專利名稱：氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，為一種氨曲南主環的合成方法，尤其 是一種通過[2+2]反應制備氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸的合成方法。
背景技術：
氨曲南是美國百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co)研 發的第一個合成的單環抗菌素。它的合成方法在專利US4, 533， 670、 US4， 775， 670和US5, 194， 604中都有報道。如合成路線1所示，從L-蘇氨酸出發，經過7步反應得到了 3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環 丁烷基磺酸。 合成路線1 :
<formula>formula see original document page 6</formula>上述中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-卜氮雜環丁垸基磺酸(VI)
再經過進一步的轉化得到氨曲南，反應式如下
本發明旨在提供一種新的合成路線，以期縮短反應路線，提高反 應收率。
發明內容
本發明所要解決的技術問題在于提供一種氨曲南主環3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法，該方法縮短了反應路 線，得到價廉物美的產品。
本發明解決上述技術問題所采取的技術方案是 一種氨曲南中間
體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法，包括下述
步驟
第一步將(R，E)-叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺(II)和等摩爾 量的鄰苯二甲酰亞胺乙酰氯(I )在有機堿催化下，進行[2+2]反應
N ,0 0 OH生成2-[(2S，3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代-l-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1,3-二酮(III),其中，所述的有機堿為NR3， R為是C, Cs垸基、烷基嗎啡啉、垸基哌啶、吡啶中的一種，反應式
為
Qz 、Cl
(I) (II) (m)
第二步將2-[(2S，3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亞磺酰胺基) -4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(III)用氧化劑將叔丁 基亞磺酰胺基氧化成叔丁基磺酰胺基，再用酸脫除叔丁基磺酰胺基， 制得2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-卜氮雜環丁基]_3-異吲哚-1， 3-二 酮(IV),其中，所述的氧化劑為次氯酸鈉、氯酸鈉、雙氧水、過氧 羧酸中的一種，所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、烷基羧酸中的一種， 反應式為
氧化劑
(III)
(IV)
第三步在2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異吲
8哚-l,3-二酮(IV)中加入三氧化硫吡啶，磺化反應制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-異n引哚基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸(V)，其 中，化合物(IV)與三氧化硫吡啶的摩爾比為1: 1 5，反應式為
第四步在(2S，3S)-3- (1,3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代 -1-氮雜環丁基磺酸(V )中加入N-甲基肼脫除1， 3-二氧-異吲哚基， 制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸(VI)，其中，化合 物(V)與N-甲基肼的摩爾比為1: 1 3，反應式為
c鵬
H2N,
QH3
》
O
N
、s-o
(V)
(VI)
具體的，化合物(IV)與三氧化硫吡啶的摩爾比可以為1: 1，
1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5或5;
化合物(V)與N-甲基肼的摩爾比可以為1: 1， 1.5， 2， 2.5或3。
在上述方案的基礎上，第一步中，將(R,E)-叔丁基亞磺酰胺基 乙基亞胺(II)溶于有機溶劑中，加入有機堿，冷卻至冰點，鄰苯二 甲酰亞胺乙酰氯(I)溶于有機溶劑中配成溶液，滴加鄰苯二甲酰亞 胺乙酰氯(I )的有機溶液，升溫至室溫反應1 2小時，制得 2-[(2S， 3S)-2-甲基-1- ((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代氮雜環丁 基]-3-異吲哚-l，3-二酮(III)。
在上述方案的基礎上，第一步中，所述的有機堿優選為三乙胺。
在上述方案的基礎上，第二步中，將2-[(2S， 3S)-2-甲基-l-((R) -叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代-l-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1， 3-二酮
(ni)溶于有機溶劑中，在冰點加入氧化劑，攪拌2 4小時，分液， 有機相洗滌，加入有機溶劑和酸，加熱至40 10(TC回流1 3小時， 分液，水相萃取，有機相合并后濃縮，制得2-[(2S,3S)-2-甲基-4-氧代-卜氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(IV)。
在上述方案的基礎上，第二步中，所述的氧化劑優選為次氯酸鈉， 酸為鹽酸。
在上述方案的基礎上，第三步中，將2-[(2S,3S)-2-甲基-4-氧 代_1-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(IV)溶于有機溶劑中，加入 三氧化硫吡啶，加熱至65 75匸反應2. 5 4小時，冷卻后倒入冰水， 萃取，重結晶，制得(2S，3S)-3- (1,3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸(V)。
在上述方案的基礎上，第四步中，將(2S，3S)-3- (1，3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸(V)溶于有機溶劑中， 加入N-甲基肼，加熱至40 10CTC回流4 6小時，冷卻過濾，固體 洗滌，濾液及洗滌液合并，加入酸，析出固體，制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸(VI)。
在上述方案的基礎上，第四步中，所述的酸為甲酸、乙酸、鹽酸、 硫酸、磷酸中的一種。
在上述方案的基礎上，所述的有機溶劑為二氯甲垸、二氯乙烷、
甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃、苯、甲苯中的一種。
本發明的有益效果是
本發明的合成步驟少，路線短，關鍵步驟是用手性底物控制的反應， 一步產生了所需要的兩個手性中心。然后經過保護的脫 除和磺酰化反應得到關鍵中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁 烷基磺酸。該路線適合于工業化生產。
具體實施例方式
一種氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁烷基磺酸 的合成方法，包括下述步驟
第一步將(R，E)-叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺(II) (0.2mol)溶 于500ml 二氯甲烷中，加入三乙胺(0, 24mol)，冷卻至(TC， 滴加鄰苯二甲酰亞胺乙酰氯(I )(O. 2mol)的二氯甲烷溶液， 然后升至室溫進行[2+2]反應1小時，常規處理后得 2-[(2S, 3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代 氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(III)反應式為
ii<formula>formula see original document page 12</formula>
第二步將2-[(2S，3S)-2-甲基-l- ((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代氮雜環丁基]-3-異吲哚-1,3-二酮(III) (0. 18mol)溶 于500ml 二氯甲垸中，0。C加入次氯酸鈉水溶液200ml，攪 拌3小時，分液，有機相用亞硫酸氫鈉水溶液洗滌，然后加 入乙醇200ml和鹽酸50ni1，加熱至7(TC回流2小時，分液，
水相用二氯甲垸萃取，有機相合并后濃縮制得
2-[ (2S， 3S) -2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基]-3-異吲哚
-l，3-二酮(IV)反應式為
<formula>formula see original document page 12</formula>
第三步將2-[(2S, 3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異吲哚 -1，3-二酮(IV) (0. 2mo1)溶于DMF (200ml)中，加入三氧 化硫吡啶(0.4mo1)，加熱至70。C反應3小時，冷卻后，倒入 冰水，乙酸乙酯萃取得粗產品，用乙醇重結晶制得 (2S， 3S)-3- (1， 3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸(V)，反應式為:
<image>image see original document page 13</image>第四步將(2S，3S)-3- (1，3-二氧-異吲哚基-2_甲基-4_氧代-1-氮 雜環丁基磺酸(V) (0. 15mol)溶于乙醇(500ml)中，加入 N-甲基肼(0. 18mol)，加熱至65X:回流5小時，冷卻后過濾， 固體用乙醇洗滌，濾液和洗條液合并，加入甲酸(0.2mo1)， 有固體析出，過濾后制得產品3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮 雜環丁基磺酸(VD，反應式為<image>image see original document page 13</image>總得率達27%，比現有多步驟反應的得率提高了一倍多。
權利要求
1、一種氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于包括下述步驟第一步將(R，E)-叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺(II)和等摩爾量的鄰苯二甲酰亞胺乙酰氯(I)在有機堿催化下，反應生成2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(III)，其中，所述的有機堿為NR3，R為是C1～C8烷基、烷基嗎啡啉、烷基哌啶、吡啶中的一種，反應式為第二步將2-[(2S，3S)-2-甲基-1-((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(III)用氧化劑將叔丁基亞磺酰胺基氧化成叔丁基磺酰胺基，再用酸脫除叔丁基磺酰胺基，制得2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(IV)，其中，所述的氧化劑為次氯酸鈉、氯酸鈉、雙氧水、過氧羧酸中的一種，所述的酸為鹽酸、硫酸、硝酸、烷基羧酸中的一種，反應式為第三步在2-[(2S，3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(IV)中加入三氧化硫吡啶，磺化反應制得(2S，3S)-3-(1，3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氨雜環丁基磺酸(V)，其中，化合物(IV)與三氧化硫吡啶的摩爾比為1∶1～5，反應式為第四步在(2S，3S)-3-(1，3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸(V)中加入N-甲基肼脫除1，3-二氧-異吲哚基，制得3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸(VI)，其中，化合物(V)與N-甲基肼的摩爾比為1∶1～3，反應式為
2、 根據權利要求1所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于第一步中，將(R,E) -叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺(II)溶于有機溶劑中，加入有機堿，冷 卻至冰點，鄰苯二甲酰亞胺乙酰氯(I )溶于有機溶劑中配成溶液， 滴加鄰苯二甲酰亞胺乙酰氯(I )的有機溶液，滴加鄰苯二甲酰亞胺 乙酰氯(I )的有機溶劑溶液，升溫至室溫反應1 2小時，制得 2-[(2S， 3S)-2-甲基-1- ((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代氮雜環丁 基]-3-異吲哚-1，3-二酮(III)。
3、 根據權利要求2所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的有機堿為三乙胺。
4、 根據權利要求1所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于第二步中，將 2-[(2S，3S)-2-甲基-1- ((R)-叔丁基亞磺酰胺基)-4-氧代-1-氮雜 環丁基]-3-異吲哚-1，3-二酮(III)溶于有機溶劑中，在冰點加入氧 化劑，攪拌2 4小時，分液，有機相洗滌，加入有機溶劑和酸，加 熱回流1 3小時，分液，水相萃取，有機相合并后濃縮，制得 2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基]-3-異剛哚-1， 3-二酮(IV)。
5、 根據權利要求4所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-卜 氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的氧化劑為次氯酸鈉， 酸為鹽酸。
6、 根據權利要求1所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于第三步中，將 2-[(2S， 3S)-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基]-3-異吲哚-l， 3_二酮(IV)溶于有機溶劑中，加入三氧化硫吡啶，加熱至65 75"反應 2. 5 4小時，冷卻后倒入冰水，萃取，重結晶，制得(2S， 3S)-3-(1， 3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸(V )。
7、 根據權利要求1所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于第四步中，將(2S，3S)-3-(1, 3-二氧-異吲哚基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸(V )溶于 有機溶劑中，加入N-甲基肼，加熱至回流4 6小時，冷卻過濾，固 體洗滌，濾液及洗滌 >液合并，加入酸，析出固體，制得3-氨基-2-甲 基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸(W)。
8、 根據權利要求7所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-l-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的酸為甲酸、乙酸、 鹽酸、硫酸、磷酸中的一種。
9、 根據權利要求2至8之一所述的氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑 為二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、 甲苯中的一種。
全文摘要
本發明涉及有機化學領域，為一種氨曲南主環的合成方法，尤其是一種通過[2+2]反應制備氨曲南中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁基磺酸的合成方法。以(R，E)-叔丁基亞磺酰胺基乙基亞胺(II)和等摩爾量的鄰苯二甲酰亞胺乙酰氯(I)在有機堿催化下為起始步驟，用手性底物控制的[2+2]反應，然后經過保護的脫除和磺酰化反應得到關鍵中間體3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環丁烷基磺酸。關鍵步驟是一步產生了所需要的兩個手性中心，步驟少，總得率高，總得率可達27％，較原多步驟反應的得率提高了一倍多。該路線適合于工業化生產。
文檔編號C07D205/00GK101591282SQ200910053989
公開日2009年12月2日 申請日期2009年6月26日 優先權日2009年6月26日
發明者張芳江 申請人:上海立科藥物化學有限公司