制備，所述改性使得在常規操作或在體內裂解為母體化合物。前藥包括式(I)化合物，其中羥基、氨基或巰基基團與任何基團鍵合，使得當式(I)前藥或化合物向哺乳動物受體給藥時裂解分別形成游離羥基、游離氨基或游離巰基。前藥的實例包括，但不限于式(I)化合物中的醇和胺官能團的乙酸鹽、甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物等。
“穩定的化合物”和“穩定的結構”是指化合物，它在由反應混合物分離有用的純度和配制成有效的治療藥物時足夠穩定地存在。[1]本發明提供式(I)化合物或其可藥用的鹽形式或立體異構體
式I其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7、-COR7、-N(OH)COR7、-SN2H2R7、-SONHR7、-CH2CO2H、-PO(OH)2、-PO(OH)NHR7、-CH2SH、-C(O)NHOR7、-CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；
Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R4選自H、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基芳基，R5和R6分別選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；
Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物A選自SO2、SO、CHOH；E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-C13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自
氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N。
在環中不超過兩個N。[2]本發明包括式(I)化合物，其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7、-COR7、-N(OH)COR7、-SN2H2R7、-SONHR7、-CH2CO2H、-PO(OH)2、-PO(OH)NHR7、-CH2SH、-C(O)NHOR7、-CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R4選自H，R5和R6分別選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物
A選自SO2、SO、CHOH；E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N。
在環中不超過兩個N。[3]本發明包括式(I)優選化合物，其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；
X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R4選自H，R5和R6分別選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物A選自SO2、SO、CHOH；E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，
被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N。
在環中不超過兩個N。[4]本發明提供式(II)的優選化合物
式II或其可藥用的鹽形式或立體異構體，其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；
Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10
羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N。
在環中不超過兩個N。[5]本發明的優選化合物包括式(II)化合物，其中R1選自-C(O)NHOH和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、 S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；
Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物
E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N。
在環中不超過兩個N。[6]本發明的更優選化合物是式(III)的化合物
式III或其可藥用的鹽形式或立體異構體，其中R1選自-C(O)NHOH和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，
C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N。
在環中不超過兩個N。[7]本發明提供的更優選化合物是式(IV)化合物
式IV或其可藥用的鹽形式或立體異構體，其中R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；
Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；
Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N。
在環中不超過兩個N。[8]本發明的最優選化合物包括選自如下的化合物N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(5-羥基羰基)-戊二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-己基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-苯基-丙基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氟-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3，4-(亞甲二氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-叔丁基氨基磺酰基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[(3-羥基-4-甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(3-噻吩)異噁唑啉基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-苯并呋喃)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3，4-(亞甲二氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-四唑-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氨基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基-羰基)氨基]苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-羥基亞甲基)苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，5-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-異丙基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氯-4-氟-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(對甲苯磺酰基-氨基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)苯基]甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-甲氧基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氟苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(氟-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-硝基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-(甲基磺酰基-氨基)-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-三甲基甲硅烷基-丙基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(乙氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(異丁氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(甲基磺酰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-氨基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(甲基磺酰基氨基)-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(5-羥基羰基)-戊二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-己基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-苯基-丙基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氟-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3，4-(亞甲二氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-叔丁基氨基磺酰基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[(3-羥基-4-甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(3-噻吩)異噁唑啉基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-苯并呋喃)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3，4-(亞甲二氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-四唑-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氨基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基-羰基)氨基]苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-羥基亞甲基)苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，5-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-異丙基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氯-4-氟-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(對甲苯磺酰基-氨基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)苯基]甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-甲氧基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氟苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(氟-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-硝基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-(甲基磺酰基-氨基)-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-三甲基甲硅烷基-丙基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(乙氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(異丁氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環丙烷羧酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(甲基磺酰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-氨基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環丁烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-羥基甲基異丁酰胺)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-羥基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-苯基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-氰基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-苯基-環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環己烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-吲哚甲酰氨)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-呋喃甲酰氨)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-喹啉甲酰氨)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基-3-氨基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基-6-氨基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-吡啶甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-(2，4-二氯苯基)-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-(4-氯苯基)-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-甲基磺酰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-((2-甲基磺酰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-氰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(6-喹啉甲酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-乙基，3-甲基吡唑-5-甲酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-嗎啉-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-(咪唑-1-基)苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-噻吩甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-叔丁基，3-甲基吡唑5-甲酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-氨基甲基苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-羥基異丁基酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-環戊基乙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環己烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-(4-N-Boc-哌嗪-1-基)苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-氟-6-氯-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-氨基-環己烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲硫基-乙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲氧基-乙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-烯丙基-環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-正丙基-環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-烯丙基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(8-喹啉-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1，4-二甲基-2-氯-吡唑-3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1，5-二甲基-異噁唑3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-咪唑3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(苯磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1，4-二甲基吡唑3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基磺酰基苯磺酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環己基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(異丙基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(2-三氟甲基苯基)-苯基甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環戊基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環丙基甲基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(芐氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-呋喃甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-4-甲基苯基)甲基]-3(S)-(3-氰基苯基甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-戊基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(雙環丙基甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-噻吩甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基-丙基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環丙烷羧酰氨-1-基)-丁二酰胺；本發明還提供了含有可藥用的載體和治療有效量的上述式(I)化合物的藥物組合物。
本發明還提供了治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的上述式(I)化合物。
本發明還提供了治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的上述式(I)化合物。
本發明還提供了治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的上述式(I)化合物。
本發明還提供了治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的上述式(I)化合物。
在如下描述中(-)表示連接點。
合成本發明的新化合物可通過有機合成領域的技術人員已知的許多方法制備。本發明的化合物可以用如下描述的方法與合成有機化學領域中已知的合成方法或對本領域技術人員來說是明顯的它們的變化一起合成。優選的方法包括，但不限于如下描述的方法。所有引用的參考文獻其全文列為本文參考文獻。
本發明的新化合物可用本部分的反應和技術制備。反應在適合于所用的試劑和原料和適合于所進行的轉化的溶劑中進行。此外，在如下描述的合成方法的描述中，應理解所有建議的反應條件，包括溶劑，反應溫度，實驗持續時間和加工方法的選擇是選擇用于該反應的條件標準，這對于本領域的技術人員是容易認識的。有機合成領域的技術人員應理解在分子的不同位置存在的官能團必須與所建議的試劑和反應相容。這種與反應條件相容的取代基限制對本領域技術人員是明顯的，必須使用其它的方法。
一系列式5化合物通過方案1所示的方法制備。羧酸1與順-(1S，2R-(-)-1-氨基-2-吲哚偶合得到酰胺2，2的羥基保護為乙酰胺3，隨后通過用2-溴-乙酸叔丁酯烷基化得到所需的非對映體4。用在二氯甲烷中的THF除去4的叔丁基，隨后與O-芐基羥胺偶合和氫化得到目標分子5。
方案1
式5化合物還可以通過方案2所示的方法制備。2-取代的琥珀酸10可用標準Evans化學方法制備，酸6(X＝Cl)用標準化學方法轉化為其噁唑啉酮衍生物8。不對稱烷基化，隨后用H2O2/LiOH水解得到所需的酸10。單保護的琥珀酸用標準BOP或其它肽偶合試劑，例如DCC、EDAC、TBTU與(1S，2R)-(-)順-1-氨基-2-吲哚偶合。中間體11隨后用方案1中所述的用于合成目標5的類似方法容易地轉化為目標化合物5。
方案2
式12的化合物通過方案3中所示的方法制備。中間體10與有機鹵化物或三氟甲苯磺酸酯的二陰離子反應得到2，3-二取代的琥珀酸酯13，酸13與順-(1S，2R)-(-)-1-氨基-2-吲哚偶合。根據方案1中所述的用于合成目標5的類似方法，可容易地制備式12化合物。
方案3
如方案4中所示制備式19化合物。用方案3中所述的方法制備的中間體15被氫化得到16。化合物16隨后轉化為三氟甲磺酸酯17。三氟甲磺酸酯17與boronic acid或organostanane進行鈀催化的Suzuki或stille交叉偶合得到偶合產物18。用方案3中所述的標準化學方法，18可容易地轉化為式19化合物。
方案4
如方案5中所示制備式20化合物。如方案2中所述制備的化合物21可被氫化得到游離胺22。游離氨基隨后可保護為磺酰胺、氨基甲酸酯和酰胺23，根據方案1中所述的類似化學方法，化合物23可容易地轉化為式20的目標化合物。
方案5
如方案6中所述制備式24化合物。由方案5制備的22開始，游離氨基可通過鈀催化的芳基胺化(Wolfe，J.P.；Rennels，R.A.；Buchwald，S.L.Tetrahedron，1996，52，7525-7546，Hartwig，J.F.Synlett，1996，329)或用取代的芳基氟化物置換而進一步官能團化得到化合物28。如上述方案5中所述，28容易地轉化為最終化合物24。
方案6
如方案7-9中所述制備式29化合物。
根據Ghosh等開發的途徑(Ghosh，A.K.；Kincaid，J.F.；Haske，M.G.Synthesis，1997，541-544)合成取代的順-1-氨基-2-吲哚(36)。取代的茚(30)用MCPBA轉化為環氧化物31，或用Jacobsen高度對映選擇的環氧化催化劑(Jacobsen，E.N.；Zhang，W.；Muci，A.R.；Ecker，J.R.；Deng，L.J.Am.Chem.Soc.1991，113，7063-7064)轉化為31的旋光純環氧化物。環氧化物31通過用NaN3處理轉化為醇32。32的外消旋醇如Ghosh等所述通過Lipase PS拆分(Ghosh，A.K.；Kincaid，J.F.；Haske，M.G.Synthesis，1997，541-544)。33的疊氮化物在O(CO2Et)2存在下氫化得到34。化合物34隨后通過首先與SOCl2混合，然后水解轉化為最終的被取代的順-1-氨基-2-吲哚36。
方案7
此外，取代的順-1-氨基-2-吲哚36根據如方案8中所示的由Sharpless，K.B.等近年開發的方法直接由取代的茚(30)制備(Li，G.；Angert，H.H.；Sharpless，K.B.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996，35，2813)。38的cbz基團通過氫化除去得到游離胺36。
方案8
按照類似的順序，化合物36可隨后如方案9中所示容易地轉化為最終化合物29。
方案9
式39的化合物可如方案10中所示合成。根據Sudo和Saigo開發的方法(Sudo，A.；Saigo，K.Tetrahedron Asymetry，1996，7，2939-2956)，如方案9中所示由取代的2，3-二氫-1-茚酮40容易地合成外消旋順-2-氨基-2，3-二氫-1-茚醇。2，3-1-二氫-1-茚酮可在酸性條件下用丁腈容易地轉化為肟41。用在甲醇中的NaBH4還原41可得到羥基肟，它隨后用乙酐和吡啶處理得到二乙酸酯42。42的硼烷還原得到外消旋43，它隨后可直接使用或通過用酒石酸或其它物質共結晶拆分得到所需的對映體純胺43。使用如方案1中所描述的合成目標化合物5的化學方法，化合物44可容易地轉化為目標化合物39。
方案10
式45化合物如方案11中所示合成。商業上可得到的天冬氨酸的羧基被保護為甲酯47，化合物47隨后用THF中的LiHMDS在-78℃下處理形成烯醇酸酯，它隨后與芐基溴反應得到48。48的芐基通過氫化除去，得到的酸隨后與順-2-氨基2，3-二氫化茚醇偶合得到49。化合物49水解，隨后與羥胺偶合得到最終的所需目標化合物45。
方案11
實施例用于實施例中的縮寫定義如下“1x”一次，“2x”二次，“3x”三次，“℃”攝氏度，“eq”當量，“g”克，“mg”毫克，“ml”毫升，“1H”質子，“h”小時，“M”摩爾，“min”分鐘，“MHz”兆赫，“MS”質譜，“NMR”核磁共振，“rt”室溫，“tlc”薄層色譜法，“v/v”體積與體積比率，“R”和“S”是本領域技術人員已知的立體化學標志。實施例1N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-丁二酰胺(a)N1-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-異丁基-3-(叔丁氧基羰基)丙酰胺向500mg(2.17mmol)2R-異丁基3-(叔丁氧基羰基)丙酸和323.9mg(2.17mmol)(1S，2R)-(-)順-1-氨基-2-2，3-二氫化茚醇在4.0ml無水DMF中的攪拌和冷卻(0℃)溶液中加入731.4mgTBTU，隨后加入1.19ml二異丙基乙胺。使反應混合物溫熱至室溫，在1小時后反應混合物用15ml10％檸檬酸和50ml乙酸乙酯稀釋，水溶液進一步用乙酸乙酯(2×25ml)提取。合并的有機溶液用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾溶液，減壓濃縮得到0.685g(87％收率)白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值362，實驗值362。(b)N-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-異丁基-3-(羥基羰基)丙酰胺向0.635gN-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-異丁基-3-(叔丁氧基羰基)丙酰胺在4.5ml二氯甲烷和0.5ml水中的溶液滴加5.0mlTFA。反應混合物在室溫攪拌50分鐘，濃縮溶液混合物，通過用甲苯(3×15ml)共蒸發干燥，得到的物質直接用于下一步驟。ESI-MS(M+H)+計算值306，實驗值306。(c)N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-丁二酰胺向501.0mgN-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-異丁基-3-(羥基羰基)丙酰胺在6.4mlDMF中的冷卻(0℃)溶液中加入786.5mg 0-芐基羥胺-HCL，和684.6mg TBTU，隨后加入1.71ml乙基二異丙基胺。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，溫熱至室溫。4小時后，將反應混合物傾入乙酸乙酯/5％檸檬酸中，水溶液用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并的有機溶液用5％檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾溶液和濃縮得到647mg所需產物，為白色固體。
向在20ml甲醇中的在323.5mg上述固體加入500mg 5％Pd/BaSO4，混合物在50psi氫氣中振蕩16小時。過濾反應混合物，濃縮和用反相HPLC純化得到110mg所需的異羥肟酸，為白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值321，實驗值321。實施例2N1-(2(R)-羥基-1(S)-2.3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(3-丙酸)-丁二酰胺按照類似于實施例1中采用的方法，將2R-異丁基3S-(叔丁氧基羰基)5-苯氧基羰基戊酸與(1S，2R)-(-)順-1-氨基-2-2，3-二氫化茚醇用TBTU作為偶合劑偶合，如實施例1中所述通過用TFA處理除去叔丁基保護基團，隨后用TBTU與O-芐基羥胺-鹽酸偶合，將得到的物質氫化得到所需的產物。ESI-MS(M+H)+計算值393，實驗值393。實施例3N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲基-丁二酰胺按照類似于實施例1中采用的方法，將2R-己基3S-(叔丁氧基羰基)丁酸與(1S，2R)-(-)順-1-氨基-2-2，3-二氫化茚醇用TBTU作為偶合劑偶合，如實施例1中所述通過用TFA處理除去叔丁基保護基團，隨后用TBTU或BOP與O-芐基羥胺-鹽酸偶合，將得到的物質氫化得到所需的產物，為白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值335，實驗值335。實施例4N1-(2(R)-羥基-1(S)-2.3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-丙基-丁二酰胺按照類似于實施例1中采用的方法，將2R-異丁基3S-(叔丁氧基羰基)己酸與(1S，2R)-(-)順-1-氨基-2-2，3-二氫化茚醇用TBTU作為偶合劑偶合，如實施例1中所述通過用TFA處理除去叔丁基保護基團，隨后用TBTU或BOP與O-芐基羥胺-鹽酸偶合，將得到的物質氫化得到所需的產物，為白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值363，實驗值363。實施例5N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-己基-3(S)-丙基-丁二酰胺按照類似于實施例1中采用的方法，將2R-己基3S-(叔丁氧基羰基)己酸與(1S，2R)-(-)順-1-氨基-2-2，3-二氫化茚醇用TBTU作為偶合劑偶合，如實施例1中所述通過用TFA處理除去叔丁基保護基團，隨后用TBTU或BOP與O-芐基羥胺-鹽酸偶合，將得到的物質氫化得到所需的產物，為白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值391，實驗值391。實施例6N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]-丁二酰胺(a)N-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酰胺的制備向10g(39.1mmol)3-(4-芐氧基苯基)-丙酸和7g(46.92mmol)(1S，2R)-(-)順-1-氨基-2-2，3-二氫化茚醇在200ml無水DMF中的攪拌和冷卻(0℃)溶液中加入17.3gBOP固體，隨后加入20ml二乙基異丙基胺。使反應混合物溫熱至室溫，在5小時后反應混合物用100ml10％檸檬酸和100ml乙酸乙酯稀釋，水溶液進一步用乙酸乙酯(2×50ml)提取。合并的有機溶液用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾溶液，減壓濃縮得到15.1g所需產物白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值388，實驗值388。(b)N-(1S，2R-N，O-二甲基丙酮化物-2，3-二氫化茚基)-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酰胺向15.1gN-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酰胺和1.14gPPTS在300ml二氯甲烷中的攪拌、冷卻(0℃)溶液中緩慢加入30ml2-甲氧基丙烯。溶液緩慢溫熱至室溫，攪拌過夜。加入50ml飽和碳酸氫鈉中止反應，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的溶液用飽和碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾溶液并濃縮。粗產物用快速柱色譜法(乙酸乙酯/己烷40∶60)純化得到15.3g所需產物，為白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值428，實驗值428。(c)N-(1S，2R-N，O-二甲基丙酮化物-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-芐氧基-苯基甲基)-3-(叔丁氧基羰基)-丙酰胺向3.0g(7.0mmol)N-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酰胺在20mlTHF中的攪拌和冷卻(-78℃)溶液中滴加新鮮制備的在THF中的冷卻(-78℃)LDA(7.0mmol)。在1小時后，滴加1.14ml(7.7mmol)2-溴乙酸叔丁酯在3.0mlTHF中的溶液。將得到的溶液在-78℃下恒溫4小時。通過加入10％檸檬酸中止反應，用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并的有機溶液用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾溶液和濃縮，粗產物用快速柱純化(乙酸乙酯/己烷15-25∶85-75)得到所需產物(2.8g，71％產率)為白色固體，和0.1其它非對映體。ESI-MS(M+H)+計算值542，實驗值542。(d)N-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-芐氧基-苯基甲基)-3-(羥基羰基)丙酰胺向1.13gN-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-芐氧基-苯基甲基)-3-(叔丁氧基羰基)丙酰胺在7.6ml二氯甲烷和0.4ml水中的溶液中滴加8.0ml TFA。反應混合物在室溫下攪拌50分鐘，濃縮溶液混合物至最初體積的一半，通過用甲苯(3×15ml)共蒸發干燥。得到的物質直接用于下一步驟。ESI-MS(M+H)+計算值446，實驗值446。(e)N1-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2(R)-(4-芐氧基-苯基甲基)-3-(N-羥基氨基羰基)丙酰胺向104mgN-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-芐氧基-苯基甲基)-3-(羥基羰基)丙酰胺在1.2mlDMF中的冷卻(0℃)溶液中加入112mgO-芐基羥胺-鹽酸和78.8mgTBTU，隨后加入0.24ml乙基二異丙基胺。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘，溫熱至室溫。2小時后，將反應混合物傾入乙酸乙酯/5％檸檬酸中，水溶液用乙酸乙酯(3×25ml)提取。合并的有機溶液用5％檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過濾溶液和濃縮得到105mg所需產物。
在6ml甲醇中的105mg上述固體中加入60mg 5％Pd/BaSO4，混合物在50psi氫氣中振蕩4小時。過濾反應混合物，濃縮和用反相HPLC純化得到47mg所需的異羥肟酸，為白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值371，實驗值371。實施例7N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-甲氧基-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值385，實驗值385。實施例8N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值355，實驗值355。實施例9N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-苯基-丙基]丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值383，實驗值383。實施例10N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基)-苯基]甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值461，實驗值461。實施例11N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(芐氧基)-苯基]甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值461，實驗值461。實施例12N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值371，實驗值371。實施例13N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氟-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值373，實驗值373。實施例14N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3，4-(亞甲二氧基-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值379，實驗值379。實施例15N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(甲氧基-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值385，實驗值385。實施例16N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(苯基)苯基]甲基]-丁二酰胺(a)N-(1S，2R-N，O-二甲基丙酮化物-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-苯基)苯基甲基-3-(叔丁氧基羰基)-丙酰胺向在20ml甲醇中的2.6gN-(1S，2R-N，O-二甲基丙酮化物-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-芐氧基-苯基甲基)-3-(叔丁氧基羰基)-丙酰胺中加入300mg 5％Pd/C，混合物在50psi氫氣中振蕩17小時。過濾反應混合物，濃縮得到2.0g所需產物。
向1.2gN-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-羥基-苯基甲基)-3-(叔丁氧基羰基)丙酰胺和0.95gPhN(tf)2在9.0ml二氯甲烷的冷卻(0℃)溶液中滴加0.77mlEt3N。在0℃45分鐘后，反應混合物用乙酸乙酯(60ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。粗物質用快速柱用在己烷中的20％乙酸乙酯純化得到所需產物，為無色油狀物。
向192.0mg上述物質和22mgPPh3在1.4ml甲苯和1.4ml0.35M碳酸鈉水溶液中的溶液中加入催化量(6.0mg)Pd(Ac)2。反應混合物在60℃攪拌10分鐘，隨后加入44mg苯硼酸固體。將反應混合物在70℃加熱，4小時后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。粗產物用在己烷中的15％乙酸乙酯純化得到127.1mg所需產物，為無色油狀物。ESI-MS(M+H)+計算值431，實驗值431。(b)N-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-苯基)-苯基甲基-3-(N-羥基氨基羰基)丙酰胺根據實施例1合成中使用的方法，上述N-(1S，2R-N，O-二甲基丙酮化物-2，3-二氫化茚基)-2R-(4-苯基)苯基甲基-3-(叔丁氧基羰基)-丙酰胺用TFA處理，隨后與羥胺偶合得到所需N-(2R-羥基-1S-2，3-二氫化茚基]-2R-(4-苯基)-苯基甲基-3-(N-羥基氨基羰基)-丙酰胺，為白色固體。ESI-MS(M+H)+計算值431.2，實驗值431.2。實施例17N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-叔丁基氨基磺酰基-苯基)苯基]甲基]-丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值566，實驗值566。實施例18N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲氧基-苯基)苯基]甲基]-丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值461，實驗值461。實例19N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]-丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值499，實驗值499。實施例20N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[(3-羥基-4-甲氧基苯基)甲基]丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值401，實驗值401。實施例21N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(3-噻吩)-異噁烷啉]甲基]丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值429，實驗值429。實施例22N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-氯-苯基)-苯基]-甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值465.5，實驗值465.5。實施例23N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-苯并呋喃)-苯基]-甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值471，實驗值471。實施例24N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲基-苯基)-苯基]-甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值445，實驗值445。實施例25N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3，4-(亞甲二氧基-苯基)-苯基]-甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值475，實驗值475。實施例26N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-四唑-苯基)-苯基]-甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值499，實驗值499。實施例27N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值431，實驗值431。實施例28N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值445，實驗值445。實施例29N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氨基-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值370，實驗值370。實施例30N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基-羰基)-氨基]苯基)甲基]丁二酰胺通過實施例6中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值504，實驗值504。實施例31N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-羥基亞甲基)苯基)-苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值461，實驗值461。實施例32N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值521，實驗值521。實施例33N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值491，實驗值491。實施例34N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，5-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值499，實驗值499。實施例35N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值499，實驗值499。實施例36N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-異丙基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值473，實驗值473。實施例37N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值499，實驗值499。實施例38N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氯-4-氟-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值483，實驗值483。實施例39N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(對-甲苯磺酰氨基)-苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值524，實驗值524。實施例40N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺向20gBoc-Asp(OBn)-OH和8.9g碳酸鉀在200mlDMF中的溶液中加入4.04mlCH3I，反應混合物在室溫下攪拌12小時。混合物用水稀釋，用乙醚提取。合并的有機層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌。粗產物從乙醚和己烷中重結晶得到19.2g所需產物Boc-Asp(OBn)-OCH3。
在2.5gBoc-Asp(OBn)-OCH3在49ml甲苯中的冷卻(-78℃)溶液中在15分鐘內滴加15.2ml(1.0M THF)LiHMDS。得到的溶液在-78℃下攪拌1.0小時，隨后加入1.4ml芐基溴，溶液在-50℃下攪拌過夜。用10％檸檬酸中止反應，用乙醚提取。有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。粗產物用15％乙酸乙酯純化得到2.1g(64％收率)所需產物。
1.0g(2.34mmol)上述產物和500mg10％Pd/C在32psi下氫化2小時。過濾反應混合物，濃縮得到殘余物。
678mg(2.01mmol)上述酸與314mg順-2-氨基2，3-二氫化茚醇用在DMF中的933mgBOP作為偶合試劑偶合得到867mg偶合產物N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-4-(叔丁氧基羰基)丁酰胺。
向268mgN1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-4-(叔丁氧基羰基)丁酰胺在4.3mlTHF中的冷卻溶液中加入0.43ml(2.5M水溶液)氫氧化鋰溶液。反應混合物在0℃攪拌30分鐘，用10％檸檬酸中止反應，用乙酸乙酯提取，有機層用飽和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。除去溶劑得到252.1mg產物，為白色固體。
上述酸(252mg，0.555mmol)用在DMF中的257mgBOP和116mg羥胺處理。粗物質用RP-HPLC(柱41.5×250mmC18dynamax，梯度15-65％乙腈，含有0.1％TFA，25分鐘，樣品在220nM下檢測)純化得到所需物質N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺，ESI-MS(M+H)+計算值470，實驗值470。實施例41N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)-苯基]甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值588，實驗值588。實施例42N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-甲氧基苯基)-苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值461，實驗值461。實施例43N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氟苯基)-苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值449，實驗值449。實施例44N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(氟-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值488，實驗值488。實施例45N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值486，實驗值486。實施例46N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-硝基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值476，實驗值476。實施例47N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-(甲基磺酰基氨基)-苯基)苯基]-甲基]丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值524，實驗值524。實施例48N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值470，實驗值470。實施例49N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(乙氧基羰基氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值458，實驗值458。實施例50N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(異丁氧基羰基氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值486，實驗值486。實施例51N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(丙酰氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值458，實驗值458。實施例52N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值452，實驗值452。實施例53N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙氨基)-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值455，實驗值455。實施例54N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(甲基磺酰基氨基)-丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值464，實驗值464。實施例55N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-氨基-丁二酰胺通過實施例40中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值386，實驗值386。實施例56N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(甲基磺酰基氨基-苯基)甲基]-丁二酰胺通過實施例16中描述的方法制備，得到所需物質。ESI-MS(M+H)+計算值448，實驗值448。
權利要求
1.式I化合物或其可藥用的鹽形式或立體異構體
式I其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7、-COR7、-N(OH)COR7、-SN2H2R7、-SONHR7、-CH2CO2H、-PO(OH)2、-PO(OH)NHR7、-CH2SH、-C(O)NHOR7、-CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R4選自H、(C1-C5)烷基、(C1-C5)烷基芳基，R5和R6分別選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物A選自SO2、SO、CHOH；E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-C13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N，在環中不超過兩個N。
2.權利要求1的化合物，其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7、-COR7、-N(OH)COR7、-SN2H2R7、-SONHR7、-CH2CO2H、-PO(OH)2、-PO(OH)NHR7、-CH2SH、-C(O)NHOR7、-CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14的雜環體系；R4選自H，R5和R6分別選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物A選自SO2、SO、CHOH；E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N，在環中不超過兩個N。
3.權利要求1的化合物，其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R4選自H，R5和R6分別選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物A選自SO2、SO、CHOH；E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N，在環中不超過兩個N。
4.式II的化合物
式II或其可藥用的鹽形式或立體異構體，其中R1選自-CO2H、-C(O)NHOH、-C(O)NHOR7、-SH、-CH2CO2R7和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環。R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N，在環中不超過兩個N。
5.權利要求4的化合物，其中R1選自-C(O)NHOH和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R7選自C1-C10烷基、烷基芳基和常用前藥衍生物E是(CR8R9)m-W-(CR8R9)n，其中W可以不存在或選自CH2、CO、O、S(O)m和NR10，m是0-2，n是0-2；其條件是當W是O、S或NR10，則m必須不是0；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環，R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N，在環中不超過兩個N。
6.式III的化合物
式III或其可藥用的鹽形式或立體異構體，其中R1選自-C(O)NHOH和常用前藥衍生物；R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個加外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環，R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基J1、J2、J3、J4分別選自CH或N，在環中不超過兩個N。
7.式IV的化合物
式IV或其可藥用的鹽形式或立體異構體，其中R2選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R3選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R5選自式U-X-Y-Z-Ua-Xa-Ya-Za其中U不存在或選自O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；X不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Y不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Z不存在或選自H、被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ua不存在或選自H、O、NRa、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)NRa、NRaC(O)、OC(O)O、OC(O)NRa、NRaC(O)O、NRaC(O)NRa、S(O)p、S(O)pNRa、NRaS(O)p和NRaSO2NRa；Xa不存在或選自H、C1-10亞烷基、C2-10亞烯基、C2-10亞炔基；Ya不存在或選自H、O、NRa、S(O)p和C(O)；Za不存在或選自H、被0-5個Rc取代的C3-13碳環殘基和被0-5個Rc取代的含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；Ra在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；Ra’在每種情況下分別選自H、C1-4烷基、苯基或芐基；此外，Ra和Ra’和與它們相連的氮一起形成含有0-1個另外的選自N、O和S的雜原子的5或6元環；Rb在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3和CF2CF3；Rc在每種情況下分別選自C1-6烷基、ORa、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NRaRa’、C(O)Ra、C(O)ORa、C(O)NRaRa’、NRaS(O)2Ra’、S(O)2NRaRa’、S(O)pRa、CF3、CF2CF3和含有1-4個選自N、O和S的雜原子的5-14元雜環體系；R8和R9分別選自H，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基，C1-C8烯基，被0-5個Rb取代的C1-C8烷基芳基，被0-5個Rb取代的C3-13碳環殘基，被0-5個Rb取代的含有1-4個選自N、O和S雜原子的5-14元雜環體系，氨基，C1-C8烷基-NR10羥基，R8和R9還可形成被NR10、O、S(O)m間斷的環，R10選自氫，C1-C8烷基C1-C8烷基芳基。
8.權利要求1的化合物，其選自N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(5-羥基羰基)-戊二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-己基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-苯基-丙基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氟-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3，4-(亞甲二氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-叔丁基氨基磺酰基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[(3-羥基-4-甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(3-噻吩)異噁唑啉基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-苯并呋喃)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3，4-(亞甲二氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-四唑-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氨基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基-羰基)氨基]苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-羥基亞甲基)苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，5-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-異丙基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氯-4-氟-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(對甲苯磺酰基-氨基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)苯基]甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-甲氧基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氟苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(氟-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-硝基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-(甲基磺酰基-氨基)-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-三甲基甲硅烷基-丙基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(乙氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(異丁氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(甲基磺酰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-氨基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(甲基磺酰基氨基)-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-(5-羥基羰基)-戊二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-(2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基)-N4-羥基-2(R)-己基-3(S)-丙基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-苯基-丙基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(芐氧基)-苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(羥基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氟-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3，4-(亞甲二氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-叔丁基氨基磺酰基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[(3-羥基-4-甲氧基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(3-噻吩)異噁唑啉基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-苯并呋喃)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3，4-(亞甲二氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-四唑-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[3-(甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(氨基-苯基)甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(芐氧基-羰基)氨基]苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-羥基亞甲基)苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4，5-三甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二甲氧基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，5-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2-三氟甲基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-異丙基-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(2，4-二氯-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氯-4-氟-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(對甲苯磺酰基-氨基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-苯基甲基-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)苯基]甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-甲氧基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-氟苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(氟-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(叔丁氧基羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-硝基苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[[4-(3-(甲基磺酰基-氨基)-苯基)苯基]甲基]丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-三甲基甲硅烷基-丙基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(乙氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(異丁氧基-羰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(丙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(甲基磺酰基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-氨基-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環丁烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-羥基甲基異丁酰胺)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-羥基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-苯基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-氰基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-苯基-環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環己烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-吲哚甲酰氨)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-呋喃甲酰氨)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-喹啉甲酰氨)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基-3-氨基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基-6-氨基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-吡啶甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-(2，4-二氯苯基)-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-(4-氯苯基)-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-甲基磺酰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基磺酰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(3-氰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(6-喹啉甲酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-乙基，3-甲基吡唑-5-甲酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3-(4-嗎啉代-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-氯-4-甲基磺酰基-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-(咪唑-1-基)苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-噻吩甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-叔丁基，3-甲基吡唑5-甲酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-氨基甲基苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-羥基異丁基酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-環戊基乙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環己烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-(4-N-Boc-哌嗪-1-基)苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-(哌嗪-1-基)苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-氟-6-氯-苯甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-氨基-環己烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲硫基-乙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲氧基-乙酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-烯丙基-環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-正丙基-環戊烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-烯丙基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(8-喹啉-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(4-硝基-苯磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1，4-二甲基-2-氯-吡唑-3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1，5-二甲基-異噁唑3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-咪唑3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(苯磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1，4-二甲基吡唑3-磺酰氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基磺酰基苯磺酰氨-1-基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環己基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(異丙基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[4-(2-三氟甲基苯基)-苯基甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基-氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環戊基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(環丙基甲基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(芐氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-呋喃甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-4-甲基苯基)甲基]-3(S)-(3-氰基苯基甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2，2-二甲基丙基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-戊基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(雙環丙基甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-噻吩甲基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(2-甲基-丙基氨基)-丁二酰胺；N1-[2(R)-羥基-1(S)-2，3-二氫化茚基]-N4-羥基-2(R)-[3-(羥基-苯基)甲基]-3(S)-(1-甲基-環丙烷甲酰氨-1-基)-丁二酰胺；
9.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求1的化合物。
10.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求2的化合物。
11.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求3的化合物。
12.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求4的化合物。
13.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求5的化合物。
14.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求6的化合物。
15.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求7的化合物。
16.一種藥物組合物，其含有可藥用的載體和治療有效量的權利要求8的化合物。
17.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
18.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求2的化合物。
19.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求3的化合物。
20.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求4的化合物。
21.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求5的化合物。
22.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
23.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求7的化合物。
24.一種治療哺乳動物炎性疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求8的化合物。
25.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
26.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求2的化合物。
27.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求3的化合物。
28.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求4的化合物。
29.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求5的化合物。
30.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
31.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求7的化合物。
32.一種治療哺乳動物中由MMP和/或TNF和/或聚集蛋白聚糖酶傳遞的癥狀或疾病的方法，其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求8的化合物。
33.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
34.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求2的化合物。
35.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求3的化合物。
36.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求4的化合物。
37.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求5的化合物。
38.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
39.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求7的化合物。
40.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指類風濕關節炎、軟骨關節炎、牙周炎、齦炎、角膜潰瘍、實體腫瘤生長和由于繼發性轉移引起的腫瘤發病、血管再生性青光眼、多發性硬化或牛皮癬，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求8的化合物。
41.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求1的化合物。
42.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求2的化合物。
43.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求3的化合物。
44.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求4的化合物。
45.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求5的化合物。
46.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求6的化合物。
47.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求7的化合物。
48.一種治療哺乳動物癥狀或疾病的方法，其中疾病或癥狀是指發燒、心血管效應、出血、凝結、惡病質、厭食、酒精中毒、急性相位響應、急性感染、休克、移植物抗宿主反應、自身免疫疾病或HIV感染，該方法其包括向需要該治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求8的化合物。
全文摘要
本發明涉及抑制金屬蛋白酶,包括聚集蛋白聚糖酶,和腫瘤壞死因子(TNF)的產生的分子,這些化合物尤其是在組織降解中涉及的金屬蛋白酶的抑制劑和腫瘤壞死因子釋放的抑制劑。本發明還涉及含有它們的藥物組合物和使用這些化合物治療炎性疾病的方法。
文檔編號C07D295/205GK1268117SQ98807928
公開日2000年9月27日 申請日期1998年8月18日 優先權日1997年8月18日
發明者W·姚, C·P·德西科 申請人:杜邦藥品公司