專利名稱：杜興氏肌營養不良的治療的制作方法
杜興氏肌營養不良的治療
相關申請
本文要求2007 年8 月 15 日提交的題為 “TREATMENT OFDUCHENNE MUSCULAR DYSTROPHY (杜興氏肌營養不良的治療)”的英國申請GB0715939. 5的優先權。上述申請的 內容通過引用全文納入本文。技術領域
本發明提供了治療杜興氏肌營養不良的方法。
技術背景
杜興氏肌營養不良癥(DMD)是一種常見的遺傳性神經肌肉疾病，其與肌肉功能的 漸進性退化有關，該疾病在150年前由法國神經病學家杜興氏de Boulogne首次描述，并以 他命名。DMD的特征為X連鎖隱性障礙，其通過抗肌萎縮蛋白基因中的突變引起，每3500男 性中便影響1人。該基因是人類基因組中最大的，具有260萬個DNA堿基對并包含79個外 顯子。大約60%的抗肌萎縮蛋白基因突變是導致下游移碼錯誤的較大插入或刪除，而大約 40%為點突變或較小的移碼重排。絕大部分DMD患者缺乏抗肌萎縮蛋白。Becker肌營養不 良癥由抗肌萎縮蛋白的數量減少或大小改變引起的DMD中較為溫和的形式。DMD較高的發 病率(每10000個精子或卵子中有1個)表示遺傳篩選絕對無法消除該疾病，因此極度需 要有效的療法。
現有許多天然或工程改造的DMD動物模型，并為臨床前研究提供了支持 (Allamand, V. & Campbell,K. P. Animal models for musculardystrophy :valuable tools for the development of therapies. Hum. Mol. Genet. 9, 2459-2467 (2000) 盡管小鼠、貓 和狗模型均具有DMD基因突變并顯示了與人類中所見類似的生物化學肌營養不良，它們在 表型上具有令人驚奇的較大變化。與人類似，犬(金毛獵犬肌營養不良癥和德國短毛指示 犬)模型具有嚴重的表型；這些狗通常死于心力衰竭。狗提供了對人類疾病最佳的表型模 擬，并被認為是臨床前研究的高基準。不幸的是，飼養這類動物較為昂貴和困難，且仔畜之 間的臨床時間進程可能不同。
mdx小鼠由于其可得性、妊娠時間短、成熟快以及相對較低的成本而成為最廣泛 使用的模型(Bulfield，G.，Siller, W. G.，Wight, P. A. &Moore, K. J. X chromosome-linked muscular dystrophy (mdx)in the mouse.Proc. Natl Acad. Sci.Sci USA 81, 1189-1192(1984))。
由于20年前對DMD基因的發現，在臨床前動物研究中對DMD的治療已經取得了不 同程度的成功，部分已經進入人體階段。目前的治療策略可大致分為三類第一，基因療法； 第二，細胞療法；最后，藥物療法。基于基因和細胞的療法(特別是在疾病早期時)的主要 優點是能免除對對繼發性缺陷/病理(例如，攣縮)單獨糾正的需求。不幸的是，這些方法 面臨著一系列技術障礙。已報道了對病毒載體、成肌細胞和新合成的抗肌萎縮蛋白的免疫 應答，除了毒性外，還缺乏穩定表達，且遞送困難。
治療肌營養不良癥的藥物方法與基于基因和細胞的方法的不同之處在于并非被 設計來傳遞缺失的基因和/或蛋白。一般而言，藥物策略使用藥物/分子以通過例如減少 炎癥、增加鈣體內平衡和增加肌肉祖細胞(progenitor)增殖和定向等手段來嘗試改善表 型。該種策略提供的優勢在于，它們易于全身遞送，并能防止與載體和基于細胞的療法相關 的免疫和/或毒性問題。盡管用皮質類固醇和色甘酸鈉減少炎癥、用硝苯呋海因維持鈣穩 態以及用氨哮素提高肌肉強度的考察均產生了較理想的結果，但這些潛在療法均未顯示能 有效治療DMD。
一種替代性的藥物療法是上調療法(upregulation therapy)。上調療法基于提 高替代基因的表達以替換缺陷基因，并在免疫應答針對之前缺失的蛋白時特別有益。上調 肌營養相關蛋白(utrophin)，一種抗肌萎縮蛋白的常染色體同種異型基因，已被提議作為 DMD 的潛在療法(Perkins &Davies, Neuromuscul Disord, Sl :S78-S89 (2002), Khurana & Davies, NatRev Drug Discov 2 :379-390 (2003)) 當肌營養相關蛋白在轉基因 mdx 小鼠 中過量表達時，它定位在肌肉細胞的肌纖維膜上，并恢復抗肌萎縮蛋白相關的蛋白絡合物 (DAPC)的組分，DAPC可防止營養不良的形成并由此導致骨骼肌肉的功能改善。已表明在狗 中用腺病毒遞送肌營養相關蛋白可防止發病。在小鼠模型中，出生后肌營養相關蛋白表達 立即上升是有效的，且當肌營養相關蛋白普遍表達時未觀察到毒性，這為將該療法轉用至 人體提供了前景。將內源性肌營養相關蛋白的上調至充分的水平以減少發病可通過微小的 可擴散化合物的遞送得以實現。發明內容
本發明提供了在預測篩選中能上調內源性肌養相關蛋白的化合物，因此可用于治 療 DMD。
在一個實施方式中，提供了式(1)的化合物
權利要求
1.式(1)的化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其中ApA2和A4代表CH，A3代表CR115
3.如上述任一項權利要求所述的化合物，其中&代表2-萘基。
4.如權利要求1所述的化合物，其中R9代表任選被鹵素取代的2-萘基或任選被鹵素 取代的苯基；Ap A2和A4代表CH,而A3代表CR1，其中R1代表NR15C ( = W) Ii17，其中W代表NH、S或0 ；R17代表C2-烷基、正丙基或C4-Cltl烷基；被一個或多個鹵素、羥基、烷氧基或胺取代的 C1-C10烷基；單糖或二糖單元，其通過任選被一個或多個Ch6烷基取代的C1-C4烷基連接于 異頭位置；CH2芳基，其中芳基代表芳香烴或除碳之外含有1-4個選自氧原子、硫原子和氮 原子的雜原子作為環成員的5-10元芳香雜環；CH20CH3、CH20CH2CH20CH3、CH2哌啶-1-基或 CH2-N-嗎啉代；且R15 代表 H、CV6 烷基，或與 R17 —起代表-012CH2-、-CH2CH2-或-Ql2ai2CH2-。
5.如權利要求1所述的化合物，其中&代表含有一個或多個SOn單元的5-10元雜環， 其中n = 0-2且對于各個SOn單元可以相同或不同。
6.如權利要求1所述的化合物，其中R1代表N-連接的單環或雙環，該環為內酰胺。
7.如權利要求1所述的化合物，其中隊代表-K-SOn-Ii28，其中K代表任選被C1-C6烷基 取代的Ci-仏烷基；η = 0-2，‘代表任選被一個或多個鹵素、烷氧基或胺取代的C1-Cltl烷基。
8.如權利要求1所述的化合物，其中&代表含有0-4個雜原子并被NR9tl(C = Q) -M-Z-R93 取代的部分或完全芳化的C5_1(1碳環，其中R9tl代表H或Cp6烷基，Q代表0、S或NR91，其中R91 代表H或Cp6烷基，M代表任選被鹵素、CV6烷基或CV6烷氧基取代的C"烷基，Z代表0、S 或NR92,其中R92代表H或CV6烷基，R93代表含有0-4個雜原子并任選被1_4個鹵素、C1-C6 烷基或OC1-C6烷基取代的部分或完全芳化的C5,碳環。
9.如權利要求1所述的化合物，其中Y代表N。
10.如權利要求1所述的化合物，其中X代表0。
11.如權利要求1所述的化合物，其中Y代表N，X代表0。
12.一種選自下表的化合物
13.一種藥物組合物，其含有如權利要求1-12中任一項所述的化合物和藥學上可接受 的載體。
14.一種治療或預防杜興氏肌營養不良、貝克肌營養不良或惡病質的方法，該方法包括 施用如權利要求1-12中任一項所述的化合物。
全文摘要
披露了式(1)的化合物。同時提供了含有該化合物的藥物組合物。還提供了用該化合物和組合物治療杜興氏肌營養不良、貝克肌營養不良和惡病質的方法。
文檔編號C07D263/58GK102036972SQ200880016006
公開日2011年4月27日 申請日期2008年8月14日 優先權日2007年8月15日
發明者克里斯蒂娜·萊奇, 塞維林·伯伊格納特, 奧利弗·達-摩爾, 彼得·大衛·約翰遜, 斯蒂芬·保羅·雷恩, 格雷厄姆·邁克爾·維尼, 理查德·斯托瑞爾, 雷納特·范·威爾 申請人:薩米特公開有限公司