專利名稱：治療風濕病的藥的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的治療風濕病的藥。
慢性關節風濕病是以關節為主的，慢性的全身性炎癥的疾病。風濕病患者，由于其關節功能障礙，大多在日常生活中會感到困難。
作為治療風濕病的藥，自古就知道有水楊酸，但現在廣泛使用的有金硫代蘋果酸鈉或青霉胺、硫代硫酸金鈉(ォ
ラノフイン)、左旋天冬酰胺二鈉(ロンザリツナトニナトリウム)、氨蝶呤(ブッラミン)、甲氨蝶呤等，但是這些治療風濕病的藥，存在有其治療效果都很低，無持續性，付作用大等問題，因而是尚不滿意的藥。
本發明的目的在于提供一種付作用小，具有高度安全性，同時其治療效果優異的新的治療風濕病的藥。
本發明者們為解決上述課題，多次進行精心地研究，發現將過去作為抗腫瘤劑而使用的5-氟尿嘧啶或者在體內生成5-氟尿嘧啶的5-氟尿嘧啶的N-取代物作為治療風濕病藥顯示出優異的藥效，從而完成了本發明。
也就是說，根據本發明，提供一種治療風濕病的藥，作為其藥效成分含有5-氟尿嘧啶或者在體內生成5-氟尿嘧啶的5-氟尿嘧啶N-取代物。
在本發明中作為藥效成分而用的5-氟尿嘧啶(5-FU)，以下面的結構式表示。
另外，在體內生成5-氟尿嘧啶的物質有5-氟尿嘧啶的N-取代物，作為其代表性的物質可以舉出下面表示的氟四氫呋喃基嘧啶二酮或去氧5-氟尿嘧啶核苷。
氟四氫呋喃基嘧啶二酮
去氧5-氟尿嘧啶核苷
另外，上述5-氟尿嘧啶或其N-取代物可以并用將其用作抗腫瘤劑時所使用的調制劑。這類物質有甲氨蝶呤、亞葉酸鈣等，但使用以下式表示的尿嘧啶更合適，其尿嘧啶的配合量為，對1摩爾5-氟尿嘧啶或其N-取代物而言，大約為4摩爾的比例。
本發明的治療風濕病的藥，可以通過口服或注射慣用投藥法而給藥。此時，每1日的給藥量為300-1200mg，而最好將其量分3-4次給藥。
本發明的治療風濕病藥是與過去的藥完全不同的新型藥，而且對于慢性關節風濕病不產生大的付作用，同時顯示出高的藥效和藥效持續性。
下面通過實施例進一步詳細說明本發明。
實施例1使用將氟四氫呋喃基嘧啶二酮和尿嘧啶以1∶4的摩爾比配合的治療藥(治療藥A)及氟四氫呋喃基嘧啶二酮(治療藥B)，進行了以下實驗。
對于上述治療A及B，用佐劑關節炎大白鼠模型研究其組織轉移性。
首先，使用8周令的SD系雄大白鼠(JCL)，對其右后腿腳掌皮內注射懸浮在流動石蠟中的牛酪菌(Mycobacteriumbutyricum，0.6mg/0.1ml，Difco社制)，15日后選出判明為有關節炎炎癥的動物，一組為8只，以供實驗。
將治療藥A(氟四氫呋喃基嘧啶二酮15mg/kg，尿嘧啶33.6mg/kg)以及治療藥B(氟四氫呋喃基嘧啶二酮15mg/kg)分別溶解并懸浮于5%阿拉伯樹膠溶液中經口服投藥。然后，用常法測定經過4小時后的各治療藥向組織(血漿，牛酪菌接種足，牛酪菌非接種足)內的轉移性。
其結果，治療液A及B均顯示了對組織的良好的轉移性。而且，氟四氫呋喃基嘧啶二酮在組織中的濃度，投治療藥A的組與投治療藥B的組之間看不出明顯的差別，但5-氟尿嘧啶(5-FU)在組織中的濃度有了很大差異，可以確認其5-FU的濃度，投藥治療藥A的組更大。由此可以認為，在接近風濕病的炎癥部位，通過并用尿嘧啶可以抑制活體中的5-FU的代謝。
實施例2表示用治療藥A的風濕病患者的治療例。
(ⅰ)患者對象患者對象是由美國風濕病協會(ARA、1987年修改基準)的診斷基準被診斷為慢性關節風濕病(RA)的患者例，而且開始投治療藥A時，用ARA活動性判斷基準是具有中等以上活動性的患者例。另外，作為對象的患者，已經不適應市售的金鹽，D-青霉胺等寬解引入劑或者由于付作用而不能使用的例，而且是已經否定使用付腎皮質激素的例。另外，實施本試驗時，對患者充分說明試驗的目的，內容，期間，可期待的臨床效果，可預測的付作用等，并得到患者同意參加本實驗。
(ⅱ)試驗方法治療藥A的給藥期間為6周以上，并將治療藥A的1粒膠囊(含有氟四氫呋喃基嘧啶二酮100mg，尿嘧啶224mg)為一次份量，1日3次，飯后服用。
治療藥B的給藥期間，不變化非甾類性抗炎癥劑，另外不可并用新的免疫抑制劑，免疫調節劑、付腎皮質激素劑的關節注入。
臨床評估是用Lansbury的活動性指數(由發硬的持續時間，握刀，血沉值，關節點數(疼痛關節數)的和計算)進行。還有，關節點數的配點是按照McCarty的方法(J.L.Hollander，D，J，McCartyArthritisandallledCondition，8th，ed，Lea&Febiger，Philadetphla;419，1974)進行。
此外，也實施了在通常的RA藥效檢驗試驗中進行的各種炎癥的指標，免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)，血球計算以及生化學等臨床檢查。同時，以患者對本治療劑A的印象，患者本人與投藥開始前的狀態進行比較按5個級別(比服藥前非常好，比服藥前好，無變化，比服藥前壞，比服藥前明顯壞)進行評估。
關于付作用及所發現的伴隨癥狀，以對治療藥A的因果關系判定5個級別(沒有，大致沒有，說不準，大概有，有)。
綜合評價是在試驗結束時，用最終全面改善程度，總的安全度以及有用程度來進行研究。最終全面改善程度，將治療藥A的給藥期中的有效性評估項目(RA的臨床癥狀等)與開始投藥時進行比較，按7個級別(明顯改善，改善，稍有改善，不變，稍有惡化，惡化，明顯惡化)進行評估。
總的安全程度，考慮治療藥A的投藥中的付作用，臨床檢查成績，按4個級別(安全，幾乎安全，安全方面有問題，不安全)評估全面的安全性。
有用程度是綜合性地判斷全面改善度及總的安全度，按7個級別(極其有用，有用，稍有用，說不準，稍不理想，不理想，極不理想)進行判定。
(ⅲ)治療效果投給治療藥A12周后的6例臨床效果示于表1及表2中，表1表示治療藥A投藥前后的各種指標的變化，而表2表示治療藥A投藥前后的各評估項目的變化。
＊P＜0.05＊＊P＜0.1
<p>在Lansbury活動性指數[由早晨發硬持續時間(分)、握力(mmHg)、血沉值(mm/br)，活動性函數而計算]，在投藥前63.2±30.3%，而在投藥后為29.4±13.7%，以53.5%的變化率降低。
在每個指標的變化中，關節點數在給藥前為86.6±20.2，而給藥后為30.4±24.9(p＝0.004)。握力在給藥前為120±86.9mmHg，給藥后為154.2±86.2mmHg，血沉也是從給藥前的70.4±29.7mm/hr變化至投藥后35±19.7mm/hr(p＝0.057)，早晨的發硬時間從投藥前的11.5±15.26分鐘，改善為7±8.4分鐘。
CRP，在投藥前為13.1±10.2mg/dl而在投藥后為4.0±2.2mg/dl，并確認以69.5%的變化率降低。
在RAHA的變化中，開始給藥時平均為1024±944倍，但給藥后改善至平均112±44倍(變化率89.1%)。
在各種免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)的變化中，顯示了IgG從1713±331mg/dl變化為1406±300mg/dl(變化率17.9%)，IgA從268.2±48.0mg/dl變化為227.0±51.5mg/dl(變化率15.4%)，而IgM由194.2±64.1mg/dl變化為133.2±57.4mg/dl(變化率為31.4%)。
如果比較RAHA與免疫球蛋白之變化時，可以認為RAHA的降低和IgM的降低是相互的，這次在研究中雖然沒有測定分組的RF，但可以認為通過治療藥A的給藥，也能夠降低IgM，RF。
再有，治療藥A投藥之后的全面改善程度，在能得到改善的在6例中占4例(66.7%)，稍得到改善的在6例中占6例(100%)。
總的安全度，6例中5例(83.3%)為安全，1例(16.7%)被認為在給藥過程中增加好酸球(最大為14.8%)。
在有用性方面，能夠有用的在6例中占5例(83.3%)，并確認治療藥A可以列入比較強的抗風濕病藥物種類。
概括以上的臨床結果，通過將治療藥A的給藥量以300mg/3次/日的量使用，判斷出可以起到明顯的治療效果。也就是說，經16周的短期治療效果來說，通過患者的綜合性評價、醫生的綜合評價，早晨的發硬時間、關節的疼痛、壓痛、腫脹得到改善，通過檢查部位所見紅血球亢進、CRP、RAHA凝集值，免疫球蛋白(特別是IgM)也得到改善。而且，在Lansbury指數方面可以認為在8周-10周前后其改善為50%以上，并被認為本治療藥顯示比較強力的抗風濕病作用。
關于效果發現，如果考慮作為抗風濕劑的MTX為3-8周這一點，就可以判斷該藥具有幾乎與其相匹配的速度，效果。
關于副作用而言，只是在1例中發現其投藥中增加好酸球，而沒有發現由于大的副作用而停止用藥的例。
權利要求
1.一種治療風濕病的藥，作為其藥效成分含有5-氟尿嘧啶或者在體內生成5-氟尿嘧啶的，5-氟尿嘧啶N-取代物。
2.權利要求1的治療風濕病的藥，其中含有尿嘧啶。
全文摘要
本發明提供一種其副作用小，安全性高，同時治療效果優異的新的治療風濕病的藥。該治療風濕病藥，作為其藥效成分會有5-氟尿嘧啶或者在體內生成5-氟尿嘧啶的，5-氟尿嘧啶的N-取代物。
文檔編號C07D405/04GK1083357SQ9310612
公開日1994年3月9日 申請日期1993年5月1日 優先權日1992年5月1日
發明者柳川明 申請人:有限會社多特