專利名稱：乙酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的乙酸衍生物，它們的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑以及這些化合物用于生產藥物制劑的用途。
尤其是，本發明涉及式Ⅰ的乙酸衍生物以及它們的水合物或溶劑化物和生理上可用鹽 其中L是式L1到L5的基團
其中存在于L基中和/或在L和M基之間未鍵合成酰胺的羰基也可作為肟存在，A是式A1到A4的基團 E1和E2為H，低級烷基，OH，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羧基-低級烷基P(O)(O-低級烷基)2，C(O)OR1，CO(O)R1，OC(O)OR1或C(O)SR1，條件是至少E1和E2之一為H，或者E1和E2和與它們相連的N原子一起是(5，5-二甲基或5-氧代)-4，5-二氫-1，2，4-惡二唑-3-基，R1是低級烷氧基-低級烷基，低級烷基，被OH，COOH，低級烷氧基羰基，低級烷酰基氧基，低級烯酰基氧基，被任選取代的苯甲酰基氧基或被低級烷基-CONH取代的低級烷基，或任選取代的和任選通過低級亞烷基鍵合的苯基，或任選被O斷續的環烷基，X和Y之一是CH，其它的是CH，C-低級烷基，C-低級烷氧基或N，D是(CH2)s或(CH2)tO基，s是1到4，m和n為0到5t為0到3，但是m+n為1到5且m+t和n+t每個至少為1p和q為0到5，但p+q為2到5，W1為CH2，烷基-CH，低級烷基-OC(O)CH，NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-N，W2為O，NH，酰基-N或低級烷基-OC(O)-N，G為H或α-氨基羧酸的特征基團，M為通過N原子鍵合到酮基上的1，4-亞哌啶基或任選被低級烷基，低級烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低級烷基取代的1，4-亞苯基，Q為O，CH2，NH2，酰基-N或低級烷基-OC(O)N，T為NH2，NH-低級烷基，NH-低級烷基(COOH或COO-低級烷基)，低級烷氧基或被低級烷基，COOH，COO-低級烷基，低級烷基COO或低級烷基-COO取代的低級-鏈烯基氧基，或OT′基，T′為H，低級烷基，苯基或任選通過低級亞烷基鍵合的吡啶基，或任選通過低級亞烷基鍵合的和任選被O，NH或NCOO-低級烷基斷續的環烷基，條件是a)T1不同于H，低級烷基和苯基-低級烷基，其中L為式L1的基團 A為式A1的基團 E1和E2之一為氫，另外的為氫，叔丁氧基羰基或芐基氧基羰基，X和Y之一為CH，另外的是CH或N，且W1為NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-NG具有上述意義，M為通過N原子鍵合到酮基上的1，4-亞哌啶基，且Q為O，和b)T1不同于H，低級烷基，苯基和苯基-低級烷基，其中
L為式L11，L31或L41的基團 A為式A1的基團 E1和E2之一為氫，其它的為氫，叔丁氧基羰基或芐基氧基羰基，X和Y之一為CH，其它的為CH，C-低級烷基，C-低級烷氧基或N，R0和G0為H或低級烷基，W4為C＝0或C＝NOH，M為任選被低級烷基，低級烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低級烷基取代的1，4-亞苯基，且
Q為O，CH2或NH。
在本發明范圍內“低級”表示具有1到6個，優選1到4個碳原子的直鏈或支鏈基團。因此，甲基，乙基，丙基，異丙基，正-，仲-和叔-丁基和己基都是低級烷基的實例;甲氧基和乙氧基是低級烷氧基的實例;乙酰基和丙酰基是低級烷酰基的實例。甲基丙烯酰基是低級鏈烯酰基的實例，戊烯基氧基是低級烯基氧基的一個實例。
氫和低級烷氧基是苯基上取代基R1的實例。芐基和任選被O間斷的C3-6環烷基和四氫吡喃是R1基的其它例子。低級烷酰基氧基如乙酰氧基是R1中苯甲酰基上取代基的實例。
任選通過低級亞烷基鍵合的且任選被O，NH或NCOO-低級烷基間斷的環烷基T′的實例是那些環部分含3到6個碳原子的基團，如環丙基，環己基，四氫吡喃基，哌啶基和N-(叔-丁氧基羰基)哌啶基。
術語“α-氨基酸的特征基團”表示式H2NCH(G)COOH的天然或合成α-氨基酸中的基團G。存在于天然α-氨基酸中的基團G為甲基(在丙氨酸中)，異丙基(在纈氨酸中)，芐基(在苯丙氨酸中)，對-羥基芐基(在酪氨酸中)，CH2SH(在半胱氨酸中)，CH2OH(在絲氨酸中)，1-羥基乙基(在蘇氨酸)，等等。進一步來說，例如G為任選被OH，SH，低級烷基硫基，芳香基，NH2，NH-Ra，N(Ra，Rb)或ORa取代的低級烷基，其中Ra和Rb是低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，酰基或低級烷氧基羰基。而且，低級烷基G可被CONH2或CONH-低級烷基取代。例如上述芳香基為苯基或被OH，NH2，NHRa，N(Ra，Rb)或ORa取代的苯基。例如上述酰基為低級烷酰基，芳香酰基或雜芳酰基，其中芳香酰基為上面定義的通過CO結合的任一芳香基團如苯甲酰基或低級烷酰基氧基苯甲酰基，例如雜芳酰基為通過CO結合的5到6員含O或NH的雜芳基如呋喃甲酰基。
式Ⅰ的化合物可被溶劑化，尤其是水化。水化作用可在生產過程中產生或者可作為式Ⅰ的起始無水化合物的親水性后果逐漸產生。
式Ⅰ化合物的生理上可用鹽的實例為具有生理相容性的無機酸如氫氯酸，硫酸或磷酸的鹽，或有機酸如甲磺酸，乙酸，三氟乙酸，檸檬酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，琥珀酸或水楊酸的鹽。帶有游離羧基的式Ⅰ化合物也可與生理相容堿形成鹽。這些鹽的例子為堿金屬，堿土金屬，銨和烷基銨鹽和Na，K，Ca或四甲基銨鹽。式Ⅰ的化合物也可以兩性離子形式存在。
含一個或更多不對稱碳原子的式Ⅰ化合物可以對映體，非對映體，或其混合物形式存在，如以旋光異構體形式存在。
本發明的化合物可分成下面幾組a)其中L為L1基團，其中A為A1基團，且為式Ⅰ-A的化合物 其中E1，E2，X，Y，W1，G，M，Q和T具有上述定義，b)其中L為基團L1，其中A為基團A3，且為式Ⅰ-B的化合物
其中E1，m，n，D，W1，G，M，Q和T具有上面意義，c)其中L為基團L1，其中A為基團A2，且為式Ⅰ-C的化合物 中E1，X，Y，W1，G，M，Q和T具有上面意義，尤其是其中Q為O且T為OH或低級烷氧基，d)其中L為基團L1，其中A為基團A4，且為式Ⅰ-D的化合物 其中E1，p，q，W1，G，M，Q和T具有上面意義，尤其是其中M為1，4-亞苯基，Q為O且T為低級烷氧基，e)其中L為基團L2，其中A為基團A1，且為式Ⅰ-E的化合物
其中E1，E2，X，Y，W2，G，M，Q和T具有上面意義，尤其是其中M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，Q為O且T為低級烷氧基，f)其中L為基團L3，其中A為基團A1，且為式Ⅰ-F的化合物 其中E1，E2，X.，Y，G，M，Q和T具有上面意義，尤其是其中M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，Q為O且T為低級烷氧基，g)其中L為基團L4，其中A為基團A1，且為式Ⅰ-G的化合物
其中E1，E2，X，Y，G，M，Q和T具有上面意義，尤其是其中M為1，4-亞苯基，Q為O且T為低級烷氧基，h)其中L為基團L5的式Ⅰ-H化合物 其中E1，E2，，G，M，Q和T具有上面意義，尤其是其中M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，Q為O且T為低級亞烷基。
本發明乙酸衍生物的實例是其中L為式L1的那些化合物及其生理上可用鹽 A為基團，A1，A2，或A30
E1和E2之一為H，其它的為H，低級烷基，OH，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羧基-低級烷基，PO(O-低級烷基)2，C(O)OR1或OC(O)OR1，R1為低級烷氧基-低級烷基，低級烷基，被OH，，COOH或低級烷酰基氧基取代的低級烷基，或任選被取代和任選通過低級亞烷基結合的苯基，或任選被O間斷的環烷基，X和Y之一為CH，其它的為CH或Nm和n是0到5且t為0到3，但m+n為1到5且m+t和n+t每個至少為1，W1為CH2，低級烷基-OCOCH，NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-N，G為H或α-氨基酸的特征基團，M具有前面給定意義，Q為氧，T為OT″基，且T″為H，低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，或任選通過低級亞烷基結合的和任選被O間斷的環烷基，條件是a)T″不同于H，低級烷基，和苯基-低級烷基其中A為式A1的基團 E1和E2為氫，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，X，Y，Q具有上面意義，W1為NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-N，且M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，和b)T″不同于H，低級烷基，苯基和苯基-低級烷基，其中L為式L11的基團 A為式A1的基團
E1和E2為氫，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，X，Y和Q具有上面意義，R0和G0為H或低級烷基，且M為任選被低級烷基，低級烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低級烷基取代的1，4-亞苯基。
式Ⅰ的優選化合物是那些化合物，其中E1和E2之一為H，其它的為H，OH，C(O)OR1或OC(O)OR1和/或R1為低級烷基如乙基，丁基或異丁基，低級烷氧基-低級烷基和甲氧基乙基，被苯甲酰基氧基或低級烷酰基氧基取代的低級烷基如苯甲酰基氧基甲基，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基或新戊酰氧基甲基，或苯基和/或X和Y之一為CH，其它的為CH或N，和/或W1為NH或CH2和/或Q為O或CH2和/或G為H，低級烷基如甲基或乙基，或低級烷氧基羰基氨基-低級烷基如乙氧基羰基氨基丙基，和/或M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，1，4-亞苯基或被OCH2COO-低有烷基取代的1，4-亞苯基，如甲氧基羰基甲氧基，和/或T為低級烷氧基如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基或己基氧基，低級烷氧基-低級烷氧基如甲氧基乙氧基，被COO-低級烷基取代的低級鏈烯基氧基如2-異丁氧基羰基-2-戊烯基氧基，被低級烷基-COO取代的低級烷氧基和新戊酰基氧基甲氧基，被低級烷基-OCOO取代的低級烷基如1-異丙氧基羰基氧基-乙氧基，任選被O間斷的環烷氧基如四氫吡喃基氧基，通過低級亞烷基氧基結合的吡啶基如3-或4-吡啶基甲氧基，或通過低級亞烷基氧基結合的和任選被NCOO-低級烷基間斷的環烷基，如1-叔丁氧基羰基-3或4-哌啶基甲氧基。
這些化合物的實例是下組化合物(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-2-(甲氧基-乙氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(Z)-(R，S)-4-(2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯，(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基肟基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-苯氧基羰基氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-(2-甲氧基-乙氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，(Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(E/Z)-S-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯，(RS)-〔1-〔4-〔4-(異丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，尤其是(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。
以及下組化合物(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R/S)-1-異丙氧基羰基氧基-乙基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-3-基甲基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-4-基甲基酯，(E)-或(Z)-(RS)-3-(1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(R)-〔1-〔4-〔4-(苯甲酰基氧基甲氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。
(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-新戊酰基氧基甲氧基羰基-氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，(E)-或(Z)-(R)-4-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰氧基-乙氧基-羰基亞氨基)-氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，和(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸乙酰氧基甲基酯。
下面是式Ⅰ化合物的進一步實例(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸環丙基甲基酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸環己酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-(4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-苯氧基乙酸，
(2S，3R)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-乙酰氧基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(R，S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-(二乙氧基磷酰基氨基-亞氨基-甲基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，2-氨基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-異丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，呋喃-2-羧酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-異丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，2-乙酰氧基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-異丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，(S)-1-〔2-〔5-氨基-亞氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸四氫吡喃-4-基酯，和(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸異丙酯。
本發明的乙酸衍生物可由下面方法制備a)裂解式Ⅱ化合物中的保護氨基或脒基 其中L0為式L10到L50中的一個基團
其中A0為含保護氨基或脒基的基團A，A，W1，W2，G，M，Q和T具有上面意義，A01為保護脒基，或b)將式Ⅲ化合物或其鹽中的游離脒基轉變成被E1或E2基取代的脒基 其中L100為式L101到L501中的一個基團
其中A100為含游離脒基的基團，A，且A，W1，W2，G，M，Q和T具有在上面意義，或c)將式Ⅳ化合物中L11中存在的氰基轉變成任選被E1或E2取代的脒基 其中L11為式L111到L115的一個基團
其中X，Y，W1，W2，G，M，Q和T具有上述意義，或d)式Ⅴ的胺與酸A-COOH或其功能衍生物反應 其中R2為H，低級烷基或低級烷氧基-低級烷基，G，M，Q和T具有上述意義，或e)如果需要，官能改性存在于式Ⅰ化合物中的活性基團，和f)如果需要，將式Ⅰ的化合物轉變成生理上相容鹽或將式Ⅰ化合物的鹽轉變成游離酸或堿。
存在于化合物Ⅱ中可分離保護氨基或脒基的基團A0實例為NH-Boc和NH-Z或C(NH)NH-Boc，C(N-Boc)-N(Boc)2，C(N-Boc)NH-Boc和C(NH)NH-Z。由Boc保護的氨基和脒基例如可用酸如甲酸或三氟乙酸，如果需要在溶劑如二氯甲烷中，于至多40℃的溫度，優選室溫下被分離。存在于基團A0中的羥基也可被三-低級烷基-硅烷基如叔丁基-二甲基-硅烷基保護。這些基團可借助于氟化四丁基銨在醚如乙醚和/或THF中于至多40℃的溫度，優選在室溫下被分離。
存在于化合物Ⅲ或其鹽中的脒基轉變成被基團E1或E2取代的脒基b)可在溶劑如二氯甲烷中，如果需要在堿如NaHCO3或Na2CO3存在下，用式R1OC(O)Cl或ClP(O)(O)-低級烷基)2的化合物執行。
為了將氰基轉變成按照方法變體c)任選被E1或E2取代的脒基，式Ⅳ的腈可在吡啶和三乙胺中與H2S反應，被硫代氨基甲酰基H2NC(S)取代的所得化合物可例如在丙酮中用碘甲烷在沸騰溫度下被甲基化成相應的被甲基硫基亞胺甲基HN＝C(SCH3)取代的化合物。在溶劑如THF或甲醇中同時方便地加熱到反應混合物沸點，后者化合物與化合物E-NH2反應，其中E為H，低級烷基或低級烷氧基-低級烷基，或與其酸加成鹽如鹽酸鹽或乙酸鹽反應，產生相應的式Ⅰ的脒。在堿如甲醇鈉或三乙胺存在下在溶劑如甲醇或DMSO中腈Ⅳ與鹽酸羥胺的反應產生相應的化合物Ⅰ，其中基團A(在L中)含有羥基化的脒基。
使用胺Ⅴ的鹽如鹽酸鹽在堿如吡啶存在下在溶劑如醚中于至多40℃的溫度，優選室溫下可方便地進行反應d)。
借助于酸如甲酸可將按照變體a)到d)得到的存在于式Ⅰ的酯中的叔丁氧基羰基COOT′分離成羧基。
按照方法變體e)活性基團的改性為(1)低級烷氧基羰基如COOT′的分裂;(2)存在于，例如，基團G(在L中)中的醚基的分裂;(3)存在于基團A1(在L中)或L5中的未取代脒基(E1＝E2＝H)轉變成取代的脒基;(4)存在于基團A1(在L中)或L5中羥基(E1和E2之一為OH，其它的為H)轉變成R1OC(O)O基團。
這些轉變可用本身已知的方法進行，例如(1)在溶劑如低級鏈醇水溶液如甲醇或乙醇水溶液中用堿如氫氧化鈉裂解;(2)借助三氟乙酸在二氯甲烷中裂解醚基團如叔丁氧基;在溶劑如二氯甲烷中在Na2CO3存在下借助于式R1OC(O)Cl的化合物或在DMF中在三乙胺存在下借助R1OC(O)O-P-NO2C6H5轉變(3)和(4)。
進一步改性如在式Ⅰ的酸(T＝OH)中羧基的酯化，存在于基團G(在L中)中的羥基酯化成氨基苯甲酰基氧基，呋喃酰基氧基，乙酰氧基或乙酰氧基苯甲酰基氧基，羥基從存在于基團A(在L中)中的羥基化脒基的裂解，和未以酰胺形式結合且存在于基團L中和/或L和M之間的O＝C＝基團轉變成HON＝C＝基團，可用本身已知的方法按實施例中的詳細描述進行。
存在于基團A(在L中)中的羥基化脒基在丙酮中借助甲酸同時加熱或在甲基嗎啉存在下在二氯甲烷中借助三光氣同時冷卻可被轉變成(5，5-二甲或基5-氧代)-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基。存在于基團A(在L中)的脒基轉變成被-C(O)SR′取代的脒基可在二氯甲烷中在NaHCO3存在下借助相應的氯代硫代甲酸酯ClC(O)SR′來完成。
存在于式L基團中N-未取代的基團A3或A4，其中E1為H，可在乙醇中首先通過丙烯腈轉變成相應的N-(2-氰基乙基)基團A3或A4，其中E1代表2-氰基乙基，然后在二氯甲烷中后者基團A3或A4可通過間-氯苯甲酸轉變成相應的N-羥基取代的基團A3或A4，其中E1為OH。
式Ⅱ的化合物可用本身已知的方法制備。因此，其中L為含N基團L10且Q代表O的式Ⅱ-A化合物 其中A0，G，M和T具有上述意義，R2為H，低級烷基或低級烷氧基-低級烷基，可從式Ⅵ的化合物開始 通過式Ⅴ-A的化合物來制備
反應Ⅵ→Ⅴ-A可在堿如K2CO3存在下在溶劑如DMF中借助一種溴化物BrCH2C(O)T來完成。通過式Ⅴ-A化合物中保護基W的裂解，得到式Ⅴ的化合物。然后在堿如N-甲基嗎啉存在下在溶劑如THF中用酸A0COOH的功能團衍生物如其酰氯把該化合物或其酸加成鹽如鹽酸鹽轉變成化合物Ⅱ-A。
其中M為任選取代的1，4-亞苯基的化合物Ⅵ是已知的或可用本身已知方法制備，例如從化合物Ⅶ起始 經過式Ⅵ-A化合物 其中R3，R4和R5是低級烷基。
反應Ⅶ→Ⅵ-A可在溶劑如THF中在低溫如-78℃下在已烷中正-丁基鋰存在下借助一種溴化物Br-M-OS;(R3，R4，R5)來完成。例如在溶劑如乙醚中借助THF中的氟化四丁基銨在硅烷基裂解后得到化合物Ⅵ。
其中M為1，4-亞哌啶基的式Ⅴ-A化合物可通過式Ⅷ的酸與式Ⅸ的胺反應來制備 這些化合物Ⅴ-A可經過化合物Ⅴ轉變成相應的化合物Ⅱ，其中M為1，4-亞哌啶基。
式Ⅳ的腈是可得到的，例如通過式Ⅴ-A的化合物(在保護基W裂解后)與酰氯反應 其中M為1，4-亞哌啶基的式Ⅳ的腈也可通過式L11-COOH的酸，例如用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基嗎啉它被活化，與式Ⅸ-A的胺反應來制備 制備腈Ⅳ的進一步方法包括式Ⅺ的酮與式Ⅻ的溴化物反應 其中T2為低級烷基，X，Y，G，M和T′具有上述意義。
在一變體中，式Ⅹ的酰氯經過式Ⅺ的酯，其中T2為叔丁基，用溴化物Ⅻ被轉變成式ⅩⅢ的化合物 然后叔-丁氧基羰基從化合物ⅩⅢ中裂解。
其中W1(在L11中)為NH，N-低級烷基或低級烷氧基-低級烷基-N的腈Ⅳ的氫化例如在Pd/C催化劑上在甲醇/水/乙酸乙酯中給出式Ⅰ的化合物，其中基團A(在L中)具有式A01 在R11中被氰基取代的酸起始原料L11-COOH可用相應的氨基取代的酸通過Sandmeyer反應得到。式L115-COOH的酸起始原料可從4-氰基水楊酸開始經過式ⅪⅤ的化合物制備 而且，此后許多實施例含有有關制備某些起始原料和中間體的資料。
式Ⅰ的化合物，它們的溶劑化物及其鹽不反抑制血纖維蛋白質，纖粘連蛋白和Willdbrand因子結合到血小板的血纖維蛋白原受體(葡萄糖蛋白Ⅱb/Ⅲa上)，而抑制這些蛋白和進一步的粘連蛋白如玻璃粘連蛋白(vitrontctin)，膠原蛋白和海帶氨酸(laminin)結合到不同類型細胞表面上的相應受體上。所述化合物因此影響細胞與細胞和細胞與基質間的相互作用。尤其是，它們防止血小板血栓的形成且能用于控制和預防疾病如血栓形成，中風，心肌梗塞，炎癥，動脈硬化。而且，因為這些化合物抑制癌細胞的轉移，所以它們對癌細胞也有作用。因此，它們也能用作抗癌藥。而且，它們能促進傷口愈合。由于它們也阻止骨降解，所以它們能用于治療骨質疏松癥。
這些化合物的活性可說明如下將本發明的一種化合物對小鼠口服給藥后，血漿或其稀釋液(1份)與血小板豐富的人血漿(人PRP，3份)混合。用一聚集儀測定抑制50%該混合物中ADP誘發的血小板凝結所要求的鼠血漿體積。該體積(IC50)除以混合物的總體積且乘以給藥劑量。在下表中因此推知的ID50值相應于必須口服給藥以抑制50%ADP在體外誘發的人PRP中血小板聚集的測試物質的那個劑量。
如前所述，含有式Ⅰ的化合物，其溶劑化物或其鹽的藥劑也是本發明的目標，如生產這些藥劑的方法，該方法包括將一種或多種該化合物和，如果需要，一種或多種其它治療上存價值的物質帶入植物制劑的給藥形式。這些藥劑可經腸給藥，例如以片劑，包衣片劑，糖錠劑，硬和軟膠囊，溶液，乳液或懸浮液形式口服給藥，或直腸給藥，例如以栓劑形式;或作為噴霧劑。然而，也可進行非經腸給藥，例如以注射溶液形式或作為輸液。
為生產片劑，包衣片劑，糖錠劑和硬膠囊，活性物質可與藥理惰性的無機或有機賦形劑混合。例如，乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽可用作片劑，糖錠劑和硬膠囊的賦形劑。例如，適當的軟膠囊賦形劑為植物油，石蠟，脂肪，半固體和液體多元醇;然而，取決于活性物質的性質，通常在軟膠囊情況下不要求賦形劑。生產溶液和飲劑的適當賦形劑例如是水，多元醇，多糖，轉化糖和葡萄糖;適于注射溶液的賦形劑例如是水，醇，多元醇，甘油和植物油，適于栓劑的賦形劑例如是天然的或硬化油，石蠟，脂肪和半液體或液體多元醇。而且，藥物制劑可含有防腐劑，增溶劑，穩定劑，潤濕劑，乳化劑，增甜劑，調色劑，調味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，涂飾劑或抗氧劑。
為了控制或預防有關上述疾病，活性物質劑量可在寬的范圍內變化，當然要適于每個特殊情況的個體要求。一般來說，在口服給藥情況下每天劑量約0.1到20mg/kg，優選約0.5到4mg/kg對成年人來說應該是合適的，盡管所給上限也可被超過所指示的數量。
實施例12ml二氯甲烷中的0.2ml碘代三甲基硅烷加到0.5g(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯在2.5ml二氯甲烷的溶液中，然后于室溫攪拌混合物15分鐘。用甲醇中30mlHCl(4N)處理反應溶液，然后濃縮。殘余物溶解在5ml吡啶中，于室溫下與275mg對-脒基苯甲酰氯鹽酸鹽一起攪拌24小時。吸濾懸浮液，濃縮母液，在甲硅烷基化硅膠RP18(TFH)/水梯度洗脫)上層析蒸發殘余物。得到222mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-苯基-丙酰〔-苯氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，〔α〕20D＝+31.10°(c＝1，甲醇)。
起始原料可如下制備a)于-78℃將29ml叔丁基鋰(1.4M，在戊烷中)加到11.5g對-溴-叔-丁基二甲基甲硅烷基酚于160ml除水THF中的溶液中，于-78℃攪拌混合物15分鐘。隨后用40mlTHF中的4g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基丙酰胺于-78℃處理該溶液，然后于-78℃攪拌1小時，然后倒入300ml 1M磷酸中。用醚萃取水相，用飽和NaCl溶液洗醚相，干燥，濃縮。在硅膠上層析蒸發殘余物后(己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到2.95g無色油狀(S)-〔1-芐基-2-(4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯基)-2-氧代-乙基〕-氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+40.3°(c＝0.8，氯仿)。
b)2.24g從a)得到的產品在30mlTHF中的溶液和2.5ml水中的0.75g氟化鈀一起于室溫下攪拌16小時，然后濃縮混合物。在硅膠上層析殘余物)己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到2.47g(S)-〔1-芐基-2-(4-羥基-苯基)-2-氧代-乙基〕-氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+67.0°(C＝0.7，氯仿)。
c)2.44g從b)得到的產品，2.39g溴代乙酸乙酯和2.97g碳酸鉀于20mlDMF中的懸浮液于室溫下攪拌4小時，吸濾出沉淀，濃縮母液。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到7.44g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+40.6°(c＝1，氯仿)。
實施例2263mg4-叔丁氧基羰基氨基乙酰基-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙酯于10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中的溶液于室溫下攪拌2小時，濃縮。殘余物懸浮在醚中，吸濾出結晶，溶于5ml吡啶中，于室溫下與219mg脒基苯甲酰氯鹽酸鹽一起攪拌18小時。濃縮反應溶液，在硅膠RP18(THF/水，梯度洗脫)上層析，得到35mg4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基乙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙酯，MS(E1)414(M+H)+。
原料可制備如下a)476mg(R，S)-2-羥基-2-(4-羥基苯基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，287mg氯代乙酸2-甲氧基-乙酯和260mg碳酸鉀于13mlDMF中的懸浮液于50℃攪拌2小時，冷卻到室溫，用100ml水稀釋。用醚萃取水相，用飽和NaCl溶液洗醚相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到349mg(R，S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-1-羥基-乙基)-苯氧基-乙酸2-甲氧基-乙酯，MS(E1)312(M-57)。
b)在室溫下用224mg氯代鉻酸吡啶氧化10ml二氯甲烷中316mg從a)得到的產品，3小時，濃縮反應液和在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1，1∶2)后，得到284mg4-叔丁氧基羰基氨基乙酰基-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙酯，MS(E1)294(M-73)。
實施例310ml二氯甲烷中的550mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸環丙基甲酯溶液與0.2ml三甲基甲硅烷基碘一起于0℃攪拌15分鐘，用二噁烷中0.5mlHCl(4M)處理，濃縮。類似于實施例1殘余物與330mg對-脒基苯甲酰氯鹽酸鹽反應。在甲硅烷基化硅膠上層析粗產品。(THF/水，梯度洗脫)后，得到313mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸環丙基甲酯鹽酸鹽(1∶0.4)氫碘酸鹽(1∶0.6)，熔點125℃，〔α〕20D＝+56.6°(c＝0.5，DMSO)。
原料可制備如下a)于-78℃下94ml正丁基鋰(1.6M，在己烷中)逐滴加到43.05g對-溴-叔-丁基二甲基硅烷基酚在150ml脫水THF中的溶液中，于78℃攪拌混合物15分鐘。隨后，150mlTHF中的11.61g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺于-78℃在30分鐘后被加入，于-78℃攪拌0.5小時，反應液倒入400ml1M磷酸中。用醚萃取水相，用飽和NaCl溶液洗醚相，干燥，濃縮。在硅膠上層析蒸發殘余物(己烷/乙酸乙酯9∶1)后，得到17.85g無色油狀(S)-1-(4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，Rf＝0.43(己烷/乙酸乙酯5∶1)b)47ml氟化四丁基銨(1M，在THF中)加到180ml醚中的17.85g從a)得到的產品溶液中，在室溫下攪拌1小時。用1M磷酸萃取反應溶液，用飽和NaCl溶液洗，干燥，濃縮。得到12.03g(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸酯，熔點166-168℃，〔α〕20D＝+24.9°(c＝1，氯仿)。
c)類似于實施例1c400mg從b)得到的產品與溴代乙酸環丙基甲酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯3∶1)后，得到580mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基-氨基-丙酰)-苯氧基乙酸環丙基甲酯，〔α〕20D＝+12.4°(c＝0.9，氯仿)。
實施例4類似于實施例3，500mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸環己酯與0.17ml三甲基甲硅烷基碘反應，隨后與320mg對脒基苯甲酰氯鹽酸鹽反應，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到330mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸環己酯氫氯酸鹽(1∶0.6)氫碘酸鹽(1∶0.4)，熔點110℃〔α〕20D＝+56.7°(c＝0.55，DMSO)。
原料制備如下類似于實施例1c，530mg(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與660mg溴代乙酸環己酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯5∶1)后，得到735mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸環己酯，〔α〕20D＝+12.0°(c＝0.5，氯仿)。
實施例5如在實施例3中，680mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯與1.7ml三甲基甲硅烷基碘(1M在二氯甲烷中)反應，隨后與438mg對-脒基苯甲酰氯鹽酸鹽，在甲硅烷基化硅膠上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到430mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯氫氯酸鹽(1∶0.8)氫碘酸鹽(1∶0.4)，〔α〕20D＝+50.3°(c＝1，二甲亞砜)。
原料制備如下a)類似于實施例1c，530mg(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與670mg溴代乙酸4-四氫吡喃基酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到736mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯，〔α〕20D＝+11.1°(c＝0.7，氯仿)。
實施例6120mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-3-苯基-丙酰基〕-苯氧基乙酸甲酯和80mg氫氧化鈉于20ml甲醇和5ml水中的溶液于室溫下攪拌1小時15分鐘，用1NHCl酸化，濃縮。在甲硅烷基化硅膠RP18層析殘余物(THF/水，梯度洗脫)后，得到60mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-苯基-丙酰基〕-苯氧基乙酸，熔點＞200℃，MS(ISP)446(M+H)+。
實施例7類似于實施例3，800mg4-〔(S)-3-叔-丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯與450mg三甲基甲硅烷基碘和497mg對-脒基苯甲酰氯鹽酸鹽反應，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到540mg4-(S)-2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯鹽酸鹽(1∶0.5)氫碘酸鹽(1∶0.4)，熔點144℃，〔α〕20D＝34.2°(c＝0.5，DMSO)。
原料可制備如下a)10gN-叔-丁氧基羰基-O-叔-丁基-L-絲氨酸二環己基銨鹽在100mlTHF中的懸浮液在室溫下與5.5mlN-甲基嗎啉，10.3gHBTU和2.2gN，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽一起攪拌21小時，濃縮。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到6.02g(S)-2-叔-丁氧基-1-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+18.6°(c＝0.65，氯仿)。
b)類似于實施例3a，3.7g從a)得到的產品溶液與7.82g對-溴-叔-丁基-二甲基甲硅烷基苯酚和26ml叔丁基鋰(1.4M，在戊烷中)反應。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到3.58g(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-叔丁基-二甲基-甲酰烷基氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+28.3°(c＝0.6，氯仿)。
c)按照實施例1b，用840mg氟化銫從2.5g從b)得到產品中裂解甲硅烷基保護基。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯3∶1)后，得到1.08g(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+41.5°(c＝1，氯仿)。
d)類似于實施例1c，1g從c)得到的產品與0.5ml溴代乙酸乙酯和1.23g碳酸鹽反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯3;1)后，得到1.19g4-〔(S)-3-叔-丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+27.3°(c＝0.8，氯仿)。
實施例8類似于實施例3，778mg(S)-4-〔2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯與0.28ml三甲基甲硅烷基碘和450mg對脒基苯甲酰氯反應，粗產品在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)。得到272mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯氫氯酸鹽(1∶0.3)氫碘酸鹽(1∶0.3)，熔點129℃，〔α〕20D＝+20.0°(c＝0.6，DMSO)。
原料可制備如下a)按照實施例3a，3.5g(S)-1-(N-甲氧基-N-甲基-氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與8.9g對-溴-叔丁基二甲基甲硅烷基苯酚和22.2ml叔丁基鋰(1.4M，在戊烷中)反應，在硅膠上層析蒸發殘余物(己烷/乙酸乙酯5;1)，得到3.66g(S)-1-〔4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-苯甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酸酯，〔α〕20D＝+23.8°(c＝0.5，氯仿)。
b)如在實施例3b)中所述2.5g從a)得到的產品溶劑脫保護。在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯3∶1，2∶1)后，得到1.42g(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基-氨基甲酸叔丁酯，熔點133-135℃，〔α〕20D＝+47.3°(c＝0.9，氯仿)。
c)按照實施例1c)，1.0g上步產品與溴代乙酸乙酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到2.1g(S)-4-〔2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，熔點95-97℃〔α〕20D＝+22.6°(c＝0.5，氯仿)。
實施例9用1ml三氟乙酸處理300mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯氫氯酸鹽(1∶0.5)氫碘酸鹽(1∶0.4)在3ml二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌4小時，濃縮。在硅膠上層析殘余物(氯仿/乙醇/水60∶30∶5)，得到100mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽。
〔α〕20D＝+52.0°(c＝0.3，二甲亞砜)。
實施例10260mg(S)-4-〔2-(4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在3ml二氯甲烷和1.5ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌1小時，濃縮。殘余物相當于260mg(S)-4-〔2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯〔α〕20D＝+43.0°(c＝0.3，DMSO)。
原料可制備如下a)類似于實施例1c)，530mg(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與溴代乙酸乙酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到582mg(S)-4-(2-叔-丁氧基-羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝-1.8°(c＝0.5，乙醇)。
b)類似于實施例3，620mg由a)得到的產品脫保護得到作為粗產品進一步反應的(S)-4-(2-氨基-丙酰)-苯氧基-乙酸乙酯，于0℃用800mgHBTU處理443mg4-叔-丁氧基羰基氨基-甲基-苯甲酸0.43mlN-甲基嗎啉在5mlTHF中的溶液，在0℃下攪拌1小時，隨后加到0.3mlN-甲基嗎啉和溶于6mlTHF中的前述(S)-4-(2-氨基-丙酰)-苯氧基-乙酸乙酯中。在室溫下攪拌3.5小時后，濃縮溶液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到463mg(S)-4-〔2-(4-叔-丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酰基氨基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+50.0°(c＝0.5，氯仿)。
實施例11630mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯氫氯酸鹽(1∶0.3)氫碘酸鹽(1∶0.3)(實施例8和330mg氫氧化鈉于15ml水和30ml乙醇中的溶液在室溫下攪拌3小時，隨后濃縮。在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到32mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基〕-苯氧基乙酸，微分析計算C65.68，H5.30，N8.84;
實驗發現C65.77H5.12，N8.73。
實施例121g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基-氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基-乙酸乙酯在10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中的溶液于室溫下攪拌3小時，濃縮。在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到789mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽，熔點202℃，〔α〕20D＝+95.5°(c＝1，DMSO)。
原料制備如下a)類似于實施例3a)，2.6g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N，3-二甲基-丁酰胺與8.6g對-溴-叔丁基二甲基甲硅烷基苯酚反應。在200g硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯95∶5)后，得到3.0g(S)-1-〔4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酸叔-丁酯，〔α〕20D＝+83.0°，(c＝0.5，氯仿)。
b)類似于實施例3b)，3.0g由a)得到的產品除去保護基得到1.88g(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-2-甲基-丙基氨基甲酸叔-丁酯，〔α〕20D＝+107.9°(c＝0.7，氯仿)。
c)如在實施例1c，由b)得到的1.88g產品與溴代乙酸乙酯反應，隨后在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到2.02g(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基0-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+86.1°(c＝1，氯仿)。
d)70ml二噁烷中的13.96g二碳酸二叔丁酯于0℃加到7g4-脒基苯甲酸在120ml二噁烷和88ml1NNaOH中的懸浮液中，隨后在室溫下攪拌混合物1.5小時。吸濾出沉淀，用100ml醚萃取母液兩次，用1NHCl調節到pH6，濃縮。在甲硅烷基化硅RP18上層析殘余物(THF/水，梯度洗脫)，得到4.2gN-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸，熔點＞200℃。
e)410μl三甲基甲硅烷基碘于0℃加到1.14g(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)-苯氧基乙酸乙酯在10ml無水二氯甲烷的溶液中，在0℃攪拌15分鐘，用二噁烷中1.5mlHCl(4N)處理該黃色溶液，隨后蒸發溶劑。殘余物溶于10mlTHF中，用793mgN-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸，1.0ml三乙胺和1.33gHBTU處理，在室溫下攪拌16小時。濃縮所得懸浮液，在硅膠上層析殘余物，得到1.07g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)526(M+H)+。
實施例13類似于實施例12，從250mg(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰基)-苯氧基乙酸乙酯開始，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫，)得到66mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)548(M+H)+原料可制備如下a)在50mg硫酸氫四丁基銨存在下2.2g(S)-2-(4-羥基-苯基)-1-(甲氧式-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與10ml甲苯和10ml50%NaOH中的2.5g2-氯乙基甲基醚的相轉移反應1小時后完成。用醚萃取水相，用飽和NaCl溶液洗合并的有機相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物，得到1.11g(S)-2-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+17.6°(c＝1，氯仿)。
b)按照實施例3a，通過1g前步產品反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯9∶1)后，得到326mg(S)-1-〔4-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酰基〕-2-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-乙基氨基甲酸叔丁酯，MS(ISP)530(M+H)+。
c)通過按實施例3b由b)得到的310mg產品反應和類似于實施例1c烷基化產品，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到273mg(S)-4-〔2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)502(M+H)+。
d)250mg前述產品按照實施例12e反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到267mg(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-〔4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)648(M+H)+。
實施例14用200mgNaOH處理400mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽(實施例12)在65ml乙醇和17ml水中的溶液，在室溫下攪拌1小時，用7ml1NHCl酸化，濃縮。在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到287mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕3甲基-丁酰基〕-苯氧基乙酸氫氯酸鹽(1∶0.4)，MS(ISP)398(M+H)+。
實施例1566mg氯代甲酸2-甲氧基-乙基酯加到250mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽在4ml二氯甲烷和4ml飽和Na2CO3溶液中的懸浮液中，隨后在室溫下攪拌混合物5分鐘。用二氯甲烷萃取水相，用水洗二氯甲烷相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物(乙酸乙酯)后，得到55mg(S)-4-〔3-羥基-2-〔4-(亞氨基-(2-甲氧基-乙氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)516(M+H)+。
實施例16在室溫下攪拌200mg(S)-4-〔3-叔-丁氧基-2-〔4-叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸叔丁酯在2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的溶液，濃縮。殘余物懸浮在甲醇中，離心用醚洗。得到41mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰基〕-苯氧基乙酸三氟乙酸鹽，MS(ISN)384(M-H)-。
原料可制備如下a)類似于實施例1c，1.35g(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與溴代乙酸叔丁酯反應得到417mg1.19g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-3-叔-丁氧基-丙酰)-苯氧基乙酸叔丁基，(ISN)450(M-H)-。
b)如在實施例12a中，400mg上述產品與N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到230mg(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸叔丁酯，MS(ISN)596(M-H)-。
實施例17如在實施例15中，100mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽(實施例9)與54μl氯代甲酸異丁酯反應，層析(乙酸乙酯)后，得到65mg(S)-4-〔3-羥基-2-〔4-(亞氨基-異丁氧基羰基-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+47.0°(c＝0.7，DMSO)。
實施例18如在實施例12中，170mg(S)-4-〔2-〔4-(叔丁氧基-羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯與三氟乙酸反應，殘余物用醚結晶，得到124mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)(M+H)+。
原料可制備如下a)類似于實施例3a，1.18g(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-N，3-二甲氧基-N-甲基-丙酰胺與對-溴-叔丁基-二甲基甲硅烷基苯酚反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯8∶1)后，得到872mg(S)-1-〔4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酰基〕-2-甲氧基-乙基氨基甲酸叔丁酯，MS(ISP)410(M+H)+。
b)按照實施例3b甲硅烷基保護基從850mg上述產品中裂解，按實施例1c烷基化該產品，得到546mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丙酰基)-苯氧基-乙酸乙酯，MS(EI)308(M-73)。
c)按實施例12e的步驟，530mg上述產品與N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到170mg(S)-4-〔2-〔4-(叔丁氧基羰基氧基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)528(M+H)+。
實施例19按照實施例12，從510mg(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸(S)-仲丁酯經在甲硅烷基化硅膠RP18上層析粗產品(THF/水，梯度洗脫)得到280mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰基〕-苯氧基乙酸(S)-仲丁酯，熔點85-87℃，〔α〕20D＝+55.7°(c＝0.3，二甲亞砜)。
原料可制備如下a)按照實施例1c用(S)-溴代乙酸仲乙酯從790mg(S)-2-叔-丁氧基-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯經在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯(9∶1)，得到780mg(S)-4-(3-叔-丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-苯氧基乙酸(S)-仲-丁酯，〔α〕20D＝+35.3°(c＝0.45，氯仿)。
b)類似于實施例12e，720mg上步產品與510mgN-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯3∶1，2∶1)后，得到570mg(S)-4-〔3-叔-丁氧基-2-(4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸(S)-仲-丁酯，〔α〕20D＝+51.3°(c＝1，氯仿)。
實施例20按照實施例12從650mg(2S，3R)-4-〔3-叔-丁氧基-2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后得到350mg(2S，3R)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽，熔點95-97℃，〔α〕20D＝+98.8°(c＝0.4，DMSO)。
原料可制備如下a)類似于實施例7a，從15g(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-羧基-丙基氨基甲酸叔丁酯在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯5∶1，3∶1)后得到11.19g(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基叔丁酯，〔α〕20D＝+30.0°(c＝0.7，氯仿)。
b)類似于實施例3a，17g上步產品與對-溴-叔丁基二甲基甲硅烷基苯酚反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯9∶1)后得到4.76g(1S，2R)-2-叔丁氧基-1-〔4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯甲酰基〕-丙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝+61.0°(c＝0.3，氯仿)。
c)按照實施例3b甲硅烷基保護基從4.74g上步產品中裂解，按實施例1c烷基化該產品，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯5∶1)后得到3.34g(2S，3R)-4-(3-叔丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丁酰基)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+71.0°(c＝0.3，氯仿)。
d)按照實施例12e，1.09g上述產品與N-叔丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶1，1∶1)后，得到660mg(2S，3R)-4-〔3-叔丁氧基-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基)-丁酰基〕-苯氧基乙酸乙酯，，〔α〕20D＝+126.0°(c＝0.3，氯仿)。
實施例21類似于實施例12，從2g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基-羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯在脫保護和在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后得到600mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯三氟乙酸鹽，熔點174℃，〔α〕20D＝+51.6°DMSO)。
原料可制備如下a)按照實施例1c1.64g(S)-2-叔丁氧基-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯用溴代乙酸2-甲氧基-乙基酯烷基化，在硅膠上層析后，得到1，58g(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)454(M+H)+。
b)按照實施例12e，1.55g上步產品與M-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶1，1∶1)后，得到2.0g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基-羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-叔-丁氧基-丙酰基〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)600(M+H)+。
實施例22按照實施例12，從4.7g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基-羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯經在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)得到1，67g(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，〔α〕20D＝+60.0°(c＝0.4，DMSO)原料可制備如下a)類似于實施例1c，3.98g(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與3.25g溴代乙酸2-甲氧基-乙基酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到3.31g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，Rf-0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1)。
b)按照實施例12e，3.3g上步產品反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后得到4.76g(S)-4-〔2-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)528(M+H)+。
實施例23按照實施例15，199mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽與氯代甲酸乙酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到137mg(S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)470(M+H)+。
原料可制備如下a)類似于實施例1c，530mg(S)-1-(4-羥基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酸叔丁酯與溴代乙酸乙酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯5∶1)后，得到582mg(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝-1.8°(c＝0.5，乙醇)。
b)702mg a)步產品與N-叔-丁氧基羰基-4-脒基苯甲酸反應，按照實施例12裂解保護基，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到487mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，熔點180℃，〔α〕20D＝+54.2°(c＝0.6，DMSO)。
實施例24類似于實施例12，裂解在1g(E，Z)-(S)-4-(3-乙酰氧基-2-〔4〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基-羰基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-苯氧基乙酸乙酯中的保護基，用醚結晶后，得到760mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-3-乙酰氧基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)456(M+H)+。
原料可制備如下a)440mg4-〔(S)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液與0.28ml三甲基甲硅烷基碘一起在室溫下攪拌3小時，用二噁烷中的1mlHCl(約4M)處理，濃縮。殘余物溶于10mlTHF中，用464mg(E，Z)-4-(三-叔丁氧基羰基-脒基)苯甲酸，253mgN-甲基嗎啉和379mgHBTU處理，在室溫下攪拌16小時。濃縮所得懸浮液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)。得到320mg(E，Z)-(S)-4-〔2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基-氨基〕-3-羥基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)714(M+H)+。
b)在室溫下在30ml醚中的223mg三乙胺存在下用0.156ml乙酰氯乙酰基化1.42g上步產物，得到一懸浮液。吸濾出沉淀，濃縮母液，在硅膠上層析殘余物。得到1.13g(E，Z)(S)-4-〔3-乙酰氧基-2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)756(M+H)+。
實施例25類似于實施例15，1g4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基乙酰基〕-苯氧基乙酸甲酯(歐洲專利0381033中實施例25)與氯代甲酸乙酯反應，在甲醇/THF中結晶后，得到810mg4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基乙酰基〕-苯氧基乙酸甲酯，MS(ISP)442(M+H)+。
實施例26按照實施例12，從400mg(E，Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔(二-叔丁氧基-羰基氨基)-叔丁氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基-氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在保護基裂解后，用醚結晶，得到190mg(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基-硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)444(M+H)+。
原料可制備如下713mg(E，Z)-(S)-4-〔3-乙酰氧基-2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亞氨基甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯(實施例24b)和140mg甲硫醇鈉在10ml乙腈中的懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。吸濾出不溶物質，蒸發母液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)。得到407mg(E，Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基氨基)-叔丁氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)744(M+H)+。
實施例27類似于實施例15，用28mg氯代甲酸乙酯從119mg(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽經在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶3)得到78mg(R，S)-4-〔2-〔4-(乙氧基-羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-甲基硫烷基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)516(M+H)+。
實施例28類似于實施例15，511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽與氯代甲酸2-甲氧基-乙基酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到280mg(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-2-(甲氧基-乙氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)500(M+H)+。
實施例29類似于實施例12，裂解在850mg(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的保護基，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(THF/水，梯度洗脫)后，得到437mg(S)-4-〔2-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽(干燥)，MS(ISP)393(M+H)+。
原料可制備如下702mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液與0.27ml三甲基甲硅烷基碘一起于0℃攪拌15分鐘，用二噁烷中的1mlHCl(4M)處理，濃縮。殘余物溶解于二氯甲烷中。518mg1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基-氧基乙酸，594mgTPTU和0.55mlN-甲基嗎啉在10ml二氯甲烷中的溶液于0℃攪拌30分鐘，隨后用上述殘余物處理。在室溫下攪拌2小時后，濃縮反應液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1，1∶2)，得到873mg(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氧基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)493(M+H)+。
實施例30類似于實施例15，511mg(S)-4〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽氯代磷酸二乙酯反應，在硅膠上層析殘余物(二氯甲烷/乙醇9∶1)，得到340mg(S)-4-〔2-〔4-(二乙氧基磷酰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)534(M+H)+。
實施例311g(S)-4-〔2-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在10ml吡啶和1ml三乙胺中的溶液通過硫化氫氣體，在室溫下攪拌16小時。濃縮反應液，殘余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液，硫酸氫鉀溶液和飽和氯化鈉溶液洗，干燥，濃縮。采用乙醚，殘余物給出580mg(S)-4-〔2-〔4-(硫代氨基甲酰基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯。吸濾，溶于65ml23丙酮和3.3ml甲基碘化物中，在沸騰溫度下攪拌13小時。濃縮溶液，在乙醚中結晶殘余物，得到609mg(S)-4-〔2-〔4-(1-甲基-硫基亞胺甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯氫碘酸鹽。314mg該酯溶于10mlTHF中，用110mg2-甲氧基-乙基胺處理，在室溫下攪拌64小時。濃縮溶液，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析殘余物(THF/水，梯度洗脫)，得到80mg(R，S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基(2-甲氧基-乙基)-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯氫碘酸鹽，MS(ISP)456(M+H)+。
原料可制備如下
與實施例12e類似，5.62g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基-氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯與2.82g4-氰基苯甲酸反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯3∶2)后，得到3.67g(S)-4-〔2-(4-氰基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)381(M+H)+。
實施例32類似于實施例3b，甲氟化四丁基銨裂解160mg(R，S)-4-〔2-〔4-〔(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯中的保護基，在乙酸乙酯/己烷中結晶殘余物后，得到70mg(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)414(M+H)+。
原料可制備如下300mg(S)-4-〔2-〔4-(1-甲基硫代亞胺甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯(實施例31)和175mg鄰-叔丁基-二甲基甲硅烷基羥基胺在10mlTHF中的溶液在室溫下攪拌16小時，濃縮，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到95mg(R，S)-4-〔2-〔4-〔(叔丁基-二甲基-硅膠基氧基氨基)-亞氨基甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(EI)528(M+H)+。
實施例33按照實施例15，由350mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰)-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯氫氯酸鹽(1∶0.8)氫碘酸鹽(1∶0.4)和80mg氯代甲酸乙醚，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到204mg(S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯，MS(ISP)526(M+H)+。
實施例34類似于實施例12，從2.2g(S)-4-〔2-(6-叔-丁氧基羰基氨基-甲基-吡啶-3-基羰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在甲硅烷基化硅烷RP18上層析殘余物(THF/水，梯度洗脫)后得到863mg(S)-4-〔2-(6-氨基甲基-吡啶-3-基羰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)386(M+H)+。
原料可制備如下按照實施例12e在2gTPTU和1.25gN-甲基嗎啉存在下1.97g脫保護的(S)-4-(2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯與1.7g6-叔-丁氧基羰基氨基甲基-吡啶-3-羧酸進行偶合反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到2.28g(S)-4-〔2-(6-叔丁氧基羰基氨基甲基-吡啶-3-基羰基氨基)丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
實施例35按照實施例15從90mg(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-羥基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯和25mg氯代甲酸乙酯在乙酸乙酯/己烷中結晶殘余物后得到57mg(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔氨基-乙氧基-羰基肟基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
實施例36
按照實施例15，500mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽與氯代甲酸苯酯反應，在硅膠上層析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到21mg(S)-4-〔2-〔4-(亞氨基-苯氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)518(M+H)+。
實施例37按照實施例15，511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽與氯代甲酸4-甲氧基-苯酯反應，在硅膠上層析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到145mg(S)-4-〔2-〔4-(亞氨基-(4-甲氧基-苯氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)548(M+H)+。
實施例385ml二氯甲烷中的98mg三光氣于0℃加到102mg四氫-2H-吡喃-4-醇和101mg4-甲氧基嗎啉在10ml二氯甲烷中的溶液中，隨后在室溫下攪拌混合物2小時。該溶液加到511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽在10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸鈉溶液中的懸浮液中，在室溫下攪拌5分鐘，象實施例15中一樣操作反應混合物，在硅膠上層析殘余物(乙酸乙酯)，得到350mg(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-(四氫-吡喃-4-基氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)526(M+H)+。
實施例39類似于實施例38，用540mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰)-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯三氟乙酸鹽(實施例5)進行反應，在硅膠上層析殘余物后(乙酸乙酯)，得到378mg(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-(四氫吡喃-4-基氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯，MS(ISP)582(M+H)+。
實施例40按照實施例15，920mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯三氟乙酸鹽與氯代甲酸2-甲氧基-乙基酯反應，在硅膠上層析后(己烷/乙酸乙酯1∶3)，得到430mg(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基(2-甲氧基-乙氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，MS(ISP)530(M+H)+。
實施例41類似于實施例3b，用氟化四丁基銨裂解160mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯中的保護基，在乙酸乙酯/己烷中結晶殘余物后得到187mg(Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)414(M+H)+，〔α〕20D＝+68.8°(c＝0.5，DMSO)。
原料可制備如下通過在實施例32a中類似反應，從2g4-氰基苯甲酸得到N-叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基-脒基苯甲酸。按照實施例12e在TPTU存在下它直接用于偶合(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯的原料。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到561mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+62.0°(c＝0.5，氯仿)。
實施例42類似于實施例15，500mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽與氯代甲酸4-氟苯基酯反應，在硅膠上層析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到100mg(S)-4-〔2-〔(4-氟-苯氧基羰基氨基)-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)536(M+H)+。
實施例43從1g(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽用2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基乙醇類似于實施例38制備200mg(S)-4-〔2-〔4-〔氨基-2-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-乙氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，它按實施例3a脫保護，在硅膠上層析(乙酸乙酯/乙醇95∶5)，得到56mg(S)-4-〔2-〔4-〔氨基(2-羥基-乙氧基羰基亞氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
實施例44
從527mg(S)-4-(2-叔丁氧基-羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯和462mg4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酸三氟乙酸鹽開始類似于實施例12e，在硅膠上層析后(己烷/乙酸乙酯2∶3)得到500mg(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，MS(ISP)428(M+H)+。
原料可制備如下1.47mg4-氰基苯甲酸叔丁酯的溶液類似于實施例31與硫化氫，碘甲烷和O-甲基-羥基胺鹽酸鹽反應，粗產品在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯9∶1)，得到1.0g4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酸叔丁酯，類似于實施例12用三氟乙酸裂解酯基，在醚中結晶后(干燥)，得到1.13g4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酸三氟乙酸鹽。
實施例45類似于實施例3b用氟化四丁基銨脫去290mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基〕-亞氨基〕-甲基〕-苯甲酰基氨〕-3-羥基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯中的甲硅烷基保護基。在硅膠上層析后(乙酸乙酯)得到145mg(Z)-(S)-4-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯。
原料可制備如下按照實施例24a游離胺從1.27g4-〔(S)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在25ml二氯甲烷中的溶液得到，隨后類似于實施例41a與N-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-脒基苯甲酸反應。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)后得到290mg(S)-4-〔2-〔4-〔(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基氨基)-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-3-羥基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，Rf值0.68(氯仿(干燥)，甲醇，乙酸，88∶10∶2)。
實施例460.8g〔〔4-(對-脒基-N-甲基苯甲酰氨基)-乙酰基-O-亞苯基〕-二氧基〕二乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)在2-丙醇/濃硫酸(20∶1)中的溶液保持過液。除去溶劑后，殘余物加到50ml水中，加碳酸氫鈉使其變為中性，用80ml二氯甲烷覆蓋。加入0.3g氯代甲酸乙酯后，加入20ml 0.5N氫氧化鈉溶液，分離有機相，用水洗，在硫酸鈉上干燥，濃縮。在硅膠上層析(乙酸乙酯)和結晶(乙醚)后得到0.51g(E和/或Z)-〔〔4-((對-氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-N-甲基苯甲酰氨基)-乙酰基-O-亞苯基〕-二氧基〕二乙酸二異丙酯。熔點56-58℃，MS(EI)512(M+H)+。
實施例47類似于實施例46從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕〕-3-(4-羥基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。〔α〕20D＝+18.1°(c＝0.8，EtOH)熔點84℃，MS(ISP)569(M+H)+。
實施例48
類似于實施例46從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕-乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯。熔點88-90℃MS(ISP)583(M+H)+。
實施例49可作為實施例48中反應副產品分離出(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，熔點71-73℃，MS(ISP)655(M+H)+。
實施例50從在碳酸鉀存在下〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸與靛紅酸酐反應，在通常操作后，進行粗產品色譜純化，得到無色泡沫形式的2-氨基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-異丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯。MS(ISP)702(M+H)+。
實施例51在碳酸鉀存在下從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基乙酸與呋喃-2-羧酸反應，經過常規處理及粗產品色譜純化，得到淺黃色泡沫形式的呋喃-2-羧酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-異丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，MS(ISP)677(M+H)+。
實施例52在碳酸鉀存在下從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸與乙酸酐反應，在常規處理和粗產品色譜純化后，得到無色泡沫狀(E/Z)-(S)-1-〔3-〔4-乙酰氧基-苯基)-2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基胺基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸異丙酯。MS(ISP)625(M+H)+。
實施例53在三乙胺存在下從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸與乙酰基水楊酰氯反應，在常規處理和粗產品純化后，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(E/Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-異丙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯，熔點78-80℃，MS(EI)745(M+H)+。
實施例54類似實施例46，〔〔1-〔N-(對脒基苯甲酰基)-L-酪氨酰〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸叔丁酯(EP505868)與氯代甲酸乙酯反應，隨后用濃甲酸處理，分離，常規處理，層析，得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-羥基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸，熔點134℃，MS(ISN)539(M-H)+。
實施例55
類似于實施例46，從(S)-1-〔2-(5-脒基吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸)(EP505868)的反應得到(E/Z)-(S)-1-〔2-(5-氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸乙酯，〔α〕20D＝-22.6°(c＝1.0，乙醇)，熔點52-54℃，MS(ISP)584(M+H)+。
實施例56(S)-1-〔3-〔4-羥基-苯基)-2-〔4-(亞氨基-丙基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯與濃甲酸反應，在硅膠RP18上用水/甲醇梯度洗脫進行粗產品色譜純化后，得到(S)-1-〔3-(4-羥基-苯基)-2-〔4-(亞氨基-丙氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙醇，熔點160℃，MS(ISP)511(M+H)+。
原料可制備如下a)Z-Tyr-OH-與4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)進行偶合反應，然后氫解除去Z保護基，得到1-〔〔L-酪氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯。
b)在碳酸氫鈉存在下通過上步產品與4-氰基苯甲酰氯反應，得到(S)-1-〔3-〔4-羥基-苯基)-2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。
c)通過隨后在吡啶中用硫化氫，在丙酮中用碘甲烷，在甲醇和乙酸混合物中用正-丙基胺連續地處理上步產品，得到(S)-1-〔3-(4-羥基-丙基)-2-〔4-(亞氨基-丙基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。MS(ISP)567(M+H)+。
實施例57(S)-4-〔〔〔4-(1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-哌啶-1-羰基)-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基〕-氨基〕-丁酸與濃甲酸反應，粗產品色譜純化后，得到(S)-4-〔〔〔4-〔1-(4-羧基甲氧基-哌啶-1-羰基)-2-(-4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基〕-氨基〕丁酸。
熔點156-160℃MS(ISP)555(M+H)+。
原料可制備如下通過在吡啶中用硫化氫，在丙酮中用碘甲烷，在甲醇和乙酸中用4-氨基丁酸隨后連續地處理(S)-1-〔3-(4-羥基-苯基)-2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基(實施例56b))，得到無色泡沫形式的(S)-4-〔〔〔4-〔1-(4-叔丁基-羰基甲氧基-哌啶-1-羰基)-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基〕-氨基〕-丁酸。
MS(ISP)611(M+H)+。
實施例58按照實施例46描述，從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰-4-哌啶基〕氧基〕乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)與氯代甲酸乙酯反應，隨后用濃甲酸處理，常規處理及層析后，得到無色泡沫狀(E/Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。
MS(ISP)449(M+H)+。
實施例59類似于實施例46，從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰〕-4-哌啶基)-氧基〕乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到無色泡沫狀(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。〔α〕20D＝+41.7°(c＝1.0，乙醇)，MS(ISP)477(M+H)+。
實施例60類似于實施例46，從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸得到無色泡沫形式的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯。MS(ISP)491(M+H)+。
實施例61類似于實施例46，從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-丙氨酰〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸得到無色泡沫狀(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-9氨基-正-丁氧基-羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+37.4°(c＝0.8，乙醇)，MS(ISP)505(M+H)+。
實施例62類似于實施例46，從〔〔1-〔N-(對-脒基苯甲酰基)-L-丙氨基〕-4-哌啶基〕-氧基〕乙酸得到無色泡沫形式的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯，〔α〕20D＝+40.0°(c＝0.9，乙醇)，MS(ISP)507(M+H)+。
實施例63通過在對-甲苯磺酸存在下用四氫-2H-吡喃-4-醇酯化(S)-1-〔2-(5-氨基-亞氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，在硅膠RP18上用水/乙腈梯度洗脫色譜純化粗產品，得到(S)-1-〔2-(5-氨基-亞氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基乙酸四氫吡喃-4-基酯的對-甲苯磺酸鹽，〔α〕20D＝+28.8°(c＝0.5，甲醇)，MS(ISP)462(M+H)+。
實施例64類似于實施例46，從(S)-1-〔2-(5-氨基-亞氨基-甲基-吡啶-2-基-羰基氨基)丙酰〕-哌哌4-基氧基-乙酸得到(E/Z)-(S)-1-〔2-(5-氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸異丙酯，〔α〕20D＝+42.6°(c＝1.0，乙醇)熔點62-64°，MS(EI)492(M+H)+。
實施例65類似于實施例46，從〔〔1-〔(對-脒基-N-甲基苯甲酰胺基)-乙酰苦〕-4-哌啶基〕氧基〕乙酸(EP505868)得到(E/Z)-〔1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-甲基-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酸乙酯，MS(ISP)477(M+H)+。
實施例66通過在二氯甲烷中用三氟乙酸處理從(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。熔點193-195℃，MS(ISP)407(M+H)+。
原料可制備如下a)Z-Ala-OH與4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)偶合反應，隨后氫解除去Z保護基，得到1-〔〔L-丙氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯。
b)在碳酸氫鈉存在下，上步產品與4-氰基苯甲酰氯反應，得到(S)-1-〔2-〔4-氨基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。
c)在三乙胺存在下通過在吡啶中用硫化氫，在丙酮中用碘甲烷，在DMF中用O-甲基羥基胺鹽酸鹽隨后連續處理上步產品，得到粘的無色油狀的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯，MS(ISP)463(M+H)+。
實施例67在濃硫酸存在下通過在乙醇中酯化(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到作為無色樹脂的(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-甲氧基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯，MS(ISP)435(M+H)+。
實施例68通過用甲酸處理從(S)-1-〔2-〔4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-羥基-苯基)丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯得到(S)-1-〔2-(4-氨基甲基-苯甲酰氨基)-3-(4-羥基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基乙酸。〔α〕20D＝+19.4°(c＝0.5，H2O)，熔點166-168℃，MS(ISN)454(M-H)+。
原料可通過在1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)存在下1-〔〔L-酪氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯(實施例56a)與4-叔丁氧基羰基氨基甲基-苯甲酸偶合反應來制備。
實施例69通過用碘甲烷/碳酸鉀處理，隨后用甲酸處理(S)-1-〔2-〔4-叔丁氧基羰基氨基-甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-羥基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯(實施例68)得到(S)-1-〔2-〔4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。，〔α〕20D＝+11.7°(c＝0.5，水)，熔點130℃，MS(Cl)470(M+H)+。
實施例70通過在硫酸存在下用異丙醇酯化(S)-1-〔2-〔4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到(S)-1-〔2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯半硫酸鹽。〔α〕20D＝+5.1°(c＝0.8，水)，熔點138-140℃MS(EI)512(M+H)+。
實施例71通過用甲酸處理(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基-羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯得到(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。〔α〕20D＝+20.0°(c＝0.6，水)，熔點174℃(分解)，MS(ISP)471(M+H)+。
原料可通過在甲醇/水/乙醇混合物中在鈀/碳上催化氫化(S)-1-〔2-(5-氰基-吡啶-2-基-羰基氨基)-3-(4-甲氧基)-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯(EP505868)而得到。
實施例72如實施例70通過用異丙醇酯化(S)-1-〔2-5-(氨基甲基-吡啶-2-基羰基-氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸酸及用鹽酸酸化粗產品得到(S)-1-〔2-(5-氨基甲基-吡啶-2-基羰基氨基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯鹽酸鹽。熔點82-84℃(從乙醚)，MS(ISP)513(M+H)+。
實施例73通過用甲酸處理(S)-4-〔1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基羰基)-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基-甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(S)-1-〔3-(4-羥基-苯基)-2-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。〔α〕20D＝+6.7°(c＝0.7，H2O)，熔點156°(分解)，MS(ISP)464(M+H)+。
原料可制備如下a)用甲酸處理4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，得到4-哌啶基氧基乙酸，在氫氧化鈉存在下用二惡烷中的二碳酸二叔丁酯可把它轉變成1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酸。
b)在二氯甲烷中1-乙氧基羰基-2-異丁氧基-1，2-二氫喹啉存在下上步產品可與1-〔〔L-酪氨酰〕-4-哌啶基氧基〕乙酸叔丁酯(實施例56a)偶合反應，得到(S)-4-〔1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基羰基)-2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)620(M+H)+。
實施例742-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-〔1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基〕-3-氧代-丙基〕-苯基酯與甲酸反應，向粗產品中加入鹽酸，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-〔哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯鹽酸鹽。熔點74-76℃(分解)，MS(ISP)654(M+H)+。
原料可制備如下
a)Z-Tyr-OH與4-哌啶基氧基乙酸乙酯(在1-乙基氧基羰基-2-異丁基氧基-1，2-二氫喹啉在下用酸進行4-哌啶基氧基乙酸叔丁酯的酯基轉移作用而得到)進行偶合反應，然后在碳酸鈉存在下與乙酰基水楊酰氯反應，隨后氫解除去Z保護基，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-氨基-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯。
b)在二氯甲烷中1-乙基氧基羰基-2-異丁基氧基-1，2-二氫喹啉存在下上步產品與1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酸(實施例73b)進行偶合反應，得到2-乙酰氧基-苯甲酸(S)-4-〔2-〔1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基乙酸基氨基〕-3-(4-乙氧基-羰基甲氧基-哌啶-1-基)-3-氧代-丙基〕-苯基酯。MS(ISP)754(M+H)+。
實施例75通過在濃硫酸存在下在乙醇中酯化(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到棉羊毛樣結晶(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。熔點205-207℃，(MS(ISP)421(M+H)+)。
原料可制備如下a)在甲醇鈉存在下，(S)-1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯(實施例66)與甲醇中的鹽酸羥胺反應，攪拌過夜和常規操作后得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。熔點193-194℃，MS(ISP)449(M+H)+。
b)在50℃下上步產品與甲酸反應，從乙酸乙酯中結晶后，得到(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸。熔點176-178℃，MS(ISP)391(M+H)+。
實施例76在濃硫酸存在下在2-丙醇中酯化(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(實施例75b)得到棉羊毛樣結晶(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌哌-4-基氧基乙酸異丙酯。熔點205-207℃。MS(ISP)435(M+H)+。
實施例77220mg〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯和3.4ml甲酸于20℃下攪拌24小時。真空蒸發反應混合物，殘余物溶于水，蒸發。從甲醇中結晶得到120mg〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，熔點＞250℃，MS362(100，M+H)。
原料可制備如下a)在THF中2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基嗎啉活化4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酸，然后使其與哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯反應，得到〔1-〔4-(4-氰基苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯。
b)在吡啶和三乙胺中用硫化氫將其轉變成〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔點140℃。
c)在丙酮中后者直接與碘甲烷反應，然后在甲醇中與乙酸銨和乙酸反應，最后在DMF-三乙胺中與二碳酸二叔丁酯反應，得到〔1-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，MS518(100，M+H)。
實施例7876mg〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯在0.5ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸中于20℃攪拌2小時。然后真空蒸發反應混合物，殘余物溶于醇中，再蒸發。用乙醚研制結晶產品，吸濾，干燥，得到74mg〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸乙鹽(1∶1)熔點188-190℃。
原料可制備如下a)在1NHCl中用乙醇把〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸轉變成它的乙基酯。
b)在DMF-三乙胺中用二碳酸二叔丁基酯將其轉變成原料，熔點100℃。
實施例79用0.036ml氯代甲酸乙酯處理160mg〔1-〔〔〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-(2-甲氧基乙基)-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯鹽酸鹽(1∶1)，3.2ml二氯甲烷，2.6ml水和0.6ml飽和碳酸鈉溶液的混合物，于20℃充分攪拌2小時，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水和氯化鈉溶液洗，干燥，真空蒸發。在硅膠上用二氯甲烷-異丙醇層析殘余物，得到109mg無色泡沫〔1-〔〔〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-(2-甲氧基-乙基)-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基氧基〕-乙酸異丙酯。MS535(100，M+H)。
原料于20℃在1NHCl用異丙醇從〔1-〔〔〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-(2-甲氧基-乙基)-氨基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(EP505868)得到。
實施例80類似實施例79，從〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶基-4-基氧基〕-乙酸異丙酯碘化物乙酸鹽得到〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯，熔點86-89℃。
原料可制備如下a)在二氯甲烷和三氟乙酸中〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯分裂成〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氧基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，熔點203-207℃。
b)在異丙醇中用硫酸從中得到〔1-〔4-氧代-4-(4-硫代氨基乙酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯，熔點123-128℃。
c)在丙酮中這個化合物與碘甲烷反應，隨后在甲醇中與乙酸銨和乙酸反應，得到原料。
實施例81類似于實施例79，從〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯碘化物乙酸鹽和氯代甲酸異丁酯得到〔1-〔4-〔4-(異丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯，熔點94℃。
實施例82在8.5ml二氯甲烷和8.5ml三氟乙酸中1.7g(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基-氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯于20℃攪拌3小時，真空蒸發溶劑，殘余物溶于水中，再蒸發溶液。干燥后，在醇中研制殘余物，吸濾，干燥。得到1.13g(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸三氟乙酸鹽(1∶1)，熔點217℃。
原料可如下獲得a)4-(4-氨基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸經相應的重氮化合物(Sandmeyer反應)被轉變成4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸，熔點137℃。
b)如實施例77a中所述，該經合物與哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯偶合反應，得到(RS)-〔1-〔4-〔4-氰基-苯基-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶〕-4-基氧基乙酸叔丁酯，熔點114-116℃、。
c)在吡啶/三乙胺中用硫化氫從中得到(RS)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔點152-155℃。
d)該化合物首先在丙酮中與碘甲烷反應，然后在甲醇中與乙酸鋅和乙酸反應，隨后與二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯及碳酸鈉水溶液反應，得到原料，MS532(100，M+H)。
實施例83734mg(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸三氟乙酸酯在異丙醇中的15ml1NHCl中于20℃攪拌19小時。蒸發溶劑，真空干燥，得到650mg吸濕性無定形粉沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯鹽酸鹽(1∶1)，MS376(M+H)。
實施例84類似于實施例79，從(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯鹽酸鹽得到樹脂泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基-2-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯，MS490(100，M+H)。
實施例85同樣，從相同原料用氯代甲酸異丁酯得到泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(異丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基)-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯。MS518(100，M+H)。
實施例86209mg(RS)-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯和4.2ml甲酸于20℃放置6.5小時。蒸發反應混合物，殘余物溶于水，再蒸發。干燥的殘余物在醚中研制，吸濾。得到(RS)-2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基)-4-(4-乙氧基羰基甲氧基苯基)-4-氧代-丁酸乙酯甲酸鹽(1∶1)。熔點162℃。
原料可制備如下a)在碳酸鉀存在下在丙酮中從4-氰基苯甲酰基乙酸乙酯和〔4-(溴代乙酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-2-〔4-氰基-苯甲酰基)-4-〔(4-乙氧基羰基甲氧基)-苯基〕-4-氧代-丁酸乙酯;MS437(Z，M)。
b)在吡啶和三乙胺中用硫化氫將該化合物轉為成(RS)-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-2-(4-硫代氨基甲酰基-苯甲酰基)-丁酸乙酯;MS472(100，M+H)。
c)后者先在丙酮中與碘甲烷反應，然后在甲醇中與乙酸銨和乙酸反應，最后在二氯甲烷中與二碳酸二叔丁酯及碳酸鈉水溶液反應，得到(RS)-2-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯;MS555(100，M+H)。
實施例87類似于實施例79，從(RS)-2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯甲酸鹽和氯代甲酸乙酯得到(RS)-2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-4-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酸乙酯;MS527(100，M+H)。
實施例883.8g4-〔3-(4-硫代氨基甲酰基-苯甲酰基)-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，76ml丙酮和5.9ml碘甲熔于45℃攪拌3小時。蒸發反應混合物，殘余物溶于117ml甲醇中，用2.2g乙酸銨和0.54ml乙酸處理，在60℃攪拌3.5小時。真空濃縮反應混合物直到形成結晶，然后冷卻。吸濾沉淀，通過在乙腈中研制純化，得到2g〔4-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽(1∶1)，熔點212℃。
原料可制備如下a)于5℃將24.4ml吡啶加到14.4g無水氯化鎂在151ml干燥二氯甲烷和25.2ml乙酰乙酸叔丁酯是懸浮液中，15分鐘后加入25g4-氰基苯甲酰氯，隨后于20℃攪拌混合物2小時。為了操作，用乙酸乙酯稀釋混合物，用冰冷的稀鹽酸和水洗，干燥，真空蒸發。殘余物溶于600ml叔丁基甲基醚中，用160ml10%氨溶液處理，同時強烈攪拌。2小時后相分離，用水洗，干燥，真空蒸發，在硅膠上過濾，從戊烷中結晶，得到13.1g純的3-(4-氰基苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯，熔點82-83℃。
b)在碳酸鉀存在下在丙酮中用〔4-(溴代乙酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯將該化合物轉變成(RS)-(4-〔3-叔丁氧基羰基-3-(4-氰基-苯甲酰基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯;MS465(1M，)。
c)于20℃后者在甲酸中攪拌4小時，蒸發，用甲苯蒸發，在甲苯中加熱到70℃1.5小時。因此得到〔4-〔3-(4-氰基-苯甲酰基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點115-16℃。
d)在吡啶和三乙胺中用硫化氫將該化合物轉變成4-〔3-(4-硫代氨基甲酰基-苯甲酰基)-丙酰-苯氧基-乙酸乙基，熔點179-180℃。
實施例89類似于實施例79，從〔4-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽得到〔4-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯;熔點167-168℃。
實施例90通過在甲醇鈉存在下在甲醇中〔〔4-(對-氰基-N-甲基苯甲酰氨基)-乙酸基-O-亞苯基〕二氧基〕二乙酸二甲酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)與鹽酸羥胺反應，攪拌過夜及常規操作后，得到無色固體〔〔〔4-(對-氨基-羥基亞氨基-甲基)-N-甲基苯甲酰氨基〕乙酰基-O-亞苯基〕二氧基〕二乙酸二甲酯。熔點58-60℃，MS(ISP)488(M+H)+。
實施例91在甲醇鈉存在下在甲醇中(S)-〔2-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰基氨基〕-乙酸甲酯與鹽酸羥胺反應，攪拌過夜，常規操作及在硅膠上色譜純化(二氯甲烷/甲醇6∶1)后，得到(Z)-(S)-〔2-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰基氨基〕-乙酸甲酯。熔點168-172℃，MS(ISP)464(M+H)+。
原料可制備如下a)用甲酸處理1-芐基氧基羰基-哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，在六氟磷酸O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲(HBTU)和N-甲基嗎啉存在下所得產品與甘氨酸乙酯酸鹽反應，得到無色油〔〔1-芐基氧基羰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)379(M+H)+。
b)催化氫化上步產品，然后在HBTU和N-甲基嗎啉存在下用Z-Ala-OH偶合，得到淺黃色油(S)-芐基〔Z〔4-〔〔〔〔乙氧基羰基〕-甲基氨基〕羰基〕甲氧基〕哌啶基〕-1-氧代丙基〕-氨基甲酸酯。MS(ISP)450(M+H)+。
c)催化氫化上步產品，在碳酸氫鈉存在下用4-氰基苯甲酰氯偶合，得到無色樹脂(S)〔2-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰基氨基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)445(M+H)+。
實施例92在濃硫酸存在下用1-己醇酯化(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸得到棉羊毛樣結晶(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸正己酯。熔點169-171℃，MS(ISP)477(M+H)+。
實施例93在三乙胺存在下(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(實施例75)與(E/Z)-2-溴代甲基-戊-2-烯酸異丁酯(J.Antibiotics 1992，45，1358-1364)反應，得到無色結晶(E/Z)-(S)-2〔〔1-〔2-〔4-((Z)-氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸氧基甲基〕戊-2-烯酸異丁酯。熔點94-96℃.MS(ISP)561(M+H)+。
實施例94在三乙胺存在下(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(實施例75)與新戊酸氯代甲基酯反應，得到無色結晶(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁基羰基氧基-甲基酯，熔點126℃，MS(ISP)507(M+H)+。
實施例95在二甲基乙酰胺中二環己胺存在下(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸酯(實施例75)與碳酸1-碘代乙基異丙基酯(J.Antibiotics 1987，40，370-384)得到無色粉沫(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(R/S)-1-異丙氧基羰基氧基-乙基酯。熔點113℃(分解)，MS(ISP)523.(M+H)+。
實施例96如實施例75所述，(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸(實施例75)與甲醇反應，得到無色粉沫(Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸甲酯。熔點177-178℃(分解)，MS(ISP)407(M+H)+。
實施例97類似于實施例75，從(S)-1-〔2-(5-氰基-吡啶-2-基羰基氨基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)得到無色結晶(Z)-(S)-〔1-〔2-〔5-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-吡啶-2-基羰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。熔點148-150℃，MS(ISP)422(M+H)+。
實施例98類似于實施例75，從(S)-1-〔3-(4-羥基-苯基)-2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯(實施例56b)得到無色結晶(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-3-(4-羥基苯基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。熔點107-110℃，MS(ISP)513(M+H)+。
實施例99在氫氯酸存在下用乙醇酯化〔〔1-〔N2-對-脒基苯甲酰基)-L-鳥氨酰〕-哌啶-4-基〕-氧基〕乙酸(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，按實施例46中所述所得產品與氯化甲酸乙酯反應，得到無色泡沫(E/Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基)-5-乙氧基羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP592(M+H)+。
實施例100類似于實施例75，(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-苯甲酰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯與鹽酸羥胺反應，得到無色樹脂(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-5-苯甲酰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)568(M+H)+。
原料可制備如下a)在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液兩相混合物中〔〔1-〔N5-(叔丁氧基羰基)-L-鳥氨酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)，與4-0氰基苯甲酰氯反應，處理后得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氨基〕-5-叔丁氧基羰基氨基戊酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸叔丁酯。MS(ISP)559(M+H)+。
b)在二氯甲烷中上步產品與三氟乙酸反應，得到無色樹脂(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氧基〕-5-氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸。MS(ISP)403(M＝H)+。
c)在濃硫酸存在下用乙醇酯化上步產品，隨后在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液兩相混合物中與苯甲酰氯反應，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-5-苯甲酰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(EI)348(M-C9H16NO3)+，188(C9H18NO3)。
實施例101如實施例75所述，在乙醇鈉存在下(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-乙氧基羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯與鹽酸羥胺反應，得到無色泡沫(Z)-(S)〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-5-乙氧基羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)536(M+H)+。
原料可制備如下在濃硫酸存在下用乙醇酯化(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氨基〕-5-氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(實施例100)，然后在二氯甲烷和1N氫氧化鈉溶液兩相混合物中與氯代甲酸乙酯反應，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-乙氧基-羰基氨基-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)503(M+H)+。
實施例102如實施例75所述，在乙醇鈉存在下(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-5-(3-丁基-脲基)-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯與鹽酸羥胺反應，得到無色泡沫(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-5-(3-丁基脲基)-戊酰基)-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)563(M+H)+。
原料可制備如下在濃硫酸存在下用乙醇酯化(S)-〔1-〔2-〔4-氰基苯甲酰基氨基〕-5-氨基戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(實施例100)，隨后在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液兩相混合物中與異氰酸正-丁基酯反應，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-5-(3-丁基-脲基)-戊酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯。MS(ISP)530(M+H)+。
參考實施例103以J.Med.Chem.1992，35，4393-4407中描述的方式從4-哌啶基-乙酸叔酯和(S)-2-芐基氧基羰基-氨基-丁酸開始，得到無色結晶(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸的甲酸鹽。熔點240℃(分解)，MS(ISP)391(M+H)+。
參考實施例104在濃硫酸存在下用乙醇酯化(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸(實施例103)得到無色結晶(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯半硫酸鹽。熔點256-260℃(分解)，MS(ISP)419(M+H)+。
實施例105在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液的兩相混合物中(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯(實施例104)與氯代甲酸正-丁酯反應，得到無色泡沫(E/Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-正-丁氧基羰基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)519(M+H)+。
實施例106在濃硫酸存在下用乙醇酯化(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基-)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸得到無色泡沫(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)435(M+H)+。
原料可制備如下a)(S)-〔1-〔2-氨基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯(類似于在(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407中描述的方法制備)與4-氰基苯甲酰氯反應，得到(S)-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯。MS(EI)429(M+)。
b)上步產品與鹽酸羥胺反應，得到(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸叔丁酯，MS(ISP)463(M+H)+。
c)用甲酸處理上步產品，得到無色泡沫(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。MS(ISP)407(M+H)+。
參考實施例107以J.Med.Chem.1992，35，4393-4407中描述的方法從4-哌啶基氧基-乙酸叔丁酯開始，得到無色樹脂(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基〕-甲基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸。MS(ISP)391(M+H)+。
實施例108用實施例73中描述的方法從1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基-乙酸(實施例73)和1-〔〔L-丙氨酰〕-4-哌啶基氧基〕-乙酸叔丁酯(實施例66)得到無色泡沫(S)-〔1-〔2-(哌啶-4-基氧基-乙酰氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸。MS(ISN)370(M-H)+。
實施例109如實施例75所述，(S)-3-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕丙酸乙酯與鹽酸羥胺反應，得到無色結晶(Z)-(S)-3-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-丙酸乙酯。熔點194-195℃，〔α〕20D＝+75.6°(c＝1，乙酸)，MS(ISP)419(M+H)+。
原料可制備如下a)在濃硫酸存在下用乙醇酯化3-〔哌啶-4-基〕-丙酸(J.Org.Chem.1945，10，562)，然后在1-乙基氧基羰基-2-異丁基氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)存在下在二氯甲烷中用Z-Ala-OH偶合，得到無色油3-〔1-〔2-芐氧基羰基氨基-丙酰〕-哌啶-4-基〕-丙酸乙酯。MS(ISP)391(M+H)+。
b)在10%Pd/c存在下用乙醇催化氫化上步產品，然后與4-氰基-苯甲酰氯扳應，得到無色結晶(S)-3-〔1-〔2-〔4-氰基-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕丙酸乙酯，熔點108-109℃。MS(EI)385(M)+。
實施例110在10%Pd/c存在下在水/乙酸9∶1中催化氫化(Z)-(S)-〔〔乙酸基-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸，得到無色粉沫(S)-〔〔乙酰基-1-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基-0氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸。熔點大于230℃(分解)。MS(ISP)418(M+H)+。
原料可制備如下a)在硼氫化鈉存在下N-芐基氧基羰基-4-哌啶酮與甘氨酸乙酯鹽酸鹽反應，然后用乙酸酐酰化該產品，得到無色油乙酰基-〔1-〔芐氧基羰基〕-哌啶-4-基〕-氨基-乙酸乙酯。
b)在10%Pd/c存在下用乙醇催化氫化上步產品，然后在1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)存在下和Z-Ala-OH偶合，得到無色油(S)-〔〔〔乙酰基-1-〔2-芐基氧基羰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸乙酯。MS(ISP)456(M+Na)+。
c)在乙酸存在下在10%pd/c上用乙醇催化氫化上步產品，然后在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉的兩相混合物中與4-氰基苯甲酰氯反應，得到無色泡沫(S)-〔〔乙酰基-1-(2-〔4-氰-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸乙酯。MS(ISP)428(M+H)+。
d)上步產品與鹽酸羥胺反應，然后用氫氧化鈉溶液皂化，得到無色結晶(Z)-(S)-〔〔乙酰基-1-(2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基)-丙酰)-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸。熔點＞270℃分解，MS(ISP)434(M+H)+。
實施例111類似于實施例110中描述的方法，用二碳酸二叔丁酯代替乙酸酐得到無色泡沫(Z)-(R/S)-〔〔叔-丁氧基羰基-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基〕-氨基〕乙酸乙酯。MS(ISP)520(M+H)+。
實施例112用乙醇酯化(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸得到無色結晶(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔點180℃(分解)。MS(ISP)407(M+H)+。
原料可制備如下a)4-氨基-苯基腈與Meldrum′s酸反應，得到2-〔4-氰基-苯基氨基甲酰基〕-乙酸。
b)在六氟磷酸O-苯并三唑-1-基，N，N，N′，N′-四甲基脲(HBTU)和N-甲基嗎啉存在下用4-哌啶基氧基-乙酸叔丁酯(J.Med.Chem.1992，35，4393-4407)偶合上步產品，得到〔1-〔2-〔4-氰基-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基〕-乙酸叔丁酯。MS(EI)401(M)+。
c)如實施例75所述，上步產品與鹽酸羥胺反應，得到(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯基-氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基-氧基〕-乙酸叔丁酯。熔點161-163℃MS(ISP)435(M+H)+。
d)用甲酸處理上步產品，得到無色結晶(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。熔點133-135℃，MS(ISN)377(M-H)-。
實施例113在10%Pd/c存在下在乙醇/乙酸5∶1中催化氫化(Z)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯(實施例112)，得到無色結晶〔1--〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯的乙酸鹽。熔點191-192℃，MS(ISP)391(M+H)+。
實施例114
在0.2N氫氧化鈉溶液存在下〔1-〔2-〔4-〔氨基-亞氨基-甲基〕-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯(實施例113)與氯代甲酸乙酯反應，得到無色粉沫(E/Z)-〔1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯基氨基甲酰基〕-乙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔點96-102℃，MS(ISP)463(M+H)+。
實施例115用乙醇酯化(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯甲基氧基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，得到無色結晶(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-〔氨基羥基氨基-甲基〕-芐基氧基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。〔α〕20D＝-27.3°(c＝1，乙醇)，熔點137-138℃，MS(ISP)408(M+H)+。
原料可制備如下a)在氧化銀存在下在DMF中L-(-)-乳酸乙酯與4-溴代甲基苯基腈反應，然后用1N氫氧化鈉溶液皂化該產品，得到淺黃色油(S)-2-(4-氰基-芐基氧基)-丙酸。MS(EI)160(M-COOH)+。
b)用在實施例112b，c)和d)中描述的相同方法反應上步的產品，得到(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-芐基氧基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，MS(ISP)380(M+H)+。
實施例116170mg鹽酸羥胺，10.8mlDMSO和0.71ml三乙胺在20℃下攪拌10分鐘，用578mg〔1-〔4-(4-氰基苯基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸酯處理，在20℃下攪拌20小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗溶液，干燥，真空蒸發。在硅膠上用二氯甲烷-乙醇96∶4層析殘余物，得到343mg(E/Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔點166-167℃。
原料可制備如下a)〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯(實施例77a)在甲酸中于50℃被分解成〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸。熔點160-165℃。
b)在5N氫氯酸的醇中從上步化合物得到〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。熔點79-83℃。
實施例117類似于實施例79，從(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯鹽酸鹽和二碳酸二叔丁酯得到樹脂的泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯。MS518(100，M+H)。
實施例118279mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，2.8mlDMSO，140mg鹽酸羥胺和0.28ml三乙胺在20℃下攪拌2天。用乙酸乙酯稀釋溶液，用水和氯化鈉溶液洗，干燥，真空蒸發。在硅膠上用己烷-丙酮1∶2層析殘余物，得到207mg樹脂泡沫〔1-〔4-〔4-(E)/(Z)-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-4-(E)/(Z)-羥基亞氨基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS421(100，M+H)。
實施例119190mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，3.8ml二氯甲烷和0.05ml乙酸酐于20℃攪拌4小時。加入0.25ml乙醇后，再攪溶液20分鐘，然后蒸發。從醇中得到170mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(乙酰氧基亞氨基-氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔點134-135℃。
實施例120180mg(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，3.52ml丙酮和0.88ml甲酸于60℃攪拌24小時。蒸干反應混合物，在硅膠上用二氯甲烷-乙醇97∶3層析殘余物，得到152mg泡沫〔1-〔4-〔4-(5，5-二甲基-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS445(50，M+H)。
實施例121類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-〔4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔點172-173℃，〔α〕20D＝+83.2°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制備如下a)用甲酸分裂4-哌啶基氧基-乙酸叔丁酯，得到4-哌啶基氧基-乙酸，熔點＞270℃。
b)在5N乙醇的HCl中它被轉變成4-哌啶基氧基-乙酸乙酯的鹽酸鹽，熔點104-106℃。
c)在雙-(三甲基甲硅烷基)-酰胺鈉存在下在四氫呋喃中從3-(4-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯和(R)-2-三氟甲基磺酰基氧基-丙酸異丁酯得到2-(R)-3(R，S)-3-叔-丁氧基-羰基-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸異丁酯。
d)在甲酸中加熱到45℃，從其中得到(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸異丁酯，〔α〕20D＝+21°(甲醇，c＝0.5%)。
e)在含水THF中用氫氧化鋰將它皂化成(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸。熔點125-126℃，〔α〕20D＝+37.4°(甲醇，c＝0.5%)。
f)(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸與4-哌啶基氧基乙酸乙酯鹽酸鹽偶合反應，得到(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔點97-98℃，〔α〕20D＝+91.8°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例122
類似于實施例116，從(1-〔4-〔4-氰基-苯基〕-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯得到(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)苯基〕-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔點188℃。
實施例123434mg(R)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯在4.4ml二氯甲烷和4.4ml三氟乙酸中于20℃攪拌1小時。蒸發溶劑，殘余物溶于水，再蒸發溶劑。從乙腈中結晶出332mg(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸三氟乙酸鹽(1∶1)，熔點212℃，〔α〕20D＝+69.0°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制備如下a)(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酸與哌啶-4-基氧基-乙酸叔丁酯偶合反應，得到(R)-〔1-〔4-〔4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，熔點142℃，〔α〕20D＝+83.2°(甲醇，c＝0.5%)。
b)在吡啶/三乙胺中用硫化氫從其中得到黃色樹脂(R)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯。MS449(63，M+H)，〔α〕20D＝+76.4°(甲醇，c＝0.5%)。
c)先在丙酮中用碘甲烷，然后在甲醇中用乙酸銨和乙酸，最后在二氯甲烷和碳酸鈉水溶液中用二碳酸二叔丁酯將其轉變成原料;MS532(100，M+H)，〔α〕20D＝+64.4°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例124類似于實施例116，從(RS)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到泡沫(E)/(Z)-(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS420(100，M+H)。
原料可制備如下a)(RS)-4-(4-氨基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸按照Sandmeyer反應轉變成(RS)-4-(4-氰基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酸，熔點110-113℃。
b)它與4-哌啶基氧基-乙酸乙酯鹽酸鹽偶合反應，得到(RS)〔1-〔4-(4-氰基-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯;MS387(100，M+H)。
實施例125類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基-氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯得到樹脂(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯，MS483(100，M+H)，〔α〕20D＝+69.8°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制備如下a)用甲酸裂解(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸叔丁酯，得到(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸，熔點185-186℃，〔α〕20D＝+91.6°(甲醇，c＝0.5%)。
b)在吡啶中在DCC和PTSOH存在下用3-吡啶基甲醇將其酯化成(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯，熔點123-124℃，〔α〕20D＝+77.6°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例126類似于實施例78，從(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽(1∶1.9)，MS404(100，M+H)。
原料可制備如下a)在吡啶1三乙胺中用硫化氫將(RS)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯轉變成(RS)-〔1-〔3-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS386 10.5，M-H2S)。
b)先在丙酮中用碘甲烷，然后在甲醇中用乙酸銨/乙酸，最后在二氯甲烷/水/碳酸鈉中用二碳酸二叔丁酯將其轉變成(RS)-〔1-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基-氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS504(100，M+H)。
實施例127200mg(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽在20ml25%鹽酸中攪拌4小時。真空蒸干反應混合物，殘余物溶于水，再蒸干。得到144mg(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸水化物(2∶3)鹽酸鹽(8∶9)，熔點173-175℃。
實施例128類似于實施例79，從(RS)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽用氯代甲酸異丁酯得到泡沫(RS)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-異丁氧基羰基-氨基-甲基)-苯基〕-3-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS504(100，M+H)。
實施例129類似于實施例79，從(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽/碘化物和氯代甲酸乙酯得到樹脂(R)-〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酸乙酯，MS476(36，M+H)，〔α〕20D＝+72.6°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制備如下
a)用吡啶中硫化氫和三乙胺將(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯轉變成(R)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，熔點171-172℃，〔α〕20D＝+88.4°(甲醇，c＝0.5%)。
b)在丙酮中與碘甲烷反應，隨后在甲醇中與乙酸銨和乙酸反應，從其中得到(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽/碘化物。
實施例130與實施例129類同，制備(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-異丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS564(100，M+H)，〔α〕20D＝+70.25°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例131類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-4-基甲基酯得到樹脂(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-4-基甲基酯，MS483(100，M+H)，〔α〕20D＝+71.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和4-吡啶基甲醇中得到原料，熔點99-104℃，〔α〕DD＝+69.8°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例132類似于實施例116，從(RS)-3-〔1-〔(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(E)-或(Z)-(RS)-3-〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS589(100，M+H)，〔α〕20D＝+60°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(RS)-3-(羥基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到原料，MS556(100，M+H)，〔α〕20D＝+56°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例133如實施例129中所述，制備(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-異丙氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS490(100，M+H)，〔α〕20D＝+72°(甲醇，c＝0.4%)。
實施例134類似于實施例78，從(R)-〔1-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，熔點186℃，〔α〕20D＝+67.4°(甲醇，c＝0.5%)。
原料在二氯甲烷/水Na2CO3中從(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽/碘化物中得到，MS504(19，M+H)，〔α〕20D＝+66°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例135259mg(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，3.9mlDMF，0.14ml三乙胺和159mg苯甲酸4-硝基苯氧基羰基氧基甲基酯在室溫下攪拌3小時。真空蒸干反應混合物，在硅膠上用二氯甲烷-異丙醇19∶1層析殘余物，得到223mg(R)-〔1-〔4-〔4-(苯甲酰基氧基甲氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。MS582(100，M+H)，〔α〕20D＝+67.4°(甲醇，c＝0.5%)。
苯甲酸4-硝基苯氧基羰基甲基酯可從碳酸碘代甲基4-硝基苯基酯和苯甲酸銀在煮沸苯中得到。
實施例136如實施例135中所述，用新戊酸4-硝基苯氧基羰基氧基甲基酯從(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽得到泡沫(R)-〔1-〔4-〔4-9亞氨基-新戊酰基氧基甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS562(100，M+H)，〔α〕20D＝+60.8°(甲醇，c＝0.5%)。
新戊酸4-硝基苯氧基羰基氧基甲基酯可從碳酸碘代甲基4-硝基苯基酯和新戊酸銀在沸苯中得到。
實施例137類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-2-基)-乙基硝得到(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-2-基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+67°(甲醇，c＝0.5%)。
原料從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和2-(吡啶-2-基)-乙醇在吡啶中在DCC和PTSOH存在下獲得。MS464(100，M+H)，〔α〕20D＝+72.8°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例138類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-3-基)-乙基酯得到(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-2-基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+65.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4--氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和2-(吡啶-3-基)-乙醇得到料，MS464(100，M+H)，〔α〕20D＝+70.8°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例139類似于實施例78，，從(E)-或(Z)-(RS)-3-〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基-氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(E)-或(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酸(RS)-哌啶-3-基-甲基酯三氟乙酸鹽(1∶2)，MS489(100，M+H)，〔α〕20D＝+45.75°(甲醇，c＝0.4%)。
實施例140類似于實施例116，從(R)-4-〔〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到(E)-或(Z)-(R)-4-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌哌4-基氧基乙酰氧基-甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS589(100，M+H)，〔α〕20D＝+58.6°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和在PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和4-(羥基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到原料，MS556(100，M+H)，〔α〕20D＝+63.3°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例141
類似于實施例78，從(E)-或(Z)-(R)-4-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯得到(E)-或(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-4-基-甲基酯三氟乙酸鹽(1∶3)，MS489(100，M+H)，〔α〕20D＝+41.5°(甲醇，c＝0.4%)。
實施例142類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-4基)-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸2-(吡啶-4基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+67°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和2-(吡啶-4-基)-乙醇得到原料。
實施例143類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-苯基-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-苯基-乙基酯，熔點94℃，〔α〕20D＝+111.6°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(R)-1-苯基-乙醇得到原料，〔α〕20D＝+86.6°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例144類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-苯基-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-苯基-乙基酯，熔點127℃，〔α〕20D＝+32.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧基-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(S)-1-苯基-乙醇得到原料，熔點98℃，〔α〕20D＝+33.8°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例145類似于實施例116，從(R)-1-〔1-〔4-(氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-(吡啶-4-基)-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(S)-1-(吡啶-4-基)-乙基酯，〔α〕20D＝+41°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基-氧基〕-乙酸和(S)-1-(4-吡啶基)-乙醇得到原料，熔點115℃，〔α〕20D＝+45.8°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例146類似于實施例116，人(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-(吡啶-4基)-乙基酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R)-1-(吡啶-4-基)-乙基酯，MS497(100，M+H)，〔α〕20D＝+96.8°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(R)-1-(4-吡啶基)-乙醇得到原料，熔點115℃，〔α〕20D＝+112.4°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例147類似于實施例116，從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯得到(E)/(Z)-(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，熔點147-149℃，〔α〕20D＝+86°(甲醇，c＝0.5%)。
在吡啶中在DCC和PTSOH存在下從(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和甲醇得到原料與二環己基脲的加合物(2∶1)，熔點101℃，〔α〕20D＝+76.2°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例148類似于實施例79，從(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯/乙酸鹽/磺化物和氯代甲酸甲酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，MS448(100，M+H)，〔α〕20D＝+75.4°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制備如下a)在吡啶和三乙胺中用硫化氫將(R)-〔1-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯轉變成(R)-〔1-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基〕-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，熔點172-177℃。
b)在丙酮中與碘甲烷反應，隨后在甲醇中與乙酸銨和乙酸反應，從其中得到(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯乙酸鹽/碘化物。
實施例149類似于實施例79，從(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯乙酸鹽/碘化物和氯代甲酸乙酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸甲酯，MS462(100，M+H)，〔α〕20D＝+66°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例150214mg(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔丁氧基羰基亞氨基-(異丁氧基羰基-叔-丁氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯和(R)-〔1-〔4-〔4-〔(二-叔-丁氧基羰基-氨基)-異丁氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯的混合物在1.2ml二氯甲烷和1.2ml三氟乙酸中在20℃下攪拌2小時。真空蒸發溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，用稀NaHCO3溶液，水，飽和NaCl溶液連續洗，干燥，真空蒸發，得到151mg泡沫(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-異丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯，MS567(100，M+H)，〔α〕20D＝+61°(甲醇，c＝0.2%)。
原料可制備如下a)在乙腈中在4-二甲基氨基吡啶存在下用二碳酸二-叔丁酯將(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-異丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯轉變為(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔-丁氧基羰基亞氨基-(異丁氧基羰基-叔丁氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯和(R)-〔1-〔4-〔4-〔(二-叔丁氧基羰-氨基)-異丁氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯的混合物。
b)通過在含水THF中用LiOH皂化，從其中得到(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔-丁氧基-羰基-亞氨基-(異丁氧基羰基-叔-丁氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸和(R)-〔1-〔4-〔4-〔(二-叔丁氧基羰基-氨基)-異丁氧基羰基亞氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸的混合物。
c)在吡啶中用3-羥基甲基吡啶，DCC和p-TsOH將其轉變成(R)-〔1-〔4-〔4-〔叔丁氧基羰基亞氨基-(異丁氧基羰基-叔丁氧基羰基-氨基)-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯和(R)-〔1-〔4-〔4-(二-叔丁氧基羰基-氨基)-異丁氧基羰基-亞氨基-甲基〕-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸吡啶-3-基甲基酯的混合物。
實施例151類似于實施例79，從(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸鹽/碘化物和氯代甲酸甲酯得到(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(亞氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS631(100，M+H)，〔α〕20D＝+57.2°(甲醇，c＝0.5%)。
原料可制備如下a)在吡啶和三乙胺中用H2S將(RS)-3-〔1-〔(R)-4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯轉變成(RS)-3-〔〔1-〔(R)-2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS590(100，M+H)，〔α〕20D＝+58.8°(甲醇，c＝0.5%)。
b)通過在丙酮中與碘甲烷反應，隨后在甲醇中與乙酸銨和乙酸反應，得到(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸鹽/碘化物。
實施例152類似于實施例79，從(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯乙酸鹽/碘化物和氯代甲酸乙酯得到(RS)-3-〔〔1-〔(R)-4-〔4-(乙氧基-羰基氨基-亞氨基-甲基-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酰氧基-甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯。MS645(100，M+H)，〔α〕20D＝+56.2°(甲醇，c＝0.5%)。
實施例53類似于實施例79，從(R)-〔1-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽/碘化物和氯代甲酸甲酯得到(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-甲氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯。
實施例154類似于實施例116，從〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(E)/(Z)-〔4-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點174-175℃。
實施例155類似于實施例116，從(RS)-〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(E)/(Z)-(RS)-〔4-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。熔點166-167℃。
原料可制備如下a)在乙酸中從〔4-(1-氧代-丙基)-苯氧基〕-乙酸乙酯和溴得到(RS)-〔4-(2-溴-1-氧代-丙基)-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點72-76℃。
b)在丙酮中在雙-(三甲基甲硅烷基)-酰胺鈉存在下用3-(4-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯將其轉變為〔4-〔3-叔丁氧基羰基-3-(4-氰基苯甲酰基)-2-甲基-丙酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯(旋光非對映體混合物);MS406(1.7，M-COOC2H5)。
c)在甲酸中從其得到(RS)-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點117-123℃。
實施例156
365mg〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在20ml0.1N乙醇的羥胺溶液中于20℃攪拌4天。真空濃縮反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水和飽和氯化鈉溶液洗。在Na2SO4上干燥乙酸乙酯溶液，真空蒸發。在硅膠上用CH2Cl2-乙醇98∶2層析，得到111mg〔4-〔(E)/(Z)-4-〔(E)/(Z)-4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-1-羥基亞氨基-4-氧代-丁基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點180-181℃。
實施例15780mg〔4-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸和1.7ml甲酸于20℃攪拌7小時。蒸發反應混合物，殘余物溶于水，再蒸發。固體殘余物懸浮在水中，用氨水調節pH到8。吸濾，用水洗，干燥。得到50mg〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸，熔點284℃。
原料可制備如下a)在CH2Cl2和水中在Na2CO3存在下用二碳酸二-叔丁酯將〔4-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯(1∶1)轉變成〔4-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點164℃。
b)在乙醇中用NaOH皂化，從其中得到〔4-〔4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸，熔點284℃(分解)。
實施例158278mg鹽酸羥胺，4mlDMSO和0.56ml三乙胺于20℃攪拌10分鐘。加入146mg〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯后混合物于20℃攪拌3天。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水和飽和氯化鈉溶液洗，干燥，蒸發。在硅膠上用CH2Cl2-EtOH9∶1層析，得到42mg〔4-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-1，4-雙-羥基亞氨基-丁基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯(所有肟E或Z)，熔點210℃(分解)。
實施例159類似于實施例116，從(RS)〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到無色樹脂(E/Z)-(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS485(100，M+H)。
原料可制備如下a)在丙酮在在K2CO3存在下從4-羥基-1-(4-羥基-苯基)-丁-1-酮和溴代乙酸乙酯得到〔4-(4-羥基-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點64-66℃。
b)在吡啶中用乙酸酐從其中得到〔4-(4-乙酰氧基-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點94-96℃。
c)在乙酸中用溴將其轉變成〔4-(4-乙酰氧基-2-溴-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯。
d)在丙酮中在雙-(三甲基甲硅烷基)-酰胺鈉存在下用3-(4-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯將其轉變成5-乙酰氧基-2-(4-氰基-苯甲酰基)-3-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-戊酸叔丁酯(旋光非對映體混合物)，MS478(0.2，M-CO2Et)。
e)通過在甲酸中加熱到40℃，隨后層析，從其中得到(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點102-104℃。
實施例160425mg(RS)-〔4-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在40ml乙酸中加熱到40℃，保持2.5小時。真空蒸干反應混合物，從乙酸乙酯-醚中得到239mg(RS)-〔4-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽(1∶1)，熔點198℃。
原料可制備如下a)在吡啶和三乙胺中用H2S將(RS)〔4-〔4-(4-氰基-苯基)-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯轉變為(RS)-〔4-〔2-甲基-4-氧代-4-(4-硫代-氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，熔點112-113℃。
b)先在丙酮中用碘甲烷，隨后在甲醇中用乙酸銨和乙酸，最后在二氯甲烷/水Na2CO3中用二碳酸二-叔丁酯，將其轉變成(RS)-〔4-〔4-〔4-(叔丁氧基羰基-氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基-乙酸乙酯;MS497(100，M+H)。
實施例161類似于實施例79，從(RS)-〔4-〔4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基-〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯和氯代甲酸異丁酯得到樹脂(RS)-〔4-〔4-〔4-(亞氨基-異丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS497(100，M+H)。
實施例162類似于實施例160，從(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(叔丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基)-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯乙酸鹽(1∶1)，熔點183℃。
原料可制備如下a)在吡啶和三乙胺中用H2S從(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-(4-氰基-苯基)-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯得到(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-氧代-4-(4-硫代氨基甲酰基-苯基)-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS508(100，M+H)。
b)先在丙酮中用碘甲烷，然后在甲醇中用乙酸銨和乙酸，最后在二氯甲烷/水/Na2CO3蠅用二-碳酸二-叔丁酯將其轉變成(RS)-〔4-〔2-(2-乙酰氧基-乙基)-4-〔4-(叔-丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS569(100，M+H)。
實施例163用10ml二氯甲烷中的98mg三光氣于0℃處理413mg(Z)-(S)〔4-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯和120mg4-甲基嗎啉在10ml二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌2小時。用水洗反應溶液，干燥，濃溶。殘余物懸浮在醚中，吸濾，得到50mg(S)-〔4-〔2-〔4-(5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)440(M+H)+。
實施例164120mg氯代硫代甲酸S-乙基酯在2ml二氯甲烷中的溶液加到650mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氯乙酸鹽在10ml二氯甲烷和10ml飽和NaHCO3溶液中的懸浮液中，混合物然后在室溫下攪拌47小時。用二氯甲烷萃取水相，用水洗二氯甲烷相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到230mg(S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-乙基硫烷基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝+75.1°(c＝0.7，氯仿)。
實施例165于-20℃(用0.3ml氟化四丁基銨(1M，在四氫呋喃中)處理190mg(S)-4-〔2-〔4-〔(氨基-(2-叔-丁基-二甲基甲硅烷基氧基-乙氧基羰基亞氨基)-甲基〕-苯甲酰基-氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯在10ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水萃取，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物(乙酸乙酯/5%乙醇)，得到56mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔氨基-(2-羥基-乙氧基羰基亞氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)486(M+H)+。
原料可制備如下溶于4ml二氯甲烷中的98mg三光氣于0℃加到230mg2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙醇和101mg4-甲基嗎啉在8ml二氯甲烷中的溶液，混合物在室溫下攪拌2小時。反應溶液隨后加到510mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽在10ml二氯甲烷和10ml飽和Na2CO3溶液中的懸浮液中。在室溫下攪拌10分鐘后，相分離，用水洗有機相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到200mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔(氨基-(2-叔丁基-二甲基硅烷基氧基-乙氧基-羰基亞氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，Rf＝0.73(乙酸乙酯)。
實施例166類似于實施例165a)，從511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸鹽和104mg2-乙酰氧基乙醇，在硅膠上層析后(己烷/乙酸乙酯1∶4)，得到75mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰氧基-乙氧基-羰基亞氨基)-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)528(M+H)+。
實施例167類似于實施例165a)，從511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸鹽和118mg丙醇2-羥基-乙基酯開始，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶4)后，得到175mg丙酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-乙基酯，MS(ISP)542(M+H)+。
實施例168類似于實施例165a)，從511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽和132mg異丁酸2-羥基-乙基酯開始，在硅膠上層析后(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到42mg2-甲基丙酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-乙基酯，MS(ISP)556(M+H)+。
實施例169類似于實施例165a)，從511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰基〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽和130mg甲基丙烯酸2-羥基-乙基酯開始，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶3)后，得到160mg2-甲基-丙烯酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-乙基酯，MS(ISP)554(M+H)+。
實施例170
類似于實施例165a)，從511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽和166mg苯甲酸2-羥基-乙基酯，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到130mg苯甲酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基氨基甲酰基氧〕-乙基酯，MS(ISP)590(M+H)+。
實施例171類似于實施例165a)，從511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸鹽和224mg2-乙酰氧基苯甲酸2-羥基-乙基酯，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶4)后，得到210mg2-乙酰氧基苯甲酸(S)-2-〔〔4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基-氨基甲酰基氧基〕-乙基酯。MS(ISP)648(M+H)+。
實施例172類似于實施例165a，從511mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氟乙酸鹽和103mg乙酸2-羥基乙基酰胺，在硅膠上層析(乙酸乙酯)后，得到54mg(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰基氨基-乙氧基羰基亞氨基)-氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)527(M+H)+。
實施例173263mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯三氧乙酸鹽，217mg乙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯和165ml4-甲基嗎啉在5ml二氯甲烷和5ml四氫呋喃中的懸浮液在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶4)后，得到193mg(S)-〔4-〔2-〔4-(乙酰氧基甲氧基羰基亞氨基-氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝+65.0°(c＝0.6，氯仿)。
實施例174類似于實施例165a)，經在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)，從250mg(S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯三氟乙酸鹽和104mg(S)乳酸乙酯得到160mg(S)-2-〔〔4-〔(S)-2-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯基〕-亞氨基-甲基氨基甲酰基氧基〕-丙酸甲酯，MS(ISP)528(M+H)+。
實施例175類似于實施例31，從380mg1-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并惡氮雜草-4-基乙酰基)-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯開始，與乙酸銨反應后，濃縮反應溶液，用醚沉淀產品，得到130mg1-〔8-(氨基-亞氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并惡氮雜草-4-基乙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯乙酸鹽。MS(ISP)419(M+H)+。
原料可制備如下a)于0℃用2.06g二環己基碳化二亞胺處理1.63g4-氰基水楊酸和1.26gN-羥基琥珀酰亞胺在25ml二氯甲烷和25ml二甲基甲酰胺中的溶液，于0℃攪拌16小時。吸濾沉淀。1.4ml三乙胺和1.38gN-(2-羥基乙基)甘氨酸叔丁酯(EP288256)加到母液中，在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮反應液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到475mg〔(4-氰基-2-羥基-苯甲酰基)-(2-羥基-乙基)-氨基〕-乙酸叔丁酯，MS(ISP)321(M+H)+。
b)5ml四氫呋喃中378mg偶氮二羧酸二乙酯于0℃逐滴加到464mg〔(4-氰基-2-羥基-苯甲酰基)-(2-羥基-乙基)-氨基〕-乙酸叔丁酯和570mg三苯基膦在10ml四氫呋喃中的溶液中，在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮溶液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到300mg8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氫，-1，4-苯并噁氮雜草-4-基乙酸叔丁酯，MS(EI)246(M-56)。
c)在室溫下在4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中斷裂300mg上步產品中的酯基。濃縮溶液，用醚吸濾殘余物，溶于二甲基甲酰胺中，用292mg4-甲基嗎啉，597mg六氟磷酸O-苯并三唑-1-基N，N，N′，N′-四甲基脲和330mg4-哌啶子基氧基乙酸甲酯鹽酸鹽處理。在室溫攪拌6小時后，濃縮溶液，殘余物溶于乙酸乙酯，用1MKHSO4溶液和飽和NaCl溶液洗有機相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物(乙酸乙酯)得到400mg1-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并惡氮雜草-4-基乙酰基)-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯，MS(ISP)402(M+H)+。
實施例176A)用硫化氫，碘甲烷和乙酸銨處理350mg(S)-〔1-〔2-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噁氮雜草-4-基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，在甲基硅烷基化硅膠RP18上層析后，得到163mg(S)-〔1-〔2-(8-(氨基-亞氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并惡氮雜草-4-基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)447(M+H)+。
B)29mg氯代甲酸乙基加到135mg(S)-〔1-〔2-〔8-(氨基-亞氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并惡氮雜草-4-基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽在3ml二氯甲烷和3ml飽和碳酸氫鈉溶液的懸浮液中，混合物隨后在室溫下攪拌5分鐘。用二氯甲烷萃取水相，用水洗二氯甲烷相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余(乙酸乙酯)后，得到86mg(S)-〔1-〔2-〔8-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噁氮雜草-4-基〕-丙酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)519(M+H)+。
原料可制備如下a)于0℃用1.93g三氟甲磺酸酐處理1gD-乳酸叔丁酯和0.95ml三乙胺在10ml二氯甲烷中的溶液，于0℃攪拌1小時，再用0.95ml三乙胺和用1.43gO-叔丁基-二甲基甲硅烷在-氨基乙醇處理。在室溫攪拌2小時后，濃縮反應混合物，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到990mg(S)-2-〔2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基)-丙酸叔丁酯，MS(EI)246(M-57)。
b)類似于實施例175a)，5g4-氰基水楊酸與4.36g上步產品反應，在硅膠上層析蒸發的殘余物(己烷/叔丁基甲基醚2∶1)，得到1.19g(S)-2-〔2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基〕-(4-氰基-2-羥基-苯甲酰基)-氨基〕-丙酸叔丁酯，MS(EI)449(M+H)+。
c)用2.7ml氟化四丁基銨(1M，在四氫呋喃中)處理1.19g上步產品在25ml醚中的溶液，在室溫下攪拌16小時，用1MH3PO4溶液和飽和NaCl溶液洗，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物(乙酸乙酯)，得到704mg(S)-2-〔(4-氰基-2-羥基-苯甲酰基)-(2-羥基-乙基)-氨基〕-丙酸叔丁酯，MS(ISP)335(M+H)+。
d)類似于實施例175b)，669mg上步產品反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯2∶1)后，得到345mg(S)-2-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并惡氮雜草-4-氨基)-丙酸叔丁酯，MS(EI)260(M-56)。
e)類似于實施例175c)，340mg上步產品與243mg4-哌啶子基氧基乙酸乙酯反應，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶3)后，得到365mg(S)-〔1-〔2-(8-氰基-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并惡氮雜草-4-基)-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝-18.8°(c＝0.6，氯仿)。
實施例177按照實施例176B)，80mg(R，S)-4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯氫碘酸鹽與22mg氯代甲酸乙酯反應，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶3)后，得到58mg無色油(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)560(M+H)+。
原料可制備如下a)于0℃用2.43g二環己基碳化二亞胺處理1.92g4-氰基水楊酸和1.49gN-羥基琥珀酰亞胺在30ml二氯甲烷和30ml二甲基甲酰胺中的溶液，于-14℃到15℃攪拌16小時。吸濾沉淀，含4-氰基水楊酸羥基琥珀酰亞胺酯的母液直接用于下步。
b)于0℃在40ml二氯甲烷中用1.75ml三甲基甲硅烷基碘裂解4.1g(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯中的BOC基，加入8ml二惡烷中的4NHCl后，濃縮反應液，殘余物溶于40ml四氫呋喃，和2.6ml4-甲基嗎啉一起加入上步得到的，含有4-氰基楊酸羥基琥珀酰亞胺酯的母液。室溫下攪拌16小時后，濃縮混合物，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到2.98g(S)-〔4-〔2-(4-氰基-2-羥基苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)397(M+H)+。
c)在室溫下在830mg碳酸鉀存在下在20ml二甲基甲酰胺中用0.19ml碘甲烷烷基化792mg上步產品2小時，濃縮溶液后，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到580mg(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)411(M+H)+。
d)類似于實施例31，290mg上步產品與硫化氫，碘甲烷和乙酸銨反應，反應溶液縮到一半，加入醚沉淀產品，得到183mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯氫碘酸鹽，MS(ISP)428(M+H)+。
實施例178類似于實施例31，1.4g(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯與硫化氫，碘甲烷和乙酸銨反應，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析蒸發殘余物(水/四氫呋喃，梯度洗脫)后，得到410mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-亞氨基-甲基)-基基〕-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯氫碘酸鹽，MS(ISP)398(M+H)+。
原料可制備如下a)10.92g4-溴代苯基腈在80ml四氫呋喃中的溶液于-78℃滴加到37.5ml1.6N正丁基鋰中。所得懸浮液于-78℃攪拌30分鐘，同溫下加到80ml四氫呋喃中的4.65g(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺中，于-78℃攪拌1小時。紅色反應液倒入1MH3PO4中。用醚萃取，用飽和NaCl溶液洗有機相，干燥，濃縮溶液，得到殘余物，在硅膠上層析后，得到3.68g(S)-2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝-57°(c＝1，氯仿)。
b)類似于實施例177b)，裂解1.92g上步產品中的BOC基。所得胺鹽酸鹽于0℃加到20ml吡啶中的1.89g4-叔丁基-二甲基-硅烷基氧基-苯甲酰氯中，混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮反應溶液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到1.84g(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-N-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-苯甲酰胺，〔α〕20D＝+45.9°(c＝0.7，氯仿)。
c)1.81g上步產品脫保護，產出1.4g(R，S)-N-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-4-羥基-苯甲酰胺，MS(ISP)293(M+H)+。
d)在二甲基甲酰胺中在K2CO3存在下于室溫下用0.65ml溴代乙酸乙酯烷基化1.4g上步產品2小時，除去溶劑和在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶1)后，得到1.23g(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)381(M+H)+。
實施例17950mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基亞氨基)-甲基〕-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在1ml醚中的溶液與0.1ml氟化四丁基銨(1M，在四氫呋喃中)一起于0℃攪拌1小時，濃縮，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到11mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)414(M+H)+。
原料可制備如下類似于實施例31，0.6g(R，S)-〔4-〔2-(4-氰基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯與硫化氫和碘甲烷反應。在6ml四氫呋喃中在室溫下147mgO-叔丁基-二甲基-甲硅烷基-羥基胺與所得的甲基硫代亞胺一起攪拌2小時。在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯3∶2)，得到50mg(R，S)-〔4-〔2-〔4-〔氨基-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基亞胺基)-甲基〕-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)414(M-113)。
實施例180從20ml乙醇和20ml丙烯腈中的743mg(S)-4-(2-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基-丙酰〕-苯氧基-乙酸乙酯鹽酸鹽開始，在80℃攪拌5天后，在硅膠上層析蒸發殘余物(二氯甲烷/5%甲醇)，得到250mg(S)-〔4-〔2-〔1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)446(M+H)+。
于0℃用128mg間氯過苯甲酸處理250mg(S)-〔4-〔2-〔1-(2-氰基-乙基)-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯在10ml二氯甲烷中的溶液，于0℃攪拌1小時。用飽和NaHCO3溶液和飽和NaCl溶液洗反應溶液，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物，得到140mg(S)-〔4-〔2-(1-羥基-哌啶-4-基氧基乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)409(M+H)+。
實施例181285mg(S)-4-(2-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯，0.11ml4-甲基嗎啉和217mg乙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯的溶液于室溫下攪拌5小時，濃縮，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到205mg(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸乙酸氧基甲基酯，〔α〕20D＝+23.7°(c＝0.35，氯仿)。
實施例182在60ml二氯甲烷和30ml三氟乙酸中裂解3.45g(S)-4-〔1-叔丁氧基甲基-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯中的BOC保護基，濃縮溶劑，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析殘余物(水/四氫呋喃，梯度洗脫)，得到1.9g(S)-〔4-〔3-羥基-2-(2-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)409(M+H)+。
原料可制備如下a)類似于實施例177b)，裂解3.5g(S)-4-〔3-叔丁氧基-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯(實施例7b)中的BOC保護基，在60ml二氯甲烷中在2.95gTPTU和1.82ml4-甲基嗎啉存在下所得胺與2.57g1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基乙酸一起在室溫下攪拌16小時。除去溶劑，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶2)，得到黃色油3，5g(S)-4-〔1-叔丁氧基甲基-2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)565(M+H)+。
實施例183類似于實施例181，480mg(S)-〔4-〔3-羥基-2-(2-哌啶-4-基氧基-乙酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯與367mg乙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯反應，在硅膠上層析殘余物(乙酸乙酯)，得到無色油161mg(S)-〔4-〔2-〔(1-乙酰氧基甲氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-乙酰基氨基〕-3-羥基-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯。MS(ISP)525(M+H)+。
實施例184800mg(S)-〔〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯在10ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中的溶液于室溫下攪拌1小時，濃縮。在甲硅烷基化硅膠RP18上層析殘余物(水/四氫呋喃，梯度洗脫)，得到509mg(S)-4-〔2-〔甲基-(哌啶-4-基氧基-乙酰基)-氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)407(M+H)+。
原料可制備如下a)在10ml二氯甲烷中在8.77gTPTU和5.96ml4-甲基嗎啉存在下5g(S)-N-叔丁氧基羰基-N-甲基-2-氨基-丙酸與2.88gN，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽偶合反應，在室溫下攪拌16小時后，濃縮反應溶液，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯2∶1)，得到4.43g(S)-〔1-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝-62.3°(c＝1，氯仿)。
b)類似于實施例3a)，4.1g上步產品與對-溴-叔丁基-二甲基甲硅烷基苯酚反應后，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯95∶5)，得到2.82g無色油(S)-〔2-(4-叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基〕-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯，〔a〕20D＝-127.0°(c＝0.5，氯仿)。
c)類似于實施例3b)，2.2g上步產品脫保護，得到1.41g(S)-〔2-(4-羥基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯，〔α〕20D＝-179.4°(c＝0.7，氯仿)。
d)類似于實施例3c)，615mg上步產品烷基化，在硅膠上層析蒸發的殘余物(己烷/乙酸乙酯3∶1)，得到674mg(S)-〔4-〔2-(叔-丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，〔α〕20D＝-135.0°(c＝0.5，氯仿)。
e)類似于實施例177b)，于-78℃裂解810mg上步產品中的BOC保護基。在30ml二氯甲烷中在570mgTPTU和0.39ml4-甲基嗎啉存在下所得胺與498mg1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基乙酸一起于室溫攪拌20小時。除去溶劑后，在硅膠上層析殘余物，得到890mg無色油(S)-4-〔〔2-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，MS(ISPP)507(M+H)+。
實施例185850mg(S)-4-〔2-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基-氨基甲酰基〕-乙基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯在5ml二氯甲烷和2.5ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌1小時，濃縮，得到760mg無色油(S)-〔4-〔2-(3-哌啶-4-基-丙酰氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)391(M+H)+。
原料可制備如下類似于實施例177b)，裂解740mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯中的BOC保護基，在10ml二氯甲烷中在570mgTPTU和0.46ml4-甲基嗎啉存在下所得胺與500mg1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基-丙酸一起于室溫下攪拌16小時。除去溶劑及在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯2∶3)后，得到890mg黃色油(S)-4-〔2-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-乙基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)491(M+H)+。
實施例186類似于實施例181，從300mg(S)-〔4-〔2-(3-哌啶-4-基丙酰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽起始，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯1∶2)后，得到140mg(S)-4-〔2-〔3-(1-乙酰氧基甲氧基羰基-哌啶-4-基)-丙酰氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，MS(ISP)507(M+H)+。
實施例187100mg(R)-3-〔(S)-1-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡啶烷-1-羧酸叔丁酯在2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸的溶液在室溫下攪拌2小時，濃縮，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析殘余物(水/四氫呋喃，梯度洗脫)，得到70mg〕4-〔(S)-2-〔(R)-2-吡咯烷-3-基氧基-乙酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，MS(ISP)379(M+H)+。
原料可制備如下在50ml甲苯和50ml50%NaOH中在500mg硫酸氫四丁基銨存在下4.1g(R)-3-羥基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯與3.85ml溴代乙酸叔丁酯的相轉移反應需1小時完成，用飽和NaCl溶液洗有機相，干燥，濃縮，得到殘余物，在硅膠上層析(己烷/乙酸乙酯3∶1)后，得到4.98g(R)-3-叔丁氧基羰基甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP302(M+H)+。
b)4.95g上步產品在50ml二氯甲烷和25ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌3小時，濃縮。殘余物溶于40ml二噁烷和40ml1NNaOH，在室溫下用40ml二噁烷中的4.3g二碳酸二叔丁酯處理，攪拌1.5小時。用醚稀釋反應混合物，用1NNaOH洗有機相，用3NHCl酸化水相。用醚萃取水相，洗滌，干燥，濃縮醚相，得到0.72g(R)-3-羧基甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在15ml二氯甲烷中在446mgTPTU和0.33ml4-甲基嗎啉存在下360mg該物質按照實施例177b)脫保護，即與(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基-乙酸乙酯反應。濃縮反應溶液，層析殘余物，得到100mg(R)-3-〔(S)-1-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)479(M+H)+。
實施例188290mg(S)-6-〔2-(4-乙氧基-羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-羧酸叔丁酯在4ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌1小時，濃縮，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析殘余物(水/四氫呋喃，梯度洗脫)，得到174mg(S)-〔4-〔2-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-6-基羰基氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯三氟乙酸鹽，〔α〕20D＝+51.7°(c＝0.6，DMSO)。
原料可制備如下a)10ml二噁烷中的1.38g二碳酸二叔丁酯和10ml1NNaOH于0℃同時加入1.46g6-羥基-1，2，3，4-四氫-異喹啉氫溴酸鹽在10ml二噁烷和2ml1NNaOH的溶液中，在室溫下攪拌3小時后，用1NHCl調節反應混合物的pH為5，用醚萃取，用飽和NaCl溶液洗醚相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物，得到1.07g6-羥基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-羧酸叔丁酯，MS(EI)192(M-57)。
b)于-15℃用1.2ml三乙胺，隨后用0.7ml三氟甲磺酸酐處理918mg上步產品在10ml二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌2小時，吸濾沉淀，濃縮沉淀物，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯7∶1)，得到1.02g6-三氟甲基磺基氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-羧酸叔丁酯，MS(EI)324(M-57)。
c)在4mlDMSO和2.6ml甲醇中在17mg乙酸鈀，32mg1，3-雙-(二苯基膦基)-丙烷和0.4ml三乙胺存在下950mg上步產品于80℃與CO反應，用飽和NaCl溶液稀釋反應溶液，用醚萃取，用飽和NaCl溶液洗醚相，干燥，濃縮。在硅膠上層析殘余物，得到443mg1，2，3，4-四氫-異喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁基6-甲基酯，MS(ISP)292(M+H)+。
d)在9ml甲醇和1ml水中用213mgNaOH在室溫下皂化387mg上步產品6小時。濃縮反應液，用水稀釋，用醚萃取水相，用1NHCl調節pH到5，吸濾沉淀。用水洗結晶，干燥，得到274mg1，2，3，4-四氫-異喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁基酯，MS(EI)220(M-57)。
e)類似于實施例177b)，裂解313mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰)-苯氧基乙酸乙酯中的BOC保護基，得到胺。在10ml二氯甲烷中該胺與247mg上步產品，264mgTPTU和0.2ml4-甲基嗎啉在室溫下攪拌1小時。在硅膠上層析蒸發的殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶1)，得到(S)-6-〔2-(4-乙氧基羰基-甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基〕-1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-羧酸叔丁酯，〔α〕20D＝+51.3°(c＝0.4，氯仿)。
實施例189106mg1-〔8-(氨基-亞氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噁氮雜 -4-基乙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸甲酯乙酸鹽(實施例175)18mg氫氧化鋰在5ml甲醇和0.5ml水中的溶液在室溫下攪拌16小時，用1NHCl調節到pH3，濃縮。在甲硅烷基化硅膠RP18上層析殘余物(水/四氫呋喃，梯度洗脫)，得到60mg白色結晶1-〔8-(氨基-亞氨基-甲基)-5-氧代-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噁氮雜 -4-基乙酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸，MS(ISP)405(M+H)+。
實施例190200mg(R)-3-〔(S)-1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中的溶液于室溫攪拌4小時，濃縮，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析殘余物(水/四氫呋喃，梯度洗脫)，得到113mg〔4-〔(S)-2-〔(R)-2吡咯烷-3-基氧基-乙酰基-氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸三氟乙酸鹽，MS(ISP)317(M+H)+。
原料可制備如下在15ml二氯甲烷中在446mgTPTU和0.33ml4-甲基嗎啉存在下360mg(R)-3-羧基甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(實施例187b)與569mg(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基-乙酸叔丁酯偶合反應，按照實施例177b)脫保護，濃縮反應液后，在硅膠上層析殘余物(己烷/乙酸乙酯1∶3)，得到200mg(R)-3-〔(S)-1-(4-叔丁氧基羰基甲氧基甲酰基)-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，MS(ISP)507(M+H)+。
實施例191類似于實施例185，231mg(S)-4-〔〔2-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯脫保護，在甲硅烷基化硅膠RP18上層析(水/四氫呋喃，梯度洗脫)，得到113mg(S)-4-〔2-〔甲基-(哌啶-4-基-氧基-乙酰基)-氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸三氟乙酸鹽，MS(ISP)379(M+H)+。
原料可制備如下a)類似于實施例3c)，723mg(S)-〔2-(4-羥基苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基氨基甲酸叔丁酯烷基化，在硅膠上層析蒸發的殘余物(己烷/乙酸乙酯5∶1)，得到990mg(S)-〔4-〔2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸叔丁酯，〔α〕20D＝-124.5°(c＝0.4，氯仿)。
b)類似于實施例177b)，于-78℃裂解394mg上步產品中BCO保護基，在45ml二氯甲烷中在356mgTPTU和222mg4-甲基嗎啉存在下所得胺與311mg1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基乙酸一起在室溫下攪拌20小時，除去溶劑，在硅膠上層析殘余物(叔丁基甲基醚/己烷4∶1)，得到179mg淺黃色油(S)-4-〔〔2-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕-甲基-氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，〔α〕20D＝-120.7°(c＝0.3，氯仿)。
實施例A式Ⅰ的化合物可以本身已知的方法用作生產下面組成的片劑的活性物質每片片劑活性物質200mg微晶纖維素155mg玉米淀粉25mg滑石粉25mg羥基丙基甲基纖維素20mg425mg實施例B式Ⅰ的化合物可以本身已知的方法用作生產具有下面組成膠囊的活性物質每粒膠囊活性物質100.0mg玉米淀粉20.0mg乳糖95.0mg
滑石粉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg220.0mg
權利要求
1.式Ⅰ的乙酸衍生物以及它們的水合物或溶劑化合物和生理上可用鹽 其中L是式L1到L5的基團 其中存在于L基中和或在L和M基之間未鍵合成酰胺的羰基也可作為肟存在，A是式A1到A4的基團 E1和E2為H，低級烷基，OH，低能烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羧基-低級烷基，P(O)(O-低級烷基)2，C(O)OR1，CO(O)R1，OC(O)OR1或C(O)SR1，條件是至少E1和E2之一為H，或者E1和E2和與它們相連的N原子一起是(5，5-二甲基或5-氧代)-4，5-二氫-1，2，4-惡二唑-3-基，R1是低級烷氧基-低級烷基，低級烷基，被OH，COOH，低級烷氧基羰基，低級烷酰基氧基，低級烯酰基氧基，被任選取代的苯甲酰基氧基或被低級烷基-CONH取代的低級烷基，或任選取代的和任選通過低級亞烷基鍵合的苯基，或任選被O斷續的環烷基，X和Y之一是CH，其它的是CH，C-低級烷基，C-低級烷氧基或N，D是(CH2)s或(CH2)tO基，s是1到4，m和n為0到5t為0到3，但是m+n為1到5且m+t和n+t每個至少為1p和q為0到5，但p+q為2到5，W1為CH2，烷基-CH，低級烷基-OC(O)CH，NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-N，W2為O，NH，酰基-N或低級烷基-OC(O)-N，G為H或α-氨基羧酸的特征基團，M為通過N原子鍵合到酮基上的1，4-亞哌啶基或任選被低級烷基，低級烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低級烷基取代的1，4-亞苯基，Q為O，CH2，NH2，酰基-N或低級烷基-OC(O)N，T為NH2，NH-低級烷基，NH-低級烷基(COOH或COO-低級烷基)，低級烷氧基或被低級烷基，COOH低級烷基-COO或低級烷基-OCOO取代的低級-鏈烯基氧基，或OT′基，T′為H，低級烷基，苯基或任選通過低級亞烷基鍵合的吡啶基，或任選通過低級亞烷基鍵合的和任選被O，NH或NCOO-低級烷基斷續的環烷基，條件是a)T1不同于H，低級烷基和苯基-低級烷基，其中L為式L1的基團 A為式A1的基團 E1和E2之一為氫，另外的為氫，叔丁氧基羰基或芐基氧基羰基，X和Y之一為CH，另外的是CH或N，且W1為NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-NG具有上述意義，M為通過N原子鍵合到酮基上的1，4-亞哌啶基，且Q為Q，和b)T1不同于H，低級烷基，苯基和苯基-低級烷基，其中L為式L11，L31或L41的基團 A為式A1的基團 E1和E2之一為氫，其它的為氫，叔丁氧基羰基或芐基氧基羰基，X和Y之一為CH，其它的為CH，G-低級烷基，C-低級烷氧基或N，RO和GO為H或低級烷基，W4為C=O或C=NOH，M為任選被低級烷基，低級烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低級烷基取代的1，4-亞苯基，且Q為O，CH2或NH。
2.按照權利要求1的化合物及其生理上可用鹽，其L為式L1的基團 A為基團，A1，A2，或A30 E1和E2之一為H，其它的為H，低級烷基，OH，低級烷氧基，低級烷氧基-低級烷基，羧基-低級烷基，PO(O-低級烷基)2，C(O)OR1或OC(O)OR1，R1為低級烷氧基-低級烷基，低級烷基，被OH，COOH或低級烷酰基氧基取代的低級烷基，或任選被取代和任選通過低級亞烷基結合的苯基，或任選被O間斷的環烷基，X和Y之一為CH，其它的為CH或Nm和n是0到5且t為0到3，但m+n為1到5且m+t和n+t每個至少為1，W1為CH2，低級烷基-OCOCH，NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-N，G為H或α-氨基酸的特征基團，M具有前面給定意義，Q為氧，T為OT″基，且T″為H，低級烷基，低級烷氧基-低級烷基，或任選通過低級亞烷基結合的和任選被O間斷的環烷基，條件是a)T″不同于H，低級烷基，和苯基-低級烷基其中A為式A1的基團 E1和E2為氫，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，X，Y，Q具有上面意義，W1為NH，低級烷基-N或低級烷氧基-低級烷基-N，且M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，和b)T″不同于H，低級烷基，苯基和苯基-低級烷基，其中L為式L11的基團 A為A1的基團 E1和E2為氫，叔丁氧基羰基或芐氧基羰基，X，Y和Q具有上面意義，R0和G0為H或低級烷基，且M為任選被低級烷基，低級烷氧基，OCH2COOH或OCH2COO-低級烷基取代的1，4-亞苯基。
3.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為基團L1，其中A為基團A1，即為式1-A 其中E1，E2，X，Y，W1，G，M和T與權利要求1中的具有相同的意義。
4.按照權利要求-1或3的乙酸衍生物，其中E1和E2之一為H，其它的為H，OH，C(O)OR1或OC(O)OR1。
5.按照權利要求4的乙酸衍生物，其中R1為低級烷基如乙基，丁基或異丁基，低級烷氧基-低級烷基如甲氧基乙基，被苯甲酰基氧基或低級烷酰基氧基取代的低級烷基如苯甲酰基氧基甲基，乙酰氧基甲基，乙酰氧基乙基或新戊酰氧基甲基，或苯基。
6.按照權利要求1，3，4或5的乙酸衍生物，其中X和Y之-為CH且其它的為CH或N和/或其中W1為NH或CH2和/或其中Q為O或CH2。
7.按照權利要求1和3到6的任一個的乙酸衍生物，其中G為H，低級烷基如甲基或乙基，或低級烷氧基羰基氨基-低級烷基如乙氧基羰基氨基丙基。
8.按照權利要求1和3到7的任一個的乙酸衍生物，其中M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，1，4-亞苯基或被OCH2COO-低級烷基取代的1，4-亞苯基，如甲氧基羰基甲氧基。
9.按照權利要求1和3到8的任一個的乙酸衍生物，其中T為低級烷氧基如甲氧基，乙氧基，異丙氧基，異丁氧基，叔丁氧基或己基氧基，低級烷氧基-低級烷氧基如甲氧基乙氧基，被COO-低級烷基取代的低級鏈烯基氧基如2-異丁氧基羰基-2-戊烯基氧基，被低級烷基-COO取代的低級烷氧基和新戊酰基氧基甲氧基，被低級烷基-OCOO取代的低級烷基如1-異丙氧基羰基氧基-2氧基，任選被O間斷的環烷氧基如四氫吡喃基氧基，通過低級亞烷基氧基結合的吡啶基如3-或4-吡啶基甲氧基，或通過低級亞烷基氧基結合的和任選被NCOO-低級烷基間斷的環烷基，如1-叔丁氧基羰基-3或4-哌啶基甲氧基。
10.從下組中選出的按照權利要求1到9中任一個的乙酸衍生物(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-2-(甲氧基-乙氧基羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(Z)-(R，S)-4-(2-〔4-〔氨基-羥基亞氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸四氫吡喃-4-基酯，(Z)-(R，S)-4-〔2-〔4-〔氨基-乙氧基羰基肟基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-苯氧基羰基氨基-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧乙酸乙酯，(S)-4-〔2-〔4-〔亞氨基-(2-甲氧基-乙氧基-羰基氨基)-甲基〕-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸2-甲氧基-乙基酯，(Z)-(S)-4-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基乙酸乙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-乙氧基羰基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，〔1-〔4-〔4-(乙氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸異丙酯，(RS)-〔1-〔4-〔4-(異丁氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酸異丙酯，尤其是(E/Z)-(S)-1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基乙酸乙酯。
11.從下一組中選出的按照權利要求1和3到9的任一個的乙酸衍生物(Z)-(S)-〔1-〔2-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸(R/S)-1-異丙氧基羰基氧基-乙基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-3-基甲基酯，(R)-(E)/(Z)-〔1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸哌啶-4-基甲基酯，(E)-或(Z)-(RS)-3-(1-〔(R)-4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基乙酰氧基甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(R)-〔1-〔4-〔4-(苯甲酰基氧基甲氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯.(R)-〔1-〔4-〔4-(亞氨基-新戊酰基氧基甲氧基羰基-氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基〕-乙酸乙酯，(E)-或(Z)-(R)-4-(1-〔4-〔4-(氨基-羥基亞氨基-甲基)-苯基〕-2-甲基-4-氧代-丁酰基〕-哌啶-4-基氧基-乙酰氧〕-甲基〕-哌啶-1-羧酸叔丁酯，(S)-〔4-〔2-〔4-〔(2-乙酰氧基-乙氧基-羰基亞氨基)-氨基-甲基)-苯甲酰基氨基〕-丙酰〕-苯氧基〕-乙酸乙酯，和(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酰乙酰氧基甲基酯。
12.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為基團L1，其中A為基團A3，即為式Ⅰ-B 其中E1，m，n，D，W1，G，M，Q和T與權利要求1中的具有相同的意義。
13.按照權利要求1或12的乙酸衍生物，其中E1為H，OH或C(O)OR1，m和n為Z和/或D和Q為O和/或W1為NH和/或G為低級烷基如甲基，和/或M為1，4-亞苯基和/或T為低級烷氧基如乙氧基。
14.按照權利要求13的乙酸衍生物，其中E1為低級烷酰基氧基-低級烷氧基羰基如乙酰氧基甲氧基羰基。
15.按照權利要求12，13或14的化合物，(S)-4-〔2-(4-乙氧基羰基甲氧基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基甲氧基〕-哌啶-1-羧酸乙酰氧基甲基酯。
16.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為L1基團，其中A為基團A2，即為式Ⅰ-C 其中E1，X，Y，W1，G，M，Q和T與權利要求1中的具有相同的意義，尤其是其中Q為O，T為OH或低級烷氧基。
17.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為基團L1，其中A為基團A4，即為式Ⅰ-D 其中E1，P，Q，W1，G，M，Q和T與權利要求1中的具有相同意義，尤其是其中M為1，4-亞苯基，Q為O，T為低級烷氧基。
18.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為基團L2，其中A為基團A1，即為式Ⅰ-E 其中E1，E2，X，Y，W2，G，M，Q和T與權利要求1中的具有相同意義，尤其是其中M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，Q為O，T為低級烷氧基。
19.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為基團L3，其中A為A1，即為式Ⅰ-F 其中E1，E2，X，Y，G，M，Q和T與權利要求1中的具有相同意義，尤其是其中M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，Q為O，T為低級烷氧基。
20.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為基團L4，其中A為基團A1，即為式Ⅰ-G 其中E1，E2，X，Y，G，M，Q和T與權利要求1中的具有相同意義，尤其是其中M為1，4-亞苯基，Q為O，T為低級烷氧基。
21.按照權利要求1的乙酸衍生物，其中L為基團L5，即為式Ⅰ-H 其中E1，E2，G，M，Q和T與權利要求1中的具有相同意義，尤其是其中M為通過N原子結合到酮基上的1，4-亞哌啶基，Q為O，T為低級烷氧基。
22.按照權利要求21中任一個用作藥理活性物質的乙酸衍生物。
23.生產權利要求1化合物的方法，該方法包括a)裂解式Ⅱ化合物中的保護氨基或脒基 其中L0為式L10到L50中的一個基團 其中A0為含保護氨基或脒基的基團A，A，W1，W2，G，M，Q和T具有上面意義，A01為保護脒基，或b)將式Ⅲ化合物或其鹽中的游離脒基轉變成被E1或E2基取代的脒基 其中L100為式L101到L501中的一個基團 其中A100為含游離脒基的基團，A，且A，W1，W2，G，M，Q和T具有在上面意義，或c)將式Ⅳ化合中L11中存在的氰基轉變成任選被E1或E2取代的脒基 其中L11為式L111到L115的一個基團 其中X，Y，W1，W2，G，M，Q和T具有上述意義，或d)式Ⅴ的胺與酸A-COOH或其功能衍生物反應 其中R2為H，低級烷基或低級烷氧基-低級烷基，G，M，Q和T具有上述意義，或e)如果需要，官能度改性存在于式Ⅰ化合物中的活性基團，和f)如果需要，將式Ⅰ的化合物轉變成生理相容鹽或將式Ⅰ化合物的鹽轉變成游離酸或堿。
24.含有按照權利要求1到21中任一項的化合物作為活性物質，尤其是用于預防或治療由粘連蛋白結合到血小板上和由血小板聚集及細胞與細胞粘連引起的疾病的藥物制劑。
25.按照權利要求1到21中任一個化合物用于生產預防或治療由粘連蛋白結合到血小板上和由血小板聚集及細胞與細胞粘連引起的疾病，尤其是預防或治療血小板血栓，血栓形成，中風，心肌梗塞，炎癥，動脈硬化或骨質疏松癥的藥劑或作為抗癌藥劑或作為傷口愈合藥劑的應用。
全文摘要
式I的乙酸衍生物，其中L，M，T和Q具有說明書給定意義，可用于預防或治療由粘連蛋白結合到血小板上和由血小板聚集及細胞與細胞粘連引起的疾病。它們可通過在相應被保護化合物中分裂保護基或通過在相應腈中將氰基轉變成脒基來生產。
文檔編號C07C259/18GK1112104SQ9411284
公開日1995年11月22日 申請日期1994年12月2日 優先權日1993年12月3日
發明者L·奧爾格, P·哈德瓦里, M·赫澤勒·莫勒, M·莫勒, B·斯坦納, T·韋勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司