專利名稱：6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法
技術領域：
本發明涉及6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，屬于藥物中間體有機合成技術領域。
背景技術：
老年性癡呆(Alzheimer’s disease,AD)是老年人常見疾病之一，目前還沒有治愈辦法。研究表明，AD患者大腦中β -淀粉樣蛋白(amyloid-β , Αβ )的形成并不斷聚積,是AD產生與發展的根本性特征。因此，在活體內無損地檢測大腦中Αβ密度與分度情況，不僅可以對AD進行早期診斷與確診，還可以評價治療藥物的療效，從而有利于對AD的治療研究。為了在活體內實現對Αβ的示蹤研究，需要尋找對Αβ具有高親和性與特異性的藥物。日本的研究人員發明了一種新的藥物，碳[nC]-2-(2-[5-(2-二甲胺基噻唑)基]乙烯基)-6-(2-氟乙氧基)苯并噁唑(化學式I.英文全名2-(2-[2-dimethylaminothiazol-5-yl]ethenyl)-6-(2-[fluoro]ethoxy)benzoxazole,代號nC-BF_227，式1)，發現該藥物對Αβ具有合適的親和性與選擇性。以nC-BF-227為示蹤藥物，結合臨床上常規應用的正電子發射計算機斷層(PET)技術，實現了活體內對Αβ的成像并成功應用于臨床研究(Kudo Y, et al. J NuclMed. 2007, 48:553-61;Furukawa K, et al. JNeurol. 2010, 257:721-7;Okamura N, et al. Eur JNuclMedMol Imaging. 2010，37:934-41)。研究結果表明，nC-BF-227在某種程度上優于國外已應用的Αβ示蹤藥物11C-PIB (Kudo Y，et al. J NuclMed. 2007，48:553-61)。因此，nC_BF_227 是一種具有臨床應用價值的 A β 顯像藥物。鑒于nC-BF_227良好的臨床應用價值，對該藥物質量控制就十分重要。由于nC-BF-227屬放射性藥物，半衰期只有20分鐘，并且本身化學量極其微小，不能直接進行結構確證與純度分析。放射性藥物在藥物質量分析時，需要以分子結構相同但不含放射性的分子作為對照藥物，才能以色譜法(如高效液相色譜法或薄層色譜法)進行純度分析與結構確證。就nC-BF-227 (式I)而言，就需要制備出BF-227 (式2)，才能對制備的nC_BF_227(式I)進行純度分析與結構確證，從而保證臨床用藥質量。
權利要求
1.6- (2-氟乙氧基)-2-甲基苯并tl惡唑的制備方法，其特征是以2-甲基苯并P惡唑-6-醇和I-溴-2-氟乙烷為原料，以N，N- 二甲基甲酰胺為溶劑，在碳酸銫作用下，反應即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑；
2.根據權利要求I所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是具體操作步驟為，將2-甲基苯并噁唑-6-醇與碳酸銫在N，N- 二甲基甲酰胺溶劑中攪拌均勻，再加入I-溴-2-氟乙烷得混合反應液，將所述混合反應液在30-90°C下攪拌反應2-24h，除去N，N-甲基甲酰胺得殘余物；將所述殘余物中加水溶解，再萃取出產物，除去溶劑即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑。
3.根據權利要求I或2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷與碳酸銫的反應摩爾比為I :(1-3)(1-3)。
4.根據權利要求I或2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷與碳酸銫的反應摩爾比為I :(1. 2-1. 8)(I. 2-1. 8)。
5.根據權利要求I或2所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是在反應體系中加入碳酸銫的同時，加入輔助催化劑，所述輔助催化劑是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任意一種。
6.根據權利要求5所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷、碳酸銫與輔助催化劑的反應摩爾比為I :(1-3)(0.05-0. 5) =(I-IO)0
7.根據權利要求5所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是所述2-甲基苯并噁唑-6-醇、I-溴-2-氟乙烷、碳酸銫與輔助催化劑的反應摩爾比為I :(I. 2-1. 8) (0. 1-0. 2) :(1-4)。
8.根據權利要求1-7任一項所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是將步驟(I)所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑在溶劑中重結晶，獲得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑純品；所述溶劑為正己烷、環己烷、正戊烷、正庚烷、石油醚中的一種或兩種以上。
9.根據權利要求8所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是所述重結晶的具體操作步驟為，將步驟(I)所生成的6- (2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于熱的溶劑中，過濾，再冷卻析晶，過濾并洗滌晶體，即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑純品。
10.根據權利要求8或9所述的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，其特征是每克所述步驟(I)所生成的6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑溶解于10-25ml正己烷中，加熱溫度為30-70°C。
全文摘要
6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑的制備方法，以2-甲基苯并噁唑-6-醇和1-溴-2-氟乙烷為原料，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，在碳酸銫存在下，反應即得6-(2-氟乙氧基)-2-甲基苯并噁唑，本申請克服了現有技術中因使用三苯基膦而導致環境污染、操作性差以及產品純度低的問題，進而提供一種反應條件溫和的制備方法，適于工業化生產，還提供了一種重結晶純化方法，具有操作方便、純度高的優點。
文檔編號C07D263/56GK102936228SQ201210443558
公開日2013年2月20日 申請日期2012年11月8日 優先權日2012年11月8日
發明者陳正平, 劉春儀, 李曉敏, 唐婕, 張波, 陸春雄, 蔣泉福, 張建康, 周杏琴, 俞惠新 申請人:江蘇省原子醫學研究所