專利名稱：2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成方法
技術領域：
本發明涉及農業新型高效殺菌劑嘧菌酯的重要中間體的合成方法。
背景技術：
嘧菌酯是新型高效、廣譜、內吸性殺菌劑，可用于莖葉噴霧、種子處理，也可進行士壤處理。它對幾乎所有真菌綱(子囊菌綱、擔子菌綱、卵菌綱和半知菌類)病害，如白粉病、銹病、穎枯瘸、網斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性，且與目前已有殺菌劑無交互抗性。用于谷物、水稻、葡萄、馬鈴薯、蔬菜、果樹及其它作物，對這些作物安全。而2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯是合成嘧菌酯非常重要的中間體。以往的工藝路線(中國專利CN 101157657A)為4，6-二氯嘧啶和鄰羥基苯甲腈反應，先制成2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯甲腈，然后再與鄰羥基苯乙酸甲酯反應制得。此方法所需溫度高，反應時間長，副產物多，收率相對較低。

發明內容
針對現有技術存在的缺陷，本發明旨在提供一種合成2- (2- (6- (2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的改進方法。此方法反應時間短、溫度低、收率高。
本發明的技術方案是首先采用4，6_ 二氯嘧啶和鄰羥基苯乙酸甲酯、無水碳酸鉀在DMF(N，N- 二甲基甲酰胺，下同)溶劑中混合反應，過濾分離得到2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液；再將鄰羥基苯甲腈、無水碳酸鉀在甲苯體系中回流分水制
備酚鉀鹽，滴加第一步得到的中間體，加熱反應得到最終產物。反應方程式為
.COOCH:
氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成1. 0摩爾
1.0摩爾 具體操作步驟為 (1)中間體2-(2-(6_ 所用原料配比 4，6-二氯嘧啶 鄰羥基苯乙酸甲酯
無水碳酸鉀 1.0 3. 0摩爾 DMF 600ml 步驟為在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中按比例加入上述原料，在20 IO(TC下，反應2 6h，反應畢過濾除鹽后得到中間體2- (2- (6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液。待下一步反應用。 (2)2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶_4_氧基)苯基)乙酸甲酯的合成 以第一步反應規模以原料4，6_ 二氯嘧啶為1. 0摩爾計，這一步反應原料用量如
下 鄰羥基苯甲腈 0.9摩爾 無水碳酸鉀 1. 0 3. 0摩爾 甲苯 500 700ml 工藝步驟為在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中按比例依次加入鄰羥基苯甲腈、甲苯和無水碳酸鉀，加熱升溫，104 ll(TC下回流分水，分水完畢后降溫至50 10(TC，滴加上一步反應的中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液，50 IO(TC反應1 9h。 這一步也可以這樣操作分水完后，蒸除反應液中的甲苯，降溫至50 IO(TC，加入DMF，滴加上一步反應的DMF溶液，50 IO(TC反應1 9h。 DMF加量每摩爾中間體2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯為400 500ml。 (3)處理及精制上述反應體系降至室溫，過濾，濾餅用DMF淋洗，棄去濾餅。濾液
減壓蒸餾脫除溶劑，用甲醇重結晶得目標產物；純度85 95% ，收率73 79% 。 本發明合成方法與現有技術的合成方法相比，具有顯著的優點是反應時間短、溫
度低、收率高、成本相對低廉以及可操作性強。 下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。
具體實施方式
實施例1 在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中加入4，6 二氯嘧啶(76g，98 % ， 0. 5mo1)、鄰羥基苯乙酸甲酯(84. 8g， 98 % ， 0. 5mo1) 、 DMF 300ml攪拌溶解，加入無水碳酸鉀(125.4g，99^，0.9mol)，加熱至5(TC反應2. 5h，氣相色譜監測原料反應完。降至室溫，過濾，濾液(中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液)待用。
在干燥氮氣保護下，向四口瓶中依次加入鄰羥基苯甲腈(57g，94X，0.45mol)、甲苯300ml、無水碳酸鉀(75. 3g， 99% ， 0. 81mol)加熱升溫，回流分水，回流溫度為104-1 l(TC ，分水完后，降溫至IO(TC以下，滴加上一步反應所得的中間產物的DMF溶液，90-10(TC保溫反應3h，氣相色譜監測原料反應完。 降至室溫，抽濾，用100ml DMF淋洗濾餅，母液減壓濃縮后加入125ml甲醇重結晶，過濾得黃色晶體145. 5g，純度93% ，總收率75 % 。
實施例2 在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中加入4，6 二氯嘧啶(76g，98% ， 0. 5mo1)、鄰羥基苯乙酸甲酯(84. 8g， 98% ， 0. 5mo1) 、N， N- 二甲基甲酰胺DMF 300ml攪
4拌溶解，加入無水碳酸(125. 4g， 99 % ， 0. 9mol)，加熱至50°C反應2. 5h，氣相色譜監測原料反應完。降至室溫，過濾，濾液(中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液)待用。 在干燥氮氣保護下，向四口瓶中依次加入鄰羥基苯甲腈(57g，94X，0.45mol)、甲苯300ml、無水碳酸鉀(75. 3g， 99% ， 0. 81mol)加熱升溫，回流分水，回流溫度為104-1 l(TC ，分水完后，常壓蒸除甲苯，加入200mlDMF，滴加上一步反應所得的中間產物的DMF溶液，90-10(TC保溫反應lh，氣相色譜監測原料反應完。 降至室溫，抽濾，用100ml DMF淋洗濾餅，母液脫溶后加入125ml甲醇重結晶，過濾得黃色晶體150. lg，純度95%，總收率79%。
實施例3 在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中加入4，6二氯嘧啶(30. 4g， 98% ， 0. 2mo1)、鄰羥基苯乙酸甲酯(33. 9g， 98% ， 0. 2mo1) 、 N， N- 二甲基甲酰胺DMF120ml攪拌溶解，加入無水碳酸鉀(33. 5g， 99% ， 0. 24mol)，加熱至50°C反應5h，氣相色譜監測原料反應完。降至室溫，過濾，濾液(中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液)待用。 在干燥氮氣保護下，向四口瓶中依次加入鄰羥基苯甲腈(22.8g，94%，0. 18mol)、甲苯120ml、無水碳酸鉀(30. 7g， 99 % ， 0. 32mol)加熱升溫，回流分水，回流溫度為104-110°C ，分水完后，降溫至100°C以下，滴加上一步反應所得的中間產物的DMF溶液，70-8(TC保溫反應5h，氣相色譜監測原料反應完。 降至室溫，抽濾，60ml DMF淋洗，母液脫溶后加入50ml甲醇重結晶，過濾得黃色晶體57. lg，純度93%，總收率73. 5%。
實施例4 在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中加入4，6二氯嘧啶(30. 4g， 98 % ， 0. 2mo1)、鄰羥基苯乙酸甲酯(33. 9g， 98 % ， 0. 2mo1) 、 N， N- 二甲基甲酰胺120ml攪拌溶解，加入無水碳酸鉀(33. 5g， 99% ， 0. 24mol)，加熱至50°C反應5h，氣相色譜監測原料反應完。降至室溫，過濾，濾液(中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液)待用。 在干燥氮氣保護下，向四口瓶中依次加入鄰羥基苯甲腈(22.8g，94%，0. 18mol)、甲苯120ml、無水碳酸鉀(30. 7g， 99 % ， 0. 32mol)加熱升溫，回流分水，回流溫度為104-110°C ，分水完后常壓蒸除甲苯，加入80ml N， N- 二甲基甲酰胺DMF，降溫至100°C以下，滴加上步所得的中間產物的DMF溶液，90-10(TC保溫反應lh，氣相色譜監測原料反應完。
降至室溫，抽濾，60ml DMF淋洗濾餅，母液脫溶后加入50ml甲醇重結晶，過濾得黃色晶體57. 5g，純度94. 2% ，總收率75% 。
實施例5 在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中加入4，6二氯嘧啶(30. 4g， 98% ， 0. 2mo1)、鄰羥基苯乙酸甲酯(33. 9g， 98% ， 0. 2mo1) 、 N， N- 二甲基甲酰胺DMF120ml攪拌溶解，加入無水碳酸鉀(33. 5g， 99% ， 0. 24mol)，加熱至85°C反應lh，氣相色譜監測原料反應完全。降至室溫，過濾，濾液(中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液)備用。
在干燥氮氣保護下，向四口瓶中依次加入鄰羥基苯甲腈(22.8g，94%，0. 18mol)、 甲苯120ml、無水碳酸鉀(30. 7g， 99 % ， 0. 32mol)加熱升溫，回流分水，回流溫度為 104-110°C ，分水完后，降溫至100°C以下，滴加上一步反應所得的中間產物的DMF溶液， 5(TC保溫反應9h，氣相色譜監測原料反應完。 降至室溫，抽濾，用60ml DMF淋洗，母液脫溶后加入50ml甲醇重結晶，過濾得黃色 晶體62. Og，純度85% ，總收率73. 0% 。
實施例6 在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中加入4，6二氯嘧啶 (30. 4g， 98% ， 0. 2mo1)、鄰羥基苯乙酸甲酯(33. 9g， 98% ， 0. 2mo1) 、 N， N- 二甲基甲酰胺DMF 120ml攪拌溶解，加入無水碳酸鉀(83. 6g， 99 % ， 0. 6mo1) ， 20°C反應6h，氣相色譜監測原料 反應完。過濾，濾液(中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液) 備用。 在干燥氮氣保護下，向四口瓶中依次加入鄰羥基苯甲腈(22.8g，94%，0. 18mol)、 甲苯120ml、無水碳酸鉀(30. 7g， 99 % ， 0. 32mol)加熱升溫，回流分水，回流溫度為 104-110°C ，分水完后，降溫至100°C以下，滴加上一步反應所得的中間產物的DMF溶液， 90-10(TC保溫反應3h，氣相色譜監測原料反應完。 降至室溫，抽濾，60ml DMF淋洗濾餅，母液脫溶后加入50ml甲醇重結晶，過濾得黃 色晶體55. lg，純度95%，總收率72. 5%。
權利要求
2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成方法，其特征在于工藝步驟為(1)中間體2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成所用原料配比4，6-二氯嘧啶1.0摩爾鄰羥基苯乙酸甲酯 1.0摩爾無水碳酸鉀 1.0～3.0摩爾DMF 600ml步驟為在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中按比例加入上述原料，在20～100℃下，反應2～6h，過濾除鹽后得到中間體2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液，待用；(2)2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成以上步反應規模以原料4，6-二氯嘧啶為1.0摩爾計，本步反應原料用量如下鄰羥基苯甲腈0.9摩爾無水碳酸鉀 1.0～3.0摩爾甲苯500～700ml工藝步驟為在干燥氮氣保護下，向裝有機械攪拌、冷凝器的反應瓶中按比例依次加入鄰羥基苯甲腈、甲苯和無水碳酸鉀，加熱升溫，在104～110℃下反應，回流分水，分水畢降溫至50～100℃，滴加上一步反應所得的2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液，50～100℃反應1～9h；(3)處理及精制上述反應體系降至室溫，過濾，濾餅用DMF淋洗，棄去濾餅；濾液減壓蒸餾脫除溶劑，用甲醇重結晶得目標產物。
2.根據權利要求l所述2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的 合成方法，其特征在于步驟(2)中分水畢后，蒸除甲苯，加入DMF，滴加上一步反應的母液， 50 IO(TC反應1 9h ;DMF加量每摩爾2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯為 400 500ml。
全文摘要
2-(2-(6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的合成方法。首先采用4，6-二氯嘧啶和鄰羥基苯乙酸甲酯、無水碳酸鉀在DMF溶劑中，20～100℃下，反應2～6h，反應畢過濾除鹽后得到中間產物2-(2-(6-氯嘧啶-4-氧基)苯基)乙酸甲酯的DMF溶液。將鄰羥基苯甲腈、無水碳酸鉀在甲苯體系中，104～110℃下反應1～3h，回流分出生成的水，降溫至50～100℃，滴加上一步反應的DMF溶液，50～100℃反應1～9h，降至室溫，過濾，濾餅用DMF淋洗，棄去濾餅。濾液脫溶，甲醇重結晶得到目標產物。純度93～95％，收率73～79％。
文檔編號C07D239/00GK101723905SQ20091022019
公開日2010年6月9日 申請日期2009年11月25日 優先權日2009年11月25日
發明者李永路, 李 雨, 王俊春, 王榮良, 譚瑞淀 申請人:大連凱飛精細化工有限公司