專利名稱：制備艾托考昔中間體1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改進方法
技術領域：
本發明的目的在于提供一種用于制備依托考昔(Etoricoxib)合成的中間體1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(或1-(6-甲基吡P定-3-基)_2_[4_ (甲基橫酸基)苯基]乙酮，l-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4_(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)的方法，依托考昔(Etoricoxib)是一種C0X-2抑制劑藥用活性成分。
背景技術：
具有CAS RN 221615-75-4 的式(I)的 1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮(I-(6-methylpyridin-3-yl)~2~[4-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone)
權利要求
1.一種用于制備式⑴的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其鹽的方法，
2.根據權利要求I所述的方法，其中，所述式(III-bis)化合物具有的n等于2，即具有式(III)
3.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，X為溴。
4.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在有機溶劑中進行，所述溶劑選自包括甲苯，二甲苯，醇類，醚溶劑如二噁烷和THF、Me-THF、DMF、DMSO以及NMP的組中，或者所述溶劑是THF或NMP或DMF。
5.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在堿存在的條件下進行，所述堿選自叔丁醇鉀和磷酸鉀。
6.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，使用I至3摩爾堿當量，或使用3摩爾堿當量。
7.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在催化劑前體存在的條件下進行，所述催化劑前體選自Pd (OAc) 2、Pd(F6-acac)2和Pd (acac) 2，或所述催化劑前體是 Pd (OAc)2o
8.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，在所述反應中，以相對于式(II)底物的0. 05%至2%摩爾的量來使用催化劑。
9.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，在所述反應中，以相對于所述式(II)底物的0. 15%至0. 5%摩爾的量來使用催化劑。
10.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在用于反應的結合劑存在的條件下進行，所述結合劑選自包括PPh3、P (Cy) 3、二茂鐵二膦、4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽、1，2_雙二苯基膦乙烷、二苯基膦丙烷、1，I’-雙(二苯基膦)二茂鐵的組中，或者所述結合劑是4，5-雙二苯基膦-9，9- 二甲基氧雜蒽。
11.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，使用的配體的摩爾量為鈀催化前體的摩爾量的0. 5至2倍之間。
12.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，使用的配體的摩爾量約為0.5倍的乙酸鈀催化前體的摩爾量。
13.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在60°C至140°C之間，或在80°C至120°C之間進行。
14.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在85°C至100°C之間進行。
15.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應持續進行16至30小時。
16.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應持續進行18至20小時。
17.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，所述反應在無水環境中進行。
18.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮
19.根據權利要求18所述的方法，其中，所述式(IV)的中間體5-乙炔基-2-甲基吡啶(IV) 由式(V)的中間體6-甲基吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯轉化而獲得
20.根據以上權利要求中任一項所述的方法，其中，步驟a是在DMF中在作為堿的磷酸鉀、作為催化前體的乙酸鈀(II)以及作為配體的4，5_雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽存在的條件下進行的。
21.根據以上權利要求中任一項所述的方法，進一步包括由此獲得的式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其鹽的純化步驟〇 '—N(I)。
22.鈀催化劑用于制備式⑴的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其鹽的應用。
23.4，5_雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽配體用于制備式(I)的化合物1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其鹽的應用。
全文摘要
本發明涉及制備依托考昔(Etoricoxib)中間體1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮的改進方法。還描述了可用于這樣的制備的中間體的合成。制備式(I)的1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙酮或其鹽的方法，包括以下步驟a.式(II)的1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮與式(III-bis)的4-取代的-苯基甲基硫化物或亞砜或砜反應，其中，n，X，R的定義與權利要求相同；b.如果n為0或1，則包括式(VI)或式(VI-bis)的相關中間體的進一步氧化以獲得式(I)的產物。
文檔編號C07D213/50GK102731374SQ20121000775
公開日2012年10月17日 申請日期2012年1月11日 優先權日2011年3月9日
發明者保羅·斯塔比勒, 奧托里諾·德盧基, 安德烈亞·卡斯特林, 安德烈亞·卡波拉萊, 弗朗切斯科·豐塔納, 斯特凡諾·塔爾塔吉爾 申請人:意大利合成制造有限公司