專利名稱：含喹啉和喹唑啉衍生物的藥用組合物及其新化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎劑，特別是治療關節炎的藥劑;涉及用作抗炎劑的新喹啉衍生物或其鹽。
關節炎是關節的炎性疾病，其主要實例有在關節中觀察到炎癥的類風濕關節炎及其類似疾病。
其中，類風濕關節炎，也稱慢性風濕病，是多關節炎慢性病，它的主要損傷是關節囊內層滑膜的炎性變化。關節炎和類風濕關節炎是進行性的，并引起關節疾病和關節變形、強直等。如不進行有效的治療，病情惡化，常引起嚴重的運動障礙。
迄今為止，在上述關節炎的治療中，一直采用下述藥物進行化學治療類固醇類，如腎上腺皮質激素(如可的松等)等;非甾體抗炎劑，如阿司匹林、吡氧噻嗪、消炎痛等;金制劑和如硫代蘋果酸金等;抗風濕劑，如氯喹制劑、D-青霉胺等;抗痛風藥，如秋水仙堿等;免疫抑制劑，如環磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、鹽酸左咪唑等;等等。
然而，用于化學治療的藥物存在一些問題，例如嚴重的副作用(這些副作用使它們難以長期使用)、效果不佳、對已有癥狀的關節炎無效。
因此在關節炎的臨床治療中一直需要低毒、高效的防治關節炎藥物。
本發明的目的之一是提供新的含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎劑。
本發明的目的之二是提供用作抗炎劑的新的喹啉或喹唑啉衍生物。
本發明的目的之三是提供制備上述喹啉或喹唑啉衍生物的方法。
本發明的上述目的和其它目的及優點，從下面的描述中對專業人員是顯而易見的。
本發明人已發現在其2-位通過亞甲基連接有任意氧化的硫原子、氧原子或亞烷基的喹啉或喹唑啉衍生物具有抗關節炎活性、抗炎活性、退熱活性和止痛活性、抗IL-1活性、抗原反應性T細胞生長抑制活性等等，因此可用作抗炎劑。于是完成了本發明。
也就是說，本發明提供了(1)含有式(Ⅰ)化合物或其鹽的抗炎劑
式中Y是氮原子或C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子、氧原子或-(CH2)q-(其中q是整數1至5);R是任意取代的烴基或環碳原子與X相連接的任意取代的雜環基團;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;k是0或1;
(2)式(Ⅰ′)化合物或其鹽
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子或-(CH2)q-(其中q是整數1至5);R是任意取代的烴基或環碳原子與X相連接的任意取代的雜環基團;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;k是0或1;
(3)制備式(Ⅰ-1)化合物或其鹽的方法
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的酸羧基);Z是任意氧化的硫原子;R是任意取代的烴基或環碳原子與Z相連接的任意取代的雜環基團;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;K是0或1;該方法包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物反應，必要時對產物進行氧化，式(Ⅱ)為
式中Q′是離去基團，Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)，A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基，k是0或1;式(Ⅲ)為式中R是任意取代的烴基或環碳原子與硫原子連接的任意取代的雜環基;
(4)制備式(Ⅰ-2)化合物或其鹽的方法
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);R是任意取代的烴基或環碳原子與-(CH2)q-(其中q是整數1至5)相連接的任意取代的雜環基;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;K是0或1;該方法包括將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應，并對反應產物進行還原，式(Ⅳ)為
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);Q2是鹵原子;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;K是0或1;式(Ⅴ)為式中R是任意取代的烴基或環碳原子與-(CH2)q-(其中q是整數1至5)相連接的任意取代的雜環基。
式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的烴基實例是脂肪族鏈狀烴基、脂肪族環狀烴基、芳烴基等。
脂肪族鏈狀烴基包括直鏈或支鏈脂肪族烴基，如烷基，優選C1-10烷基;烯基，優選C2-10烯基;C2-10炔基等。
烷基的優選實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
烯基的優選實例包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
炔基的優選實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
脂肪族環狀烴基包括飽和或不飽和脂環烴基，如環烷基、環烯基、環二烯基等。
環烷基的優選實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基等。
環烯基的優選實例包括2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基等。
環二烯基的優選實例包括2，4-環戊二烯-1-基、2，4-環己二烯-1-基、2，5-環己二烯-1-基等。
芳烴基包括單環或稠多環芳烴基。其優選實例包括C6-14芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。其中優選苯基、1-萘基、2-萘基等。
式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的雜環基指的是芳雜環基，或飽和或不飽和的非芳雜環基(脂族雜環基)，所述雜環基都具有至少一個選自氧、硫和氮的雜原子作為構成環系的原子(成環原子)。所述雜環基通過其成環碳原子與前面定義為Ⅹ的基團相連。
芳雜環基包括芳單雜環基、芳稠雜環基等。
芳單雜環的優選實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
芳稠雜環基的優選實例包括苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氧硫雜蒽基、硫茚基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基，等等。
非芳香雜環基團的優選實例包括環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜茂烷基、哌啶基、四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。
上述的脂肪族鏈烴基、脂肪族環烴基、芳香族烴基和雜環基等均可具有至少一個，優選1至3個適宜的取代基。
所述取代基的實例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、環烷基、芳基、芳雜環基、非芳雜環基、芳烷基、氨基、N-單取代的氨基、N，N-二取代的氨基、脒基、酰基、氨甲酰基、N-單取代的氨甲酰基、N，N-二取代的氨甲酰基、氨磺酰基，N-單取代的氨磺酰基、N，N-二取代的氨磺酰基、羧基、具有C1-6烷氧基的低級烷氧羰基、羥基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基、環烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、C1-6烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、鹵素等。
當式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅱ)或(Ⅳ)的化合物是喹啉衍生物，即Y代表C-G時，由G代表的酯化羧基的實例包括烷氧羰基和芳烷氧羰基。
烷氧羰基中的烷基的實例包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳烷氧基羰基中的芳烷基指的是具有芳基作為取代基的烷基(芳烷基)。該芳基的實例包括苯基、萘基等。芳基可以有與R代表的芳基上的取代基相同的取代基，作為烷基，C1-6烷基是優選的。芳烷基的優選實例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中更優選芐基、苯乙基等。
由X和Z代表的任意氧化的硫原子包括硫基、亞硫酰基和磺酰基。
式(Ⅱ)中由Q′代表的離去基團的實例包括鹵素，優選氯、溴或碘;通過酯化而活化的羥基，如有機磺酸殘基(例如對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)和有機磷酸殘基(例如二苯基磷酰氧基、二芐基磷酰氧基、二甲基磷酰氧基等);等等。
式(Ⅳ)中由Q2代表的鹵原子的實例包括氯、溴和碘。
在式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅱ)和(Ⅳ)中的環A和環B可具有一個或多個取代基。所述取代基的實例包括鹵素、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羥基、任意取代的硫羥基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基和任意取代的芳環基。
作為取代基的鹵素的實例包括氟、氯、溴和碘。特別優選氟和氯。
任意取代的烷基可以是任何直鏈、支鏈或環狀的C1-10烷基、例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。
任意取代的羥基的實例有羥基、具有適宜取代基(尤其是用作羥基保護基的基團，例如烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基、芳氧基等)的羥基。
烷氧基的實例包括C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
烯氧基的實例包括C1-10烯氧基，例如烯丙氧基、丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環戊烯基甲氧基、2-環己烯基甲氧基等。
芳烷氧基的實例包括苯基C1-4烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基等。
酰氧基的優選實例包括C2-4烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基等。芳氧基的實例包括苯氧基、4-氯苯氧基等。
任意取代的硫羥基的實例有硫羥基、具有適宜取代基的硫羥基(尤其是用作硫羥基保護基的基團，例如烷硫基、芳烷硫基、酰硫苯等)。
烷硫基的優選實例包括C1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。
芳烷硫基的實例包括苯基C1-4烷硫基，例如芐硫基、苯乙硫基等。
酰硫基的實例包括2-4烷酰硫基，如乙酰硫基、丙酰硫基、正丁酰硫基、異丁酰硫基等。
任意取代的氨基的實例有具有1或2個選自C1-10烷基、C1-10烯基和芳基的取代基的氨基，例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、環己基氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基等。
任意取代的酰基的實例有甲酰基;與C1-10烷基、C1-10烯基或芳基相連的羰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、環丁酰基、環戊酰基、環己酰基、環庚酰基、巴豆酰基、2-環己烯羰基、苯甲酰基、煙酰基等。
任意酯化的羧基的實例有羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基等。烷氧羰基中烷基的實例包括C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳烷氧羰基中的芳烷基指的是具有取代基芳基的烷基(芳基烷基)。芳基的實例包括苯基、萘基等。這些基團可以具有與由R代表的上述芳環基上的取代基相同的取代基。作為烷基，優選C1-6烷基。芳烷基的優選實例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基甲基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中優選芐基和苯乙基。
任意取代的芳環基的實例有C6-14芳烴基，如苯基、萘基、蒽基等;芳雜環基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基等。
A環和B環的取代基可以在每個環的任何位置上，且可以相同或不同。取代基的數目為1至4。當A環或B環的取代基彼此相鄰時，這兩個取代基可以連接在一起形成一個下式的環
式中m是整數3至5，n是整數1至3。形成的環包括與苯環碳原子一起形成的5至7元環。
式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ′)化合物是新化合物。
式(Ⅰ′)化合物的優選實例包括6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亞磺酰甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例2);
6，7-二甲氧基-4-(4-甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例33);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例35);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例36);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例69);
6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例72);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例87);
2-[(2-苯并咪唑基)亞磺酰甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(實施例3);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(5-氟苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例54);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并噻唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例60);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3，4-二氫-4-氧代喹唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例64);
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例27);
6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例28);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例42);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(吡啶并[1，2-a][1，3，4]三唑-5-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例66);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例41);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例53);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(6-(1H)-嘧啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例45);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3-羥基吡啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例64);
6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-噻唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實施例47);
括號中的實施例號與下文公開的相同。
化合物(Ⅰ′)的最優選實例是6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯。
本發明目標化合物的鹽最好是藥學上可接受的鹽，例如與無機堿形成的鹽、與有機堿形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽等。
與無機堿形成的鹽的優選實例包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等;堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等;鋁鹽;銨鹽等。
與有機堿形成的鹽的優選實例包括三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己基胺鹽、N，N′-二芐基乙二胺鹽等。
與無機酸形成的鹽的優選實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。
與有機酸形成的鹽的優選實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。
與堿性氨基酸形成的鹽的優選實例包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。與酸性氨基酸形成的鹽的優選實例包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
上述的化合物(Ⅰ)可按下述方法制備。
式中Y′是氮原子或C-G′(其中G′是酯化的羧基)，其它符號的定義同前。
在此方法中，在一種堿存在下，將化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)于適宜溶劑中反應，制得化合物(Ⅰ-3)。
溶劑的實例包括芳烴類(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(如二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷基)、醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、乙酸、乙酯、乙腈、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮，及它們的混合溶劑。
堿的實例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀;堿金屬鹽如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等;碳酸銀(Ag2CO3);胺類，如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。堿的用量為每摩爾化合物(Ⅱ)用約1至5摩爾堿。
本反應通常在-20℃至150℃下進行，優選-10℃至100℃。
得到的喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-3)可按已知的純化和分離方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等進行分離和純化。
方法B在此方法中，將化合物(Ⅰ-4)，即其中X′是硫原子的式(Ⅰ-3)化合物氧化，制得化合物(Ⅰ-4)
式中P是1或2，其它符號定義同前。
按常規方法，用一種氧化劑，例如間氯過苯甲酸、過氧化氫、過酸酯、偏高碘酸鈉等，可進行該氧化反應。
按化合物(Ⅰ-4)計算，當用等摩爾或更少的氧化劑時，優先生成P是1的式(Ⅰ-5)化合物;當用大于等摩爾量的氧化劑時，通過氧化P是1的式(Ⅰ-5)化合物而產生P是2的式(Ⅰ-5)化合物。
該氧化反應最好在反應條件下是惰性的溶劑中進行，例如鹵代烴類(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、芳烴類(如苯、甲苯等)、和醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)。
此反應在室溫或更低的溫度下，優選約-50℃至20℃下進行，通常反應0.5至10小時。
按已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等，可分離和純化喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-5)。
方法C
其中每個符號的定義同前。
在此方法中，將醛衍生物(Ⅴ)與鏻鹽(Ⅳ)縮合，得化合物(Ⅵ)，然后將其還原，得化合物(Ⅰ-2)。
化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的縮合反應在一種堿存在下于適宜的溶劑中進行。
溶劑的實例包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚類(如乙醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯亞砜，和它們的混合溶劑。
堿的實例包括堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、醇鹽(如乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等)、有機鋰化合物(如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰等)、氨基鈉等。堿的用量最好為每摩爾化合物(Ⅳ)用約1至1.5摩爾堿。
該反應通常在-50℃至100℃，優選-20℃至50℃下進行。反應時間是0.5至20小時。
得到的化合物(Ⅵ)就新形成的雙鍵而言是(E)和(Z)型異構件的混合物，分離后或不分離，將(E)和(Z)型異構體還原，得化合物(Ⅰ-2)。
此還原反應按常規方法在一種催化劑存在下，并在氫氣氛下于一種溶劑中進行。所述催化劑的實例包括例如鈀催化劑(如鈀炭、鈀黑等)、鉑催化劑(如二氧化鉑等)、阮尼鎳等。溶劑的實例包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚類(如乙醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，及其混合溶劑。氫氣的壓力為1至150個大氣壓，優選1至20個大氣壓。
通過已知的純化和分離方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等，可分離和純化得到的喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-2)。
可按下述方法制備本發明中的起始原料(Ⅱ)和(Ⅳ)。
方法D
式中每個符號的定義同前。
在此方法中，在一種酸存在下，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅵ)與化合物(Ⅷ)于適宜的溶劑中反應，制得化合物(Ⅱ-1)。
溶劑的實例包括芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸等。
酸的實例包括路易斯酸(如氯化鋁、氯化鋅等)、對甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸等。酸的用量最好為每摩爾化合物(Ⅶ)用約0.05至0.5摩爾酸。
該反應通常在20℃至200℃，優選約30℃至150℃下進行，反應時間為0.5至20小時，優選1至10小時。
按已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等，可分離和純化得到的化合物(Ⅱ-1)。
方法E
式中每個符號的定義同前。
在這一方法中，在一種酸存在下，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)與乙酰乙酸酯衍生物(Ⅸ)反應，得化合物(Ⅹ)。然后溴化化合物(Ⅹ)，得2-溴甲基喹啉衍生物(Ⅱ-2)。
化合物(Ⅶ)和(Ⅸ)間的反應按方法D中的相同方法進行。
按常規方法，在自由基引發劑的存在下，于適宜的溶劑中進行化合物(Ⅹ)的溴化。溶劑的實例包括鹵代烴，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等。自由基引發劑的實例包括過氧化苯甲酰、2，2-偶氮二(異丁腈)等。自由基引發劑的用量最好為每一摩爾化合物(Ⅹ)用約0.001至0.01摩爾。此反應通常在20℃至150℃，優選約30℃至100℃下進行。反應時間為0.5-20小時，優選1-10小時。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等，可分離和純化所得的化合物(Ⅱ-2)。
方法F
式中每個符號的定義同前。
在此方法中，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)與鹵乙腈衍生物(Ⅺ)反應，制得2-鹵甲基喹唑啉衍生物(Ⅱ-3)。在一種酸存在下，用過量的化合物(Ⅺ)作為溶劑，進行化合物(Ⅶ)和(Ⅺ)之間的反應。作為所述的酸，可采用方法D中所述的那些酸。酸的用量是每1摩爾化合物(Ⅶ)用約1至5摩爾，優選1至2摩爾酸。反應時間通常是0.5-30小時，優選1-10小時。反應溫度通常為20℃至200℃，優選約30℃至150℃。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等，可分離和純化所得到的喹唑啉衍生物(Ⅱ-3)。
方法G
式中每個符號的定義同前。
在此方法中，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)與乙腈反應，得2-甲基喹唑啉衍生物(Ⅻ)。化合物(Ⅻ)然后經溴化反應，制得2-溴甲基喹唑啉衍生物(Ⅱ-4)。按方法F的相同方法進行化合物(Ⅶ)與乙腈的反應。按方法E中化合物(Ⅹ)的溴化方法進行化合物(Ⅻ)的溴化。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等，能分離和純化喹唑啉衍生物(Ⅱ-4)。
方法H
式中每個符號的定義同前。
在此方法中，分別氧化通過方法D、E、F和G得到的化合物(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)和(Ⅱ-4)，得化合物(Ⅱ-5)。
用一種氧化劑，例如間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過酸酯、偏高碘酸鈉等，按相同的方法進行該氧化反應。氧化劑的用量是每一摩爾化合物(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)或(Ⅱ-4)，用1至5摩爾、優選1至3摩爾。
最好在反應條件下為惰性的溶劑中進行氧化反應。所述溶劑的實例是鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯等)和醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)。
該反應一般在-10℃至150℃，優選0℃至100℃下進行，反應時間通常為0.5-10小時。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、重結晶、再分配、色譜法等，能分離和純化所得的喹啉1-氧化物衍生物或喹唑啉1-氧化物衍生物(Ⅱ-5)。
方法I
式中每個符號的定義同前。
在此方法中，將式(Ⅱ-6)化合物與相應量的三苯基膦反應，得式(Ⅳ)化合物的鹽衍生物。
在一溶劑中，例如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、乙腈和它們的混合溶劑中，進行上述反應。該反應在10℃至200℃，優選30℃至150℃下進行0.5至50小時。
方法J
式中每個符號的定義同前。
在此方法中，將式(Ⅰ-6)水解，得到化合物(Ⅰ-7)。
按常規方法于水或含水溶劑中進行水解反應。
適用的含水溶劑的水與醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氫呋喃或二噁烷)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或丙酮混合物。
該反應在一種堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或一種酸(如鹽酸、硫酸、乙酸或氫溴酸)存在下進行。酸或堿的用量最好過量，按化合物(Ⅰ′a)計算，堿為1.2至6當量，酸為2至50當量。反應通常在約-20℃至150℃、優選約-10℃至100℃下進行。
本發明提供的化合物及其鹽具有抗炎活性及退熱和止痛活性。此外，在能產生類似于風濕性關節炎癥狀的佐劑關節炎的哺乳動物實驗模型中，也觀察到了優良的抗關節炎活性。另外還觀察到抗IL-1活性和抗原反應性T細胞生長抑制活性，這些活性揭示了本發明化合物的抗炎活性的作用機制。
本發明化合物是低毒性的，例如，將實施例36、45、47、54和64中制備的化合物以300mg/kg的劑量口服給予小鼠，未見有死亡。因此，本發明化合物可用作人和其它哺乳動物的抗炎劑，尤其是作為治療產生炎性癥狀的關節炎藥物。
本發明化合物(Ⅰ)與藥理上可接受的載體一起制劑，并以固體制劑(如片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑)或液體制劑(如糖漿劑、注射劑)等形式，經口服或非腸道給藥。
作為藥理上可接受的載體，可采用作為制藥物質慣用的各種有機或無機載體物質。所述載體物質在配制固體制劑中用作賦形劑、潤滑劑、粘合劑或崩解劑;而在液體制劑中用作溶解劑、溶液助劑、助懸劑、張力劑、緩沖劑或安定劑。必要時，也可使用制藥添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑的優選實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結晶纖維素、輕質硅酸酐等。
潤滑劑的優選實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、膠體二氧化硅等。
粘合劑的優選實例包括結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解劑的優選實例包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲纖維素鈉(sodium croscalmerose)、羧甲基淀粉鈉等。
液體制劑中溶解劑的優選實例包括注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。
溶液助劑的優選實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
助懸劑的優選實例包括表面活性劑，例如硬脂酰基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂氨基丙酸、孵磷脂、潔爾滅、氯芐乙胺、一硬脂酸甘油酯等;親水大分子化合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
張力劑的優選實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩沖劑的優選實例包括磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
安定劑的優選實例包括芐醇等。
防腐劑的優選實例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的優選實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
本發明化合物(Ⅰ)的劑量變化很大，取決于具體的給藥途徑、欲治療的具體病人的狀況等。成年病人的日劑量通常選自下述范圍口服給藥為5-1000mg，非腸道給藥為1至100mg。上述化合物(Ⅰ)的日劑量可分1至4次給藥。
通過下述試驗實施例評價本發明化合物(Ⅰ)或其鹽的藥理活性。實驗方法和結果表示如下。
試驗實施例1對大鼠佐劑關節炎的作用將弗氏完全佐劑(滅活的結核桿菌在液體石蠟中的0.5%混懸液)(0.05ml)皮下注入Lewis大鼠(雄性，7周齡，Charles River Japan Inc.)的右后腿足爪部使其致敏。試驗藥物(50mg/kg)混懸于5%阿拉伯膠中，一天給藥一次，共14天，致敏前(0天)開始給藥。在致敏前(0天)和第14天測量左后腿的體積和體重，并相對于未給藥大鼠組計算腫脹抑制率(%)和體重增加率(%)。
通過Dunnett檢驗法比較和評價所得結果。危險率小于5%被評價為具有顯著性。如表1中所示，本發明化合物能有效改善以足爪部水腫抑制和體重增加為指標觀察到的所有癥狀。
表 1化合物 腫脹抑制率(%) 體重增加率(%)(實施例號)2 73**39**33 67**1236 48**30**69 63**1772 50**27**35 64**1187 75**27**88 62**24****;p<0.01, *;p<0.05
試驗實施例2大鼠角叉菜膠足爪水腫抑制活性測量JclSD大鼠(雄性，6周齡)的右后腿足底部位的體積，然后口服給予試驗藥物(50mg/kg)在5%阿拉伯膠中的5%混懸液，再給予水，使給予的液體總量為每只大鼠5ml。1小時后，將含有10%角叉菜膠的生理鹽水混懸液(0.05ml)皮下注射到大鼠右足底部誘發腫脹[Winter，C.A.et al;Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544(1962)]。注射角叉菜膠3小時后再次測量右后腿的體積，由注射前后的體積差計算出腫脹抑制率。
結果示于表2中，本發明化合物顯示出對角叉菜膠足爪水腫抑制活性。
表 2化合物 腫脹抑制率(%)(實施例號)3 2354 2160 3164 36試驗實施例3小鼠體內的止痛活性將混懸于5%阿拉伯膠中的藥物(50mg/kg)口服給予SlcICR小鼠(雄性，4周齡)。30分鐘后腹膜內給予溶于5%乙醇中的0.02%苯基苯醌溶液(0.1ml/10kg體重)。計算每只小鼠注射后20分鐘的翻滾和伸展反應，以評價試驗藥物的止痛活性[Siegmun d，E.et al.;Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，95，729(1957)]。
結果示于表3中，本發明化合物在小鼠苯基苯醌翻滾模型中顯示出顯著的止痛活性。
表 3化合物 抑制率(%)(實施例號)27 3928 4336 5942 4766 5864 27試驗實施例4抗IL-1活性按已知方法[fujio Suzuki et al.，Sin Seikagaku Jikken Kohza，18，P.871-875(1990)]制備大鼠軟骨細胞，并培養于含10%胎牛血清的Dulbecco培養基中。8天后加入各種濃度的試驗化合物和IL-1β(0.2ng/ml)，并再培養細胞3天，測定產生的細胞外基質的量。
結果示于表4中。雖然IL-1β抑制軟骨細胞的細胞外基質的合成，但加入藥物能抑制IL-1活性，使細胞外基質的合成量復原。
表 4化合物 IL-1 抑制活性(%)(實施例號) 1μM 10μM28 34 4436 22 4841 17 5053 39 7164 23 50試驗實施例5抗原反應性T細胞生長抑制活性按試驗實施例1的方法，在Lewis大鼠(雄性，7周齡)中誘發佐劑關節炎。14天后，切出腹股溝淋巴節，用含5%胎牛血清的RPMI-1640培養基制備單細胞混懸液，然后于一尼龍纖維柱中在37℃培養1小時。用相同的培養基從柱中洗脫出細胞。未吸附的細胞級分用作T細胞。
另一方面，從未致敏的Lewis大鼠(雄性，8至9周齡)中取出脾細胞，用軟X-射線(20，000R)照射。向所述脾細胞(1×105個細胞/井)中加入上述的T細胞(5×105個細胞/井)、PPD(純化的蛋白衍生物，最終濃度為2μg/ml)和2% Lewis大鼠血清(在56℃處理30分鐘)。于5%二氧化碳培養箱中在37℃將混合物培養72小時。此外，加入3H-Tdr(0.5μCi/井)，然后再培養24小時。回收細胞，測定結合入細胞中的3H-Tdr的放射性。恰在加入PPD之前將試驗藥物加入細胞混懸液中，并觀察其對細胞中3H-Tdr結合量的影響。
結果示于表5中，本發明化合物對PPD刺激的T細胞生長具有抑制活性。
表 5化合物 抗原反應性T細胞生長抑制率(%)(實施例號) 1μM 10μM36 33 7945 36 7046 39 9247 61 9353 51 9160 59 9164 53 78下述的參照實施例和實施例進一步詳細解釋本發明，但不對其范圍構成限制。
參照實施例1將濃縮硫酸(0.3ml)加入2-氨基-3′，4′-二甲氧基-4，5-亞乙基二氧基二苯酮(6.5g)、4-氯乙酰乙酸乙酯(3.7g)和乙酸(60ml)的混合物中，所得混合物于100℃攪拌3小時。減壓濃縮反應混合物，殘余物注入水中，用2N NaOH調至堿性，用氯仿提取。水洗氯仿層并干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，從用氯仿/乙酸乙酯(7∶3，V/V)洗脫出的級分中，得到2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧苯基)-6，7-亞乙二氧基喹啉-3-甲酸乙酯(5.5g，60%)。于丙酮中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.197-198℃。
元素分析計算值C23H22NO6ClC，62.24;H，5.00;N，3.16測定值C，61.95;H，5.15;N，3.01.
參照實施例2至25按參照實施例1的相同方法制得表6至8中化合物。
表6
注1)NMR(δppm)in CDCl30.92(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，q，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，7.33-7.37(2H，m)，7.50-7.55(3H，m)，7.90-7.98(2H，m)，8.26(1H，d，J＝9.4Hz).
表7
表8
參照實施例26將濃硫酸加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸乙酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按參照實施例1的相同方法處理，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(83%)，于乙醇中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.147-148℃。
參照實施例27
將濃硫酸加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸丙酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按參照實施例1的相同方法處理，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸丙酯(79%)，于乙酸乙酯/異丙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.153-155℃。
參照實施例28將濃硫酸加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸丁酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按參照實施例1的相同方法處理，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸丁酯(53%)，于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.119-120℃。
參照實施例29將6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(411mg)、N-溴琥珀酰亞胺(NBS)(214mg)、2，2′-偶氮二(異丁腈)(10mg)和四氯化碳(10ml)的混合物攪拌回流5小時，水洗反應混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(10∶1，V/V)洗脫出的級分得到2-溴甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(285mg，58%)，于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.135-136℃。
元素分析計算值C23H24NO6BrC，56.34;H，4.93;N，2.86測定值C，55.98;H，5.23;N，2.62.
參照實施例30按參照實施例29的相同方法，制得了2-溴甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-喹啉-3-甲酸丙酯(48%)，于乙酸乙酯/異丙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.160-161℃。
元素分析計算值C24H26NO6BrC，57.15;H，5.20;N，2.78測定值C，56.75;H，5.30;N，2.68.
參照實施例31按參照實施例29的相同方法，制得了2-溴甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-喹啉-3-甲酸丁酯(56%)，于乙酸乙酯/乙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.160-161℃。
元素分析計算值C25H28NO6BrC，57.92;H，5.44;N，2.70測定值C，57.96;H，5.53;N，2.50.
參照實施例32將2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)、間氯過苯甲酸(85%，2.3g)和甲醇(40ml)的混合物回流下攪拌2小時，減壓蒸去反應混合物中的溶劑，殘余物倒入氯仿中，水洗氯仿層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(6∶4，V/V)洗脫出的級分得到2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯1-氧化物(2.0g，65%)，于丙酮/異丙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.193-194℃。
元素分析計算值C23H24NO7ClC，59.81;H，5.24;N，3.03測定值C，59.69;H，5.32;N，3.05.
參照實施例33將三氯化鋁粉末(6.7g)加入2-氨基-4，5，3′，4′-四甲氧基二苯酮(8.0g)和氯乙腈(25ml)的混合物中，所得混合物于100℃攪拌2小時后倒入水中，用氯仿提取，水洗氯仿層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(10∶1，V/V)洗脫出的級分得到2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉-3-甲酸乙酯(4.9g，52%)，于丙酮中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.183-184℃。
參照實施例34將2-氯甲基-6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(7.1g)、三苯基膦(3.9g)和甲苯(70ml)的混合物回流下攪拌2小時，冷卻后，過濾分離出沉淀的固體，得氯化[6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基-三苯基鏻(9.6g，87%)，m.p.172-174℃(分解)。
參照實施例35按參照實施例34的相同方法，制得了氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻，m.p.200-202℃(分解)。
參照實施例36
按參照實施例34的相同方法，制得了氯化[6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基，m.p.178-180℃(分解)。
參照實施例37按參照實施例34的相同方法，制得了氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]甲基三苯基，m.p.208-210℃(分解)。
參照實施例38按參照實施例1的相同方法制得了2-氯甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基喹啉-3-甲酸乙酯，于乙醇中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.125-126℃。
參照實施例39將碘化鈉(1.68g)和甲基乙基酮(15ml)的混合物于80℃攪拌1小時后，加入2-氯-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g)，所得混合物同溫下攪拌12小時，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，殘余物倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余的油狀物經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(1∶1，V/V)洗脫出的級分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-碘甲基喹啉-3-甲酸乙酯(1.4g，58%)，于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.170-171℃。
元素分析計算值C23H24NO6IC，51.41;H，4.50;N，2.61
測定值C，51.25;H，4.53;N，2.58.
實施例1將2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)、1-乙基-2-巰基咪唑(1.0g)、碳酸鉀(1.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物室溫下攪拌3小時后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(3∶2，V/V)洗脫出的級分得到2-[(1-乙基咪唑-2-基)硫基甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.8g，78%)，于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.157-158℃。
元素分析計算值C28H31N3O6SC，62.55;H，5.81;N，7.82測定值C，62.55;H，5.84;N，7.79.
實施例2冰冷卻下，將間氯過苯甲酸(85%，830mg)一點一點地加入6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)的二氯甲烷(75ml)溶液中，室溫下攪拌2.5小時后，相繼用5% NaHSO3水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯/甲醇(10∶1，V/V)洗脫出的級分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亞磺酰基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(1.8g，58%)，于丙酮/乙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.193-194℃。
元素分析計算值C27H29N3O7SC，60.10;H，5.42;N，7.79測定值C，59.80;H，5.60;N，7.51.
實施例3按實施例2的相同方法制得2-[(2-苯并咪唑基)亞磺酰基甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯，于丙酮中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.160-161℃。
元素分析計算值C30H29N3O7SC，62.60;H，5.08;N，7.30測定值C，62.21;H，5.10;N，7.09.
實施例4冰冷卻下，將間氯過苯甲酸(85%，2.5g)一點一點地加入6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.5g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，室溫下攪拌4小時后，相繼用5% NaHSO3水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯/甲醇(10∶1，V/V)洗脫出的級分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)磺酰基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g，58%)，于丙酮/乙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.183-184℃。
元素分析
計算值C27H29N3O8SC，58.37;H，5.26;N，7.56測定值C，58.46;H，5.24;N，7.20.
實施例5按實施例4的相同方法制得2-[(2-苯并咪唑基)磺酰基甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯，于丙酮/異丙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.181-182℃。
元素分析計算值C30H29N3O8SC，60.90;H，4.94;N，7.10測定值C，60.76;H，4.86;N，7.09.
實施例6室溫下將氯化氫的乙醇溶液(27%，1.3g)滴入6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(4.9g)的乙醇(100ml)溶液中。減壓蒸去約2/3溶液后加入乙醚，過濾分離出沉淀的結晶，將其于異丙醇中重結晶，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸鹽-水合物(3.0g，55%)，無色棱狀結晶，m.p.133-134℃。
元素分析計算值C27H29N3O6S·HCl·H2OC，56.10;H，5.58;N，7.27測定值C，55.84;H，5.72;N，7.16.
實施例7
將2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸丙酯(3.3g)、2-巰基-1-甲基咪唑(821mg)、碳酸鉀(1.08g)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物室溫下攪拌3小時后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(7∶3，V/V)洗脫出的級分得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-乙基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸丙酯(1.77g，51%)，于丙酮/異丙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.131-132℃。
元素分析計算值C28H31N3O6SC，62.55;H，5.81;N，7.82測定值C，62.18;H，5.72;N，7.73.
實施例8按實施例7的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸丁酯(60%)，于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.131-132℃。
元素分析計算值C29H33N3O6SC，63.14;H，6.03;N，7.62測定值C，62.87;H，6.00;N，7.39.
實施例9按實施例1的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸甲酯(69%)，于丙酮/乙醚中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.159-160℃。
元素分析計算值C26H27N3O6SC，61.28;H，5.34;N，8.25測定值C，61.05;H，5.59;N，8.13.
實施例10按實施例1的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(89%)，油狀物。
NMR(δppm)in CDCl30.90(3H，t，J＝7Hz)，3.34(3H，s)，3.70(3H，s)，3.74(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，4.03(3H，s)，4.64(2H，s)，6.66(1H，s)，6.86(1H，s)，7.01-7.16(4H，m)，7.34(1H，s)，7.45(1H，雙t，J＝8和2Hz).
將上述的油狀物溶于乙醇(15ml)中，加入氯化氫的乙醇溶液(23%，1.2g)，減壓蒸去溶劑，得6，7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(2.0g)，于乙醇/乙醚中重結晶，得淡黃色棱狀結晶，m.p.180-181℃。
元素分析計算值C26H27N3O5S·HCl·1/2H2OC，57.93;H，5.42;N，7.80測定值C，58.05;H，5.32;N，7.72.
實施例11按實施例1的相同方法，制得了6，7-二甲基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(97%)，油狀物。
NMR(δppm)in CDCl30.93(3H，t，J＝7Hz)，2.31(3H，s)，2.32(3H，s)，2.35(3H，s)，2.44(3H，s)，3.42(3H，s)，4.03(2H，q，J＝7Hz)，4.61(2H，s)，6.88(1H，d，J＝1Hz)，7.03-7.10(3H，m)，7.23(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，s)，7.78(1H，s).
將上述的油狀物溶于乙醇(10ml)中，加入氯化氫的乙醇溶液(23%，0.584g)，減壓蒸去溶劑，得6，7-二甲基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.1g)，于乙醇/乙醚中重結晶，得淡黃色棱狀結晶，m.p.133-134℃。
元素分析計算值C27H29N3O2S·HCl·3/2H2OC，62.00;H，6.36;N，8.03測定值C，62.31;H，6.01;N，7.98.
實施例12按實施例1的相同方法，制得了6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯1-氧化物(69%)，于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.171-172℃。
元素分析計算值C27H29N3O7SC，60.10;H，5.42;N，7.79
測定值C，60.29;H，5.53;N，7.49.
實施例13-72按實施例1的相同方法，制得了表9至17中化合物。
表 9
表 10
表 11
表 12
表 13
表 14
表 15
表 16
表 17
實施例73-75按實施例1的相同方法，制得了表18中化合物。
表 18
實施例76將2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉(4.5g)、2-巰基乙醇(1.13g)、碳酸鉀(2.8g)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物室溫下攪拌2小時后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，得-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙硫基)甲基]喹唑啉(4.1g，82%)，于乙醇中重結晶得無色棱狀結晶，m.p.154-155℃。
實施例77-83按實施例76的相同方法制備了表19中化合物。
表 19
實施例84-86按實施例2的相同方法制備了表20中化合物。
表 20
實施例87將氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻(17.4g)于室溫下加入乙醇鈉的乙醇溶液(由0.62g Na和150ml乙醇制備)中，然后滴入2-甲酰基-1-甲基咪唑(3.7g)的乙醇(20ml)溶液。混合物于室溫攪拌3小時，倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/甲醇(100∶1，V/V)洗脫出的級分得到(E)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(8.3g，67%)，于乙醇中重結晶得無色棱狀結晶，m.p.206-208℃。
從隨后洗脫出的級分中得(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.6g，21%)，油狀物。
NMR(δppm CDCl3)0.96(3H，t，J＝7Hz)，3.35(3H，s)，3.78(3H，s)，3.87(3H，s)，3.96(3H，s)，3.97(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝12Hz)，6.8-7.1(7H，m)，7.13(1H，s).
在5%鈀/炭存在下于乙醇/四氫呋喃(1∶1，V/V)中，將(E)-和(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯分別在一個大氣壓的氫氣壓力下氫化，得到-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯，于乙醇中重結晶得無色棱狀結晶，m.p.147-148℃。
實施例88將氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]甲基三苯基鏻(9.1g)于室溫下加入乙醇鈉的乙醇溶液(由0.394g Na和100ml乙醇制備)中，然后滴入2-甲酰基-1-甲基咪唑(1.7g)的乙醇(10ml)溶液。混合物于室溫攪拌3小時，倒入水中，用氯仿提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用氯仿/甲醇(20∶1，V/V)洗脫出的級分得到(E)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉(5.1g，82%)，于乙醇/氯仿中重結晶得無色棱狀結晶，m.p.254-255℃。
元素分析計算值C24H24N4O4·3/2H2OC，62.73;H，5.92;N，12.19測定值C，62.62;H，5.85;N，11.90.
從隨后洗脫出的級分中得(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉(0.61g，10%)，于乙醇/氯仿中重結晶，得無色片狀結晶，m.p.180-181℃。
元素分析計算值C24H24N4O4·1/2H2OC，65.29;H，5.71;N，12.69測定值C，65.28;H，5.66;N，12.42.
在5%鈀/炭存在下于氯仿/乙酸乙酯(1∶1，V/V)中，將(E)-和(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉分別在一個大氣壓的氫氣壓力下氫化，得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹唑啉，于乙酸乙酯中重結晶得無色棱狀結晶，m.p.170-171℃。
實施例89-94按實施例87的相同方法制得了表21中化合物。
表 21
注 1)1/2水合物實施例95將6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯(9.0g)混懸于乙醇(40ml)中，加入氯化氫乙醇溶液(22%，10g)，室溫下攪拌5分鐘，加入乙醚(150ml)，過濾出沉淀的結晶，并于乙醇/乙醚中重結晶，得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯二鹽酸鹽(9.1g)，淡黃色棱狀結晶，m.p.154-160℃。
元素分析計算值C28H31N3O6·2HCl·1/3C2H5OH·1/2H2OC，57.11;H，6.02;N，6.97測定值C，57.03;H，6.15;N，7.00.
實施例96將氯化[6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻(3.0g)于室溫下加入乙醇鈉的乙醇溶液(由0.13g Na和45ml乙醇制備)中，然后加入3-(1-甲基咪唑-2-基)丙醛溶液(0.787g)。混合物于室溫攪拌3小時，倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余物經硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯/甲醇(30∶1，V/V)洗脫出的級分得到(E)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.36g，15%)，油狀物。
NMR(δppm CDCl3)1.03(3H，t，J＝7Hz)，2.7-3.0(4H，m)，3.60(3H，s)，3.79(3H，s)，3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，4.05(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7Hz)，6.7-7.2(8H，m)，7.43(1H，s).
從隨后洗脫出的級分中得(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.2g，8%)，油狀物。
NMR(δppm CDCl3)1.02(3H，t，J＝7Hz)，2.8-3.2(4H，m)，3.58(3H，s)，3.80(3H，s)，3.88(3H，s)，3.96(3H，s)，4.05(3H，s)，4.07(2H，q，J＝7Hz)，6.08(1H，dt，J＝7.4 & 1.4Hz)，6.6-7.0(7H，m)，7.42(1H，s).
在5%鈀/炭存在下于乙醇/四氫呋喃(1∶4，V/V)中，將(E)-和(Z)-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯的混合物在一個大氣壓的氫氣壓力下氫化，然后用氯化氫乙醇溶液處理，得到6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基咪唑-2-基)丁基]喹啉-3-甲酸乙酯，于氯仿/乙酸乙酯中重結晶，得淡黃色棱狀結晶，m.p.180-183℃。
元素分析計算值C30H35N3O6·2HCl·H2OC，57.69;H，6.29;N，6.73測定值C，57.48;H，6.09;N，6.60.
實施例97將2-氯甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g)、2-羥基-6-甲基吡啶(0.4g)、碳酯鉀(0.511g)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物于120℃攪拌2小時后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余的油狀物經硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯洗脫出的級分得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-甲基-6-吡啶基)氧基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.79g，46%)，于氯仿/己烷中重結晶，得黃色棱狀結晶，m.p.173-174℃。
元素分析計算值C29H30N2O7C，67.17;H，5.83;N，5.40測定值C，66.97;H，6.02;N，5.16.
實施例98將2-碘甲基-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(9.0g)、2-羥基-1-甲基咪唑(1.8g)、碳酸銀(Ⅰ)(Ag2CO3，5.1g)和苯(100ml)的混合物于50℃攪拌18小時，濾除不溶物，水洗濾液，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余的油狀物經硅膠柱色譜純化，從氯仿/乙酸乙酯(5∶1，V/V)洗脫出的級分中得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-咪唑基)氧甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.8g，9%)，于乙酸乙酯/己烷中重結晶，得無色棱狀結晶，m.p.151-152℃。
元素分析計算值C27H29N3O7C，63.90;H，5.87;N，8.28測定值C，63.74;H，5.87;N，7.99.
實施例99將6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹唑-3-甲酸乙酯(0.6g)、2N NaOH(1.7ml)和乙醇(12ml)的混合物回流6小時，反應混合物真空濃縮，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯提取。水洗提取液，用MgSO4干燥，真空濃縮得結晶，于乙醇/乙醚中重結晶后得6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹唑-3-甲酸(0.3g，53%)，無色棱狀結晶，m.p.213-214℃。
元素分析計算值C25H25N3O6S·1/2H2OC，59.51;H，5.19;N，8.32.
測定值C，59.38;H，5.40;N，7.93。
權利要求
1.一種抗炎劑，該抗炎劑含有式(Ⅰ)化合物或其鹽
式中Y是氮原子或C-G(其中G是可被酯化的羧基)；X是任意氧化的硫原子、氧原子或-(CH2)q-(其中q是整數1至5)；R是任意取代的烴基或環碳原子與X相連接的任意取代的雜環基團；A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基；k是0或1。
2.按權利要求1的抗炎劑，其中X是-(CH2)q-。
3.按權利要求1的抗炎劑，其中由R代表的雜環基團是芳雜環基或非芳雜環基。
4.按權利要求1的抗炎劑，其中Y是C-G，G是C1-6烷氧羰基。
5.按權利要求1的抗炎劑，其中A環和B環各自獨立地可被相同或不同的1至4個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羥基、任意取代的硫羥基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基和任意取代的芳環基，而且相鄰的兩個取代基可以連接在一起形成下式基團而成環其中m是整數3至5，n是整數1至3。
6.按權利要求1的抗炎劑，它是一種抑制關節損害的藥物。
7.按權利要求1的抗炎劑，它是一種抗風濕藥物。
8.式(Ⅰ′)化合物或其鹽
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);X是任意氧化的硫原子或-(CH2)q-(其中q是整數1至5);R是任意取代的烴基或環碳原子與X相連接的任意取代的雜環基團;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;k是0或1;
9.按權利要求8的化合物或其鹽，其中R是脂族鏈狀飽和烴基、脂族鏈狀不飽和烴基、脂族環狀烴基、或芳烴基。
10.按權利要求8的化合物或其鹽，其中R是芳雜環基或非芳雜環基。
11.按權利要求8的化合物或其鹽，其中X是-(CH2)q-。
12.按權利要求11的化合物或其鹽，其中R是脂族鏈狀不飽和烴基、脂族環狀烴基、或芳烴基。
13.按權利要求11的化合物或其鹽，其中R是芳雜環基或非芳雜環基。
14.按權利要求8的化合物或其鹽，其中G是C1-6烷氧羰基。
15.按權利要求14的化合物或其鹽，其中G是乙氧羰基。
16.按權利要求8的化合物或其鹽，其中G是芳基-C1-6烷氧羰基，其中芳基可任意帶有1個或多個取代基。
17.按權利要求16的化合物或其鹽，其中芳基是芐基或苯乙基，它們各自可任意地被取代。
18.按權利要求8的化合物或其鹽，其中X是硫基、亞磺酰基或磺酰基。
19.按權利要求18的化合物或其鹽，其中X是硫基。
20.按權利要求11的化合物或其鹽，其中q是1。
21.按權利要求8的化合物或其鹽，其中A環和B環各自獨立地可被相同或不同的1至4個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羥基、任意取代的硫羥基、任意取代的氨基、任意取代的酰基、任意酯化的羧基和任意取代的芳環基，而且相鄰的兩個取代基可以連接在一起形成下式基團而成環-(CH2)m-或-O-(CH2)n-O-其中m是整數3至5，n是整數1至3。
22.按權利要求21的化合物或其鹽，其中A環的取代基是在喹啉環的6或7位上的甲氧基。
23.按權利要求21的化合物或其鹽，其中B環的取代基是甲氧基或亞甲基二氧基。
24.按權利要求23的化合物或其鹽，其中甲氧基位于B環的3或4位。
25.按權利要求8的化合物或其鹽，其中K是0。
26.按權利要求8的化合物或其鹽，它們是下述化合物或其鹽6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亞磺酰甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(4-甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-甲基-1，2，4-三唑-3-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二乙氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯;2-[(2-苯并咪唑基)亞磺酰甲基]-6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(5-氟苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并噻唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3，4-二氫-4-氧代喹唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(吡啶并[1，2-a][1，3，4]三唑-5-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(6-(1H)-嘧啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(3-羥基吡啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯;或6，7-二甲氧基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[(2-噻唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯。
27.制備式(Ⅰ-1)化合物或其鹽的方法
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);Z是任意氧化的硫原子;R是任意取代的烴基或環碳原子與Z相連接的任意取代的雜環基團;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;K是0或1;該方法包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物反應，必要時對產物進行氧化，式(Ⅱ)為
式中Q′是離去基團，式中Y是C-G(其中G是酯化的羧基);A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;k是0或1;式(Ⅲ)為式中R是任意取代的烴基或環碳原子與硫原子連接的任意取代的雜環基。
28.按權利要求27的方法，其中Q′是鹵素、或通過用有機磺酸或有機磷酸酯化而活化的羥基。
29.按權利要求28的方法，其中Q′是氯、溴、碘、對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、二苯基磷酰氧基、二芐基磷酰氧基或二甲基磷酰氧基。
30.按權利要求29的方法，其中Q′是氯或溴。
31.制備式(Ⅰ-2)化合物或其鹽的方法
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);R是任意取代的烴基或環碳原子與-(CH2)q-(其中q是整數1至5)相連接的任意取代的雜環基;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;K是0或1;該方法包括將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應，并對反應產物進行還原，式(Ⅳ)為
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基);Q2是鹵原子;A環和B環均可任意地帶有至少一個取代基;K是0或1;式(Ⅴ)為式中R是任意取代的烴基或環碳原子與-(CH2)q-1-(其中q是整數1至5)相連接的任意取代的雜環基。
32.按權利要求31的方法，其中R是脂族鏈狀不飽和烴基、脂族環狀烴基或芳烴基。
33.按權利要求31的方法，其中R是芳雜環基或非芳雜環基。
34.按權利要求31的方法，其中Q2是氯或溴。
35.治療哺乳動物炎癥的方法，它包括將有效量的權利要求1中所述的式(Ⅰ)化合物給予需要治療的哺乳動物。
36.按權利要求35的方法，其中炎癥是關節炎。
全文摘要
本發明公開了含有式(Ⅰ)化合物的抗炎劑。化合物(Ⅰ)中的喹啉化合物是新化合物。還公開了制備它們的方法。
文檔編號C07D417/12GK1079222SQ93104980
公開日1993年12月8日 申請日期1993年4月24日 優先權日1992年4月24日
發明者左右田隆, 牧野治彥, 馬場厚生 申請人:武田藥品工業株式會社